Introduction L’étude Olidia est issue d'un chaînage entre l’étude clinique de Phase IV PRO-MSactive, qui avait pour objectif d’évaluer l'efficacité d'ocrelizumab dans les formes actives de sclérose en plaques (SEP), et les données du SNDS. L'objectif du chaînage était de mettre en commun les informations contenues dans les deux sources de données afin de décrire les traitements reçus dans les cinq ans et la consommation de soins dans les deux ans avant la mise sous ocrelizumab, chez les patients atteints d'une forme récurrente-rémittente (SEP-RR) ou secondairement progressive (SEP-SP) de la SEP. Méthodes Tous les patients ayant été suivis 48 semaines dans le cadre de l’étude PRO-MSactive et ayant accepté la réutilisation de leurs données ont été inclus dans l’étude Olidia. Une extraction du SNDS des patients hospitalisés pour une SEP (code ICD : G35) et/ou pris en charge en ALD pour une SEP entre le 1er janvier 2013 et le 31 décembre 2020 a été réalisée. Les patients ayant reçu ocrelizumab durant l'autorisation temporaire d'utilisation (avant le 28 février 2019) ont été exclus. Puis, un chainage probabiliste a été mis en place afin de récupérer dans le SNDS les données de consommations de soins des patients de l’étude PROMSactive. Les variables d'appariement pour le chaînage étaient :•  Année de naissance,•  Sexe,•  Numéro FINESS de l'hôpital,•  Date de l'administration d'ocrelizumab à la semaine S48 (1ère délivrance observée dans le SNDS),•  Date de la dernière IRM avant l'initiation d'ocrelizumab,•  Dates et noms des traitements SEP reçus dans les 8 semaines précédant l'initiation d'ocrelizumab,•  Date de l'administration d'ocrelizumab à la semaine S72.Différentes étapes ont été implémentées pour l'appariement, en ajoutant ou supprimant à chaque étape de nouvelles variables ou en élargissant les délais de concordance possible de dates. A chaque étape, seuls les couples avec concordance unique (1 patient de la base clinique correspond à 1 seul patient du SNDS et inversement) ont été inclus. La date de la première injection d'ocrelizumab correspondait à la date index. Résultats Au total, 142 210 patients ont été extraits du SNDS et 371 (91,2 %) patients de l’étude PRO-MSactive ont été inclus. 6077 patients dans le SNDS avaient reçu au moins une perfusion d'ocrelizumab ; 33 733 couples possibles ont été identifiés à partir des variables sexe et année de naissance. En ajoutant l'ensemble des autres variables, seuls 36 (9,7 % des patients) concordances uniques ont été observées. En sélectionnant soit la date d'IRM, soit les traitements antérieurs, 160 (43,1 %) concordances uniques ont été observées. En élargissant à plus ou moins trois jours les dates d'administration d'ocrelizumab à S48 et S72, ce sont 292 (78,7 %) patients qui ont été chainés entre PRO-MSactive et le SNDS : 291 (78,4 %) patients avec cinq ans d'historique dans le SNDS ont été analysés, dont 257 (88,3 %) avec une SEP-RR et 34 (11,7 %) avec une SEP-SP. Conclusion Olidia est le premier chainage d'un essai clinique de Phase IV avec le SNDS. La difficulté majeure était que le traitement expérimental et les surcoûts hospitaliers au cours de l’étude ne pouvaient pas être utilisés comme variables de chaînage car non présents dans le SNDS. Il a donc fallu identifier d'autres paramètres de consommation de soins communs aux deux sources de données afin d'obtenir un taux d'appariement satisfaisant. In fine, 78,4% des patients de l'essai clinique ont pu être chaînés avec le SNDS.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative entraînant des pertes cognitives qui évoluent vers des troubles fonctionnels. L'objectif de cette étude est d'extraire puis de représenter les parcours de soins des patients atteints de la MA à partir de données de vie réelle Les patients suivis en consultation mémoire au Centre Mémoire Ressource et Recherche de Lyon et atteints d'une MA clinique avec trouble neurocognitif (TNC) mineur entre 2013 et 2019 ont été extraits de la cohorte MEMORA. Les évènements de leurs parcours ont été extraits, notamment passage au stade de TNC majeur, perte d'autonomie (=baisse de l'IADL), hospitalisation complète, mise sous médicament symptomatique de la MA, antidépresseur. Les parcours types ont été modélisés via un algorithme de « process mining ». Il génère un graphe orienté dont les nœuds sont les étapes clés du parcours et les arcs sont les transitions entre ces étapes. L'algorithme optimise sous contraintes ce graphe afin qu'il représente au mieux les parcours présents dans la cohorte. Les contraintes (nombres maximums de nœuds/arcs) garantissent un résultat lisible malgré la combinatoire. Le graphe résultant est présenté via un outil interactif, permettant d'explorer les parcours et caractéristiques des patients passant par chaque étape. Les parcours de 1264 patients atteints de TNC mineur ont été étudiés. Le passage au stade de TNC majeur concernait 58 % des patients, en médiane 18 mois après l'inclusion. Simultanément à ce passage, 10 % des patients ont été mis sous un médicament symptomatique, