Влияние анксиолитика и антидепрессанта буспирона (агонист серотонинергического 5-HT1A рецептора), используемого для лечения тревожно-депрессивного состояния женщин во время беременности, на адаптивное поведение потомства является вопросом дискуссии. Изучение внутриутробного влияния сочетания буспирона и гипоксии, имеющего место в неонатальной клинике, на когнитивную сферу и стрессорный ответ, особенно у взрослых разнополых особей, важно для неонатологов в прогностическом аспекте. Мы впервые исследовали эффект хронического введения буспирона, умеренной острой нормобарической гипоксии и их взаимодействия в пренатальный период развития на пространственное обучение, память и реактивность гипоталамо-гипофизарно- адренокортикальной системы (ГГАКС), а также массу тела у взрослых самцов и самок крыс. Каждый пренатальный фактор в отдельности не ухудшил способность к пространственному обучению и память у крыс обоего пола. Взаимодействие буспирона и гипоксии ослабило выявленное улучшенное влияние гипоксии на пространственное обучение у самцов и эффективность пространственной долговременной памяти у самок, что сочеталось у последних со снижением стрессорного ответа кортикостерона в плазме крови. У самцов во влиянии пренатальных воздействий не было обнаружено изменений в эффективности пространственной памяти и реактивности ГГАКС. У крыс обоего пола совместное действие пренатальных факторов снизило эффективность пространственной долговременной памяти по сравнению с эффективностью пространственной памяти в первый день тестирования. Пренатальный буспирон вызвал снижение массы тела у крыс обоего пола. Обнаруженный половой диморфизм в действии пренатальных факторов на когнитивную сферу и реактивность ГГАКС у взрослых крыс может указывать на различные изменения нейрональной пластичности в областях гиппокампа, участвующих в пространственном обучении и памяти, в зависимости от половой принадлежности.

Повторные болевые воздействия в неонатальном возрасте являются риском развития нарушений в центральной нервной системе. Клинические данные о влиянии неонатального болевого стресса на обучение, память и стресс-реактивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС) ограничены подростковым периодом и получены преимущественно на особях мужского пола; механизм такого влияния остается неисследованным. Большое значение для прогнозирования, профилактики и лечения поведенческих адаптивных расстройств, вызванных неонатальным болевым стрессом, имеют онтогенетические исследования, проведенные на разнополых особях. Данная проблема становится особенно актуальной в настоящее время, когда коронавирус охватил и новорожденных, которым необходима интенсивная терапия. Последствия влияний воспалительной боли в новорожденном периоде на когнитивную и стресс-гормональную функции были исследованы у взрослых самцов и самок крыс. У крысят в первый и повторно второй дни жизни вызывали продолжительную болевую реакцию инъекцией воспалительного агента формалина в заднюю конечность. У взрослых крыс исследовали пространственное обучение, память в водном лабиринте Морриса, а также реактивность ГГАКС в ответ на формалиновый тест. Значимых различий в когнитивной функции между подопытными, подвергнутыми неонатальной воспалительной боли, и контрольными крысами не было обнаружено. В то же время пространственная долговременная память у животных с неонатальной болью характеризовалась более высокой производительностью у самцов, чем у самок. После тестирования долговременной памяти реактивность ГГАКС, оцененная по содержанию кортикостерона в плазме крови в ответ на формалиновый тест, была выше у самцов. Только у самок с неонатальной болью обнаружены различия между показателями кратковременной и долговременной памяти, с меньшей эффективностью долговременной памяти. Обсуждаются возможные причины половых различий в когнитивной функции и стресс-гормональном ответе у взрослых крыс, подвергнутых повторному воспалительному болевому воздействию в новорожденном возрасте.

Стресс в критические периоды развития (неонатальный, адолесцентный периоды) может оказывать абнормальное влияние на развитие гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС), морфогенетических и нейрохимических процессов головного мозга, увеличивая риск психопатологий. Наряду с этим увеличивается число работ, указывающих на возможное адаптивное влияние стресса. Практическая значимость этой проблемы вызывает большой интерес к изучению механизмов, с помощью которых стресс в раннем возрасте повышает стрессоустойчивость организма, но многие вопросы остаются нерешенными. Имеющиеся доклинические данные, полученные при использовании различных типов стресса (материнская депривация, лимитированное гнездо, социальный и пренатальный стресс), дают возможность выдвинуть предположение о важном вкладе изменений во время развития серотонинергической системы в индивидуальные различия восприимчивости стрессовых событий в дальнейшем онтогенезе. Баланс между ГГАКС и серотонинергической системой в процессе развития является одним из главных условий нормального функционирования стрессовой системы. Впервые примененный нами болевой стресс при сочетании с пренатальным стрессом позволил обнаружить долговременное повышение резистентности болевой системы у крысы. Ранее мы показали усиление воспалительного болевого ответа, тревожно-депрессивного поведения у пренатально стрессированных взрослых самцов и самок крыс. Цель настоящей работы — исследовать влияние стресса в препубертатный период развития на пролонгированный воспалительный болевой ответ, тревожно-депрессивное поведение и стрессорную реактивность ГГАКС у пренатально стрессированных взрослых самцов и самок крыс. Кроме того, нас интересовал вопрос, изменит ли препубертатный стресс влияние агониста серотонинергических рецепторов 5-HT1A буспирона и ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина, которые вводили депрессивным крысам во время беременности, на поведенческие и гормональную реакции у взрослого пренатально стрессированного потомства.

The inhibitor of serotonin (5-HT) reuptake fluoxetine does not cause any improvement in every patient suffering from depression; moreover, fluoxetine during pregnancy disrupts the normal development of the fetus. Clinical observations in adult patients suggest that treatment of depression with a combination of fluoxetine and 5-HT1A receptor agonists has a higher therapeutic effect than the effect of a single fluoxetine. In the present study, the effect of chronic management of the combination of fluoxetine and a 5-HT1A receptor agonist anxiolytic buspirone was examined in order to correct the adverse effects of prenatal stress on pain and affective behavior in the female offspring during the prepubertal period of development. It was found that the immobilization stress of rat dams in the last third of pregnancy (the stress of rat dams during pregnancy is used as a model of human depression) caused in the offspring the increased functional activity of the pain system, an increase in the level of depressive-like behavior. Chronic administration to pregnant dams of fluoxetine, buspirone, or their combination has improved the characteristics under study in the female offspring. The results indicate that the chronic administration of a combination of fluoxetine and buspirone during the gestation of rat dams neutralized the negative effect of prenatal stress in female offspring. More effective action of the combination of the drugs compared with the action of fluoxetine was revealed in the pain sensitivity to thermal stimulus and in the first acute phase of pain behavior in the formalin test. Undesirable deviations in the investigated types of behavior in female rats subjected to pharmacological effects of each of the drugs during the prenatal period were not revealed.

The identification of the raphe nucleus neurons reactive changes after experimental stress in the newborn period is necessary for a better understanding of the mechanisms of damage and adaptation of the serotonergic system in the brain during postnatal development. It is well known that the raphe serotonergic nucleus is the largest source of serotonergic nerve fibers through which the connection with the hypothalamus and other projection centers of “positive reinforcement system”. The study of reactive changes raphe nucleus neurons after experimental stress in the newborn period is necessary for a better understanding of the mechanisms of damage and adaptation of the serotonergic system in the brain during postnatal development as well as for possible correction of behavioral disorders. In 37 day old rats after injection of buspirone (experimental animals) and control (injected with physiologists cal solution) studied pain response in the formalin test (2.5 % injection solution of formalin in 1.0 l of a sole of the hind limb). In sections macrocellular raphe nuclei stained by Nissl, counted the number of unmodified, hypochromic, shrunken and hyperchromatic, shadowly cells, established area little changed neurons. Measured as the distance between the bodies of neurons and glial cells between the bodies and the bodies of neurons. It was found that after the simulation of stress in a large raphe nucleus neurons developing degenerative and compensatory-adaptive changes. Reduces the number and size of bodies of neurons containing substance Nissl, wrinkling occurs, strengthening and weakening of staining, the growth of the share of shadowly neurons. Also activated glioneuronal and interneuronal relationships. Reactive changes in the cells exposed to the compensation correction drugs that block receptors for serotonin.

Previously we revealed for the first time pain response exacerbation caused by inflammation in rats born to dams exposed to stress during pregnancy (prenatal stress). The present study is devoted to tinvestigation of prenatal stress effects on psychoemotional and tonic pain reactions in rat pups during the individual development period that is characterized with a dramatic reduction of the brain serotonin level. Effects of maternal buspirone before stress during pregnancy on functional indices of psychoemotional and tonic pain systems in the offspring were also investigated. Prenatal stress increased the number of pain patterns (flexing + shaking) during different phases of the time-course of formalin-induced pain in females and males to a greater extent in males. Prenatlly stressed rat pups of both sexes failed to show reliable changes in the index of psychoemotional behavior in the forced swim test. With the aim to decrease pain response exacerbation found in prenatally stressed offspring, pregnant dams were exposed to chronic injections of serotoninergic anxiolytic and antidepressant buspirone which is an agonist of 5-HT1A receptors; prenatal effect of buspirone on psychoemotional behavior in prenatally stressed rat pups was also evaluated. Maternal buspirone normalized pain behavior and decreased considerably the time of immobility, the index of depressive behavior in the forced swim test. The present results indicate analgesic and antidepressive effects of maternal buspirone in prenatally stressed 10-day old rat pups and demonstrate sexual dimorphism in effects of prenatal stress on the time-course of formalin-induced pain. Differences in effects of prenatal influences on pain respone during the interphase in males and females indicate earlier maturation of the descending serotonergic inhibitory system of afferent pain signals modulation in males than in females and demonstrate that 5-HT1A receptors are involved in this process.