Введение. Для онкологических пациентов, исчерпавших возможности стандартной терапии, представляется допустимым использование безопасных лекарственных препаратов, продемонстрировавших признаки противоопухолевой активности в доклинических исследованиях. Например, ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH) лефлуномид, используемый для противовоспалительной терапии, может обладать определённой активностью по отношению к KRAS-мутированным новообразованиям. Помимо этого, в ходе лабораторных исследований и единичных клинических наблюдений получены сведения о перспективности комбинирования МЕК-ингибиторов с гидроксихлорохином для карцином, характеризующихся активацией генов семейства RAS. Материалы и методы. Нами выполняется многоцентровое, проспективное, когортное исследование фазы II NTO-RAS, которое направлено на изучение потенциальной эффективности упомянутых подходов. Выводы. Данная статья посвящена обоснованию целесообразности и описанию дизайна этого исследования.

Введение. Герминогенные опухоли (ГО) яичка — группа злокачественных новообразований, происходящих из зародышевых половых клеток. Несмотря на редкость данной патологии, ГО являются наиболее распространенным видом опухолей среди молодого мужского населения. Цель. Изучение и поиск факторов неблагоприятного прогноза у больных ГО яичка. Материалы и методы. Было включено 273 пациента с диагнозом ГО яичка, получавших лечение или неоднократную консультативную помощь в период с 2011 по 2021 гг. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Анализ выживаемости осуществлялся с помощью метода Каплана – Майера, регрессионный анализ с использованием метода Cox. Результаты. Определены факторы, неблагоприятно влияющие на общую выживаемость (ОВ) при несеминомных ГО: наличие метастазов в легких (ОР 3,927, 95 % ДИ 1,051-11,111; p = 0,010), наличие нелегочных висцеральных метастазов (ОР 4,636, 95 % ДИ 1,710-12,570; p = 0,003), повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) ≥ 2,5 × верхней границы нормы (ВГН) (ОР 4,107, 95 % ДИ 1,614-10,451; p = 0,003), лечение в неспециализированном учреждении (ОР 2,73, 95 % ДИ 1,924-4,994; p = 0,003), отклонение от стандартов оказания медицинской помощи (ОР 3,731, 95 % ДИ 1,456-9,564; p = 0,006). Статистически значимыми факторами, влияющими на ОВ при семиномных ГО, явились наличие метастазов в легких (ОР 2,15, 95 % ДИ 1,024-6,877; p = 0,035) и повышение уровня ЛДГ ≥ 2,5 × ВГН (ОР 2,419, 95 % ДИ 2,015-8,775; p = 0,027). При многофакторном анализе, проведенного для всех больных ГО, фактором, влияющим на ОВ больных, оказалось отсутствие метастазов в легких (ОР 0,301, 95 % ДИ 0,100-0,910; p = 0,033). Заключение. Определены факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз заболевания у больных несеминомными и семиномными ГО. Получены сопоставимые данные по 3-х и 5-летней ОВ у больных, получавших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, в сравнении с международными данными.

Цель исследования. Моделировать опухолевое поражение глазницы путем внутриглазничной трансплантации карциномы Эрлиха (КЭ) у мышей и оценить на этой модели активность отечественного соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) в сравнении с его структурным аналогом ломустином. Материал и методы. Для моделирования внутриглазничных опухолей у 40 мышей BALB/c использовали клетки стандартного штамма КЭ (1 × 106 клеток в 0,05 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида), которые вводили c помощью тонкой иглы трансконъюнктивально в полость правой глазницы над ее нижней стенкой. При отработке метода (на 10 мышах) показано, что опухоль быстро растет, разрушая структуры, и распространяется за пределы глазницы. Другие мыши были разделены на три группы (по 10 животных) с однократным введением: ломустина (50 мг/кг, per os), хлонизола (20 мг/кг, в/б) или растворителя (контроль). Противоопухолевая активность препаратов оценивалась по торможению роста трансплантированной опухоли и выживаемости животных. Результаты. Оба препарата ингибировали рост опухоли: ломустин — на 59-72 %, а хлонизол — на 95-100 % в сравнении с контролем (р < 0,01-0,0001). Ингибирующая активность хлонизола была статистически значимо выше, чем у ломустина. Медиана продолжительности жизни при лечении ломустином увеличилась в сравнении с контролем на 28 % (р = 0,006), а при лечении хлонизолом — на 212 % (р < 0,0001). При сравнении эффективности препаратов этот показатель был выше после применения хлонизола, чем ломустина на 144 % (р = 0,0005). Половина мышей в группе с хлонизолом прожили без рецидивов свыше 90 дней, что можно рассматривать как излечение. Заключение. У мышей с трансплатированной в глазницу КЭ противоопухолевая активность соединения 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) статистически значимо выше, чем у его структурного аналога — препарата ломустина.

