The use of tyrosine kinase inhibitors (TKI) considerably improved the prognosis for most patients with chronic myeloid leukemia (CML). However, the issue of resistance to TKI therapy remains a challenge. At present, much attention is paid to the study of molecular genetic profile of tumor cells in CML patients and the role of somatic mutations in various genes, beyond BCR::ABL1, in the development of resistance to TKI therapy. New data emerge on the frequency of somatic mutations in various genes by the time of primary diagnosis of CML, commonly in the chronic phase, and on clonal changes during treatment, also when the disease progresses. Of particular interest is the role of somatic gene mutations in the transformation of CML into accelerated phase and blast crisis. Special importance is attributed to the time between the detection of somatic mutations and the registration of disease progression. This review focuses on the results of recent and most relevant studies of molecular genetic profile of CML patients at various disease stages. These studies aim to reveal the associations between somatic mutations in genes and a response to TKI therapy, as well as to assess the prognostic value of the mutations detected upon primary diagnosis and CML therapy. In future, this knowledge could be used in the clinic to optimize the therapy by decision making on the most effective TKIs and administering the targeted drugs aimed at alternative genetic abnormalities, as well as early allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. The role of the most common somatic mutations in various genes, beyond BCR::ABL1, and the issues of disease resistance attract the attention of hematologists and basic scientists as a current and clinically relevant area of CML studies.

Aim. To assess the efficacy and tolerability of asciminib in chronic myeloid leukemia (CML) patients after failure of ≥ 2 lines of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) therapy under the МАР (Managed Access Program, NCT04360005) in Russia. Materials & Methods. The study enrolled 68 patients with Ph-positive CML chronic phase (CF), over 18 years of age, after failure of ≥ 2 lines of TKI therapy. The analysis was conducted on data from 50 patients who were followed-up for at least 3 months and did not undergo allo-HSCT. Dosing regimens were prescribed depending on T315I mutation. Asciminib 200 mg per os was administered twice a day to 20 patients with this mutation, and asciminib 40 mg per os was administered twice a day to 30 patients without this mutation. By the time of admission into the MAP, there were 42 (82 %) CF CML patients as well as 8 patients with second CF after accelerated phase (AF, n = 7) and myeloid blast crisis (BC, n = 1). None of them could be treated with any therapeutic alternative. 92 % of patients had received ≥ 3 lines of prior TKI therapy. Overall survival (OS) and discontinuation-free survival were estimated by the Kaplan-Meier method. A cumulative incidence function (CIF) was used to calculate the probability of achieving response. Multivariate analysis was based on Cox regression model. Results. The median asciminib treatment duration was 11 months (range 4–30 months). The probable 2-year OS was 96 %. After 12 and 24 months, discontinuation-free survival was 92 % and 70 %, respectively. On asciminib therapy, complete cytogenetic (CCyR/МR2), major molecular (MMR), and deep molecular (MR4) responses were achieved in 17 (42 %), 14 (30 %), and 9 (19 %) patients who had not responded to prior treatment at the point of enrollment. After completing the 12- and 24-month therapy, the probability of CCyR/МR2 achievement was 44 % and 62 %, that of MMR achievement was 32 % and 40 %, and that of MR4 achievement was 26 % and 37 %, respectively. The patients treated with different doses did not significantly differ in achieving either CCyR/МR2 or MMR. By multivariate analysis, the independently significant factor impacting the probability of achieving MMR on asciminib treatment was the best MR (BCR::ABL1 < 1 % vs. 1–10 % vs. ≥ 10 %) after prior TKI therapy (hazard ratio 7.5873; p = 0.0072). In 22 (44 %) patients, adverse events (AEs) of all grades were observed, and 8 (16 %) patients showed AEs grade 3/4 (predominantly thrombocythemia and neutropenia). None of the patients discontinued asciminib treatment due to AEs. Conclusion. Asciminib demonstrated highly promising efficacy in previously TKI-treated patients with T315I mutation (200 mg BID) and without it (40 mg BID). Asciminib can be regarded as therapeutic option after failure of other TKIs. Different doses of asciminib were equally well tolerated, which makes it applicable for patients with intolerance to other TKIs and also provides ground for considering dose increases in non-responders. Good prospects are also expected for studying asciminib efficacy at earlier treatment stages (in first or second lines) as well as in combination with ATP-binding TKIs in CML patients with insufficient response to TKI treatment.

Цель. Изучить влияние различных клинических и биологических факторов на сохранение молекулярной ремиссии после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) со стабильным глубоким молекулярным ответом (МО). Материалы и методы. С 2015 по 2019 г. в проспективное многоцентровое исследование по оценке стабильности молекулярной ремиссии после прекращения приема ИТК включено 98 пациентов с ХМЛ. В исследование включали пациентов в хронической фазе ХМЛ, с длительностью терапии ИТК ≥ 3 лет и стабильным глубоким МО (≤ МО4; BCR-ABL < 0,01 %) в течение по крайней мере 2 лет. Молекулярный мониторинг проводили ежемесячно в течение первых 6 мес. после отмены ИТК, каждые 2 мес. в течение 0,5–1 года и каждые 3 мес. после 1 года наблюдения. Возобновление лечения требовалось в случае потери большого МО (BCR-ABL > 0,1 %). Результаты. 3-летняя выживаемость без молекулярного рецидива составила 51 % (95%-й доверительный интервал 41–61 %) во всей группе, 25 % у пациентов с неудачной попыткой отмены терапии в анамнезе и 53 % у пациентов, прекративших прием ИТК впервые. По результатам однофакторного анализа статистически значимыми оказались следующие факторы: длительность глубокого МО, длительность терапии и глубина МО. Показано, что длительность терапии ИТК, а не длительность глубокого МО имеет независимое прогностическое значение для российской популяции пациентов с ХМЛ. Не выявлено статистически значимых различий в 3-летней выживаемости без молекулярного рецидива в группах пациентов, получавших только иматиниб (55 %), по сравнению с пациентами, получавшими ИТК 2-го поколения (ИТК2) в первую (70 %; p = 0,26) и вторую линии лечения (39 %; p = 0,09). Тем не менее длительность терапии у пациентов, получавших ИТК2 в качестве первой линии, была более чем в 2 раза меньше, чем у пациентов, получавших иматиниб в первой линии (медиана 41,5 vs 96,4 мес. соответственно; p < 0,0001). Заключение. Более длительная продолжительность лечения и глубина МО (≤ MО4.5) до отмены ИТК увеличивают вероятность сохранения ремиссии без лечения. Наше исследование показало, что выживаемость без молекулярного рецидива значимо не увеличивается при применении ИТК2 в первой линии по сравнению с иматинибом. Тем не менее терапия ИТК2 в качестве первой линии позволяет сократить вдвое длительность лечения, необходимого для достижения сопоставимых показателей выживаемости без молекулярного рецидива по сравнению с иматинибом.

Chronic myeloid leukemia (CML) is an oncohematological disease. Great success has been achieved in the treatment of CML due to the development of targeted drugs for tyrosine kinase inhibitors (TKI), but about 20-40% of patients are resistant to therapy. The aim of the study was the detection of exome variants causing resistance to CML therapy. We examined the exomes of 60 CML patients using the Illumina NextSeq® 550 Sequencing System platform. In the group of patients resistant to TKI therapy, loss-of-function variants were revealed in the ASXL1 and DNMT3A genes. Identified variants may be associated with resistance to TKI therapy.