2539 Background: The immune system has well-known relation to tumor progression. Numerous immune-related parameters exist, but only a minor part could be used as biomarkers, especially dynamic ones. We trained a progression prediction model based on clinical features and peripheral immune system assessments. Methods: Patients with immunogenic (melanoma, 295, kidney cancer, 81), non-immunogenic (soft tissue sarcoma, 47, colorectal cancer, 26) and multiple primary tumors (29) with immunologic assessments before treatment (23.5%), on therapy (58.3), and in follow-up after the treatment (18.2%) were randomly divided in 7:3 ratio to the training and test groups. Counts of lymphocytes, T-, B, NK cells, cytotoxic lymphocytes, T-helpers were used as immunologic parameters. Age, sex, disease, stage, therapy, mutational status, last response on treatment, disease and therapy duration, previous treatments were used as clinical ones. The model was trained to predict disease progression in the next three months using “Catboost” gradient boosting. We used ROC AUC to test model performance and Yoden’s index for optimal cutoff calculation. We also studied the influence of model prediction on overall survival (OS) and time to progression (TTP) on the test dataset using the Kaplan-Meyer method and Cox regression. Results: We used 1682 assessments of immune parameters (immune status, IS) done in 354 patients (average 5 per patient) to train the model and 616 IS in 124 patients for validation. All IS of one patient were in the same group. The ROC AUC value of the model was 0.801. The model prediction of progression increased the probability of progressive disease from 37.5 to 62% and decreased the response rate from 37,5% to 8.4% (p = 0.016). The model prediction did not add information over known prognostic factors for OS in the multifactorial model but was an independent prognostic factor for TTP (HR 2.204, p = 0.011). False-positive results separate the group of patients with poor prognosis (OS 16 months, TTP 6 months) among patients with clinical benefit from patients with favorable prognosis (OS 61 months, TTP 18 months, p < 0.001), who had a truly negative model prediction. The possibility of prognosis improvement with therapy change was an essential factor for OS and TTP prediction (р < 0.001). The model was useful in predicting higher OS in patients with disease progression (p = 0.033) and shorter response duration in patients with clinical benefit (р = 0.03). Conclusions: Our progression prediction model provides clinically useful information and can be used for decision making in several clinical situations. Its utility should be tested in a prospective trial.

e23534 Background: Immunomodulators are used in the management of patients with soft tissue sarcoma, (STS). However, the precise mechanism behind their benefits in anticancer therapy effects have yet to be determined. We assessed the impact of the immunomodulator azoximer bromide (AB) as a prognostic factor for survival when used concomitant with standard therapy in patients with STS. Methods: We reviewed medical history and disease outcomes in STS patients attending the Petrov National Medical Research Centre of Oncology (St Petersburg, Russia). Data were collected per protocol on treatments and patient outcomes. A Cox proportional-hazards model for time-to-progression (TTP) was constructed in SPSS v19. Known prognostic factors (TNM stage and substage, sex, age, therapy by type, and by immunologic action, as well as treatment modality), setting and AB therapy extracted from patient records were included in the model. The model employed a ‘step-forward’ method with AB therapy identified as the ‘unknown’ variable. Results: Complete patient records were available on 243 clinic attendees (from 2010 to 2020), 25 had received treatment with AB. The median follow-up was 20.9 months. Patients received single- and multi-agent chemotherapy, vaccines, cytokines, radiation therapy and/or surgery in the adjuvant or metastatic setting. Significant factors in the TTP model were current therapy type (Hazards ratios: 0.59 for surgery, 0.533 per added method for complex therapy and HR 1.689 for single-agent chemotherapy), previous systemic chemotherapy (HR: 1.451) and AB therapy (HR 0.547). Conclusions: Use of AB with standard therapy in STS emerged as an independent favorable prognostic factor. Appropriately controlled, well-designed prospective trials are needed to investigate this finding further. [Table: see text]

Lessons Learned Melatonin did not increase the efficacy of systemic chemotherapy in melanoma. Metformin did not increase the efficacy of systemic chemotherapy in melanoma. Background Current data support the possibility of antitumor activity of melatonin and metformin. Methods From March 2014 to December 2016, 57 patients with disseminated melanoma received dacarbazine (DTIC) 1,000 mg/m(2) on day 1 of a 28-day cycle, either as monotherapy (first group) or in combination with melatonin 3 mg p.o. daily (second group) or metformin 850 mg two times a day p.o. daily (third group) as the first-line of chemotherapy. The primary endpoint was objective response rate (ORR). Secondary endpoints were time to progression (TTP), overall survival (OS), immunologic biomarkers, and quality of life. Results ORR was 7% and did not differ among the treatment groups. Median TTP was 57, 57, and 47 days, respectively, in the first, second, and third groups (p = .362). Median OS was 236, 422, and 419 days, respectively (p = .712). Two patients from the combinations groups showed delayed response to therapy. The increase of CD3(+)CD4(+)HLA-DR+ lymphocytes (p = .003), CD3(+)CD8(+)HLA-DR+ (p = .045), CD3(+)CD8(+) lymphocytes (p = .012), CD4(+)CD25(high)CD127(low) lymphocytes (p = .029), and overall quantity of lymphocytes (p = .021) was observed in patients with clinical benefit. Conclusion No benefit was found in either combination over DTIC monotherapy. Delayed responses in melatonin and metformin combination groups were registered. The increase of lymphocyte subpopulations responsible for antitumor immune response demonstrates the immune system's potential involvement in clinical activity.

Взаимодействием 2-хлорэтилизоцианата с 2-амино-1,3-пропандиолом в смеси ацетонитрил — метанол получают 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиол, который нитрозируют в 50 % растворе муравьиной кислоты с помощью нитрита натрия, получая 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиол (хлонизол). При однократном введении в нетоксичной дозе 15 мг/кг хлонизол увеличивал медиану продолжительности жизни мышей с лейкемией Р-388 на 170 % и вызывал излечение 100 % крыс с карциносаркомой Walker 256.