The publication contains materials of the reports presented at the II Conference “Current Issues of Diagnosis and Treatment of Ph-Negative and Ph-Positive Myeloproliferative Neoplasms” held from 15 to 16 March 2019 at the National Research Center for Hematology (Moscow). The conference was organized to enable professional communication of the clinicians specializing in the treatment of myeloproliferative neoplasms (MPN), and the researchers in the related fields as well as to allow the exchange of views on the implementation of current diagnosis and treatment methods in Ph-negative and Ph-positive MPNs. Reports covered a wide range of rare and non-standard settings. Of particular importance was the opportunity to debate them in detail at panel discussions and interactive sessions. This format of the conference allowed to provide expert opinions in the present publication. It emphasizes the importance of complex diagnosis in MPN using morphological examination of bone marrow core biopsy samples and molecular genetic testing. Accordingly, the second day of the conference was devoted to a thorough analysis of the morphological characteristics of the cases presented and based on bone marrow core biopsy samples.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - онкогематологическое заболевание. Благодаря разработке таргетных препаратов ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) достигнуты большие успехи в лечении ХМЛ, однако около 20-40% пациентов резистентны к терапии. Цель исследования - обнаружение экзомных вариантов, обуславливающих различную эффективность терапии ХМЛ. Нами было проведено севенирование экзома 60 пациентов, страдающих ХМЛ, на платформе Illumina NextSeq® 550 Sequencing System. Были обнаружены варианты в генах ASXL1, DNMT3A в группе пациентов, резистентных к терапии ИТК. Выявленные варианты могут быть ассоциированы с резистентностью к терапии ИТК. Chronic myeloid leukemia (CML) is an oncohematological disease. Great success has been achieved in the treatment of CML due to the development of targeted drugs for tyrosine kinase inhibitors (TKI), but about 20-40% of patients are resistant to therapy. The aim of the study was the detection of exome variants causing resistance to CML therapy. We examined the exomes of 60 CML patients using the Illumina NextSeq® 550 Sequencing System platform. In the group of patients resistant to TKI therapy, loss-of-function variants were revealed in the ASXL1 and DNMT3A genes. Identified variants may be associated with resistance to TKI therapy.

Введение. Изолированная гипербилирубинемия за счет непрямой фракции может встречаться у пациентов с полиморфизмом гена UGT1А1 (главным образом при гомозиготном генотипе (TA)7/(TA)7), кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу-1 в гепатоцитах. Гипербилирубинемия также является наиболее часто встречающимся отклонением лабораторных показателей у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получающих терапию нилотинибом. Цель. Оценить взаимосвязь между наличием полиморфизма гена UGT1А1 и частотой возникновения гипербилирубинемии у больных ХМЛ, получающих терапию нилотинибом. Материалы и методы. Мы оценили биохимические параметры в группе из 100 больных, получавших терапию нилотинибом: уровни билирубина, печеночных ферментов — аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также сроки возникновения гипербилирубинемии и сроки нормализации биохимических показателей. Для исследования промоторной области гена UGT1А1 выполнена аллельспецифичная полимеразная цепная реакция (АС-ПЦР). Результаты. Повышение уровня билирубина, преимущественно за счет непрямой фракции, отмечалось у 84 (84%) из 100 больных, из них гипербилирубинемия 1-й степени наблюдалась у 41 (49%), 2-й степени — у 33 (39%), 3-й степени — у 10 (12%) больных. Нормальный генотип (ТА)6/(ТА)6 выявлен у 71 (71%) больного, гетерозиготный генотип (ТА)6/(ТА)7 — у 19 (19%), гомозиготный генотип (ТА)7/(ТА)7 — у 10 (10%) больных. У 8 (9,5%) из 84 больных с повышенным уровнем билирубина отмечалось также повышение уровней АЛТ и АСТ: 1-й степени — у 1 больного, 2-й степени — у 5 больных, 3—4-й степени — у 2 больных, однако только в начале терапии. В дальнейшем отмечалась лишь изолированная гипербилирубинемия. Заключение. Одной из причин гипербилирубинемии 3-й степени в результате терапии нилотинибом у больных ХМЛ может быть наличие гомозиготного генотипа (ТА)7/(ТА)7 в промоторном районе гена UGT1А1. У больных с нормальным генотипом или гетерозиготной формой отмечен более низкий уровень билирубинемии. Cвязи полиморфизма гена UGT1А1 с повышением уровня печеночных ферментов не выявлено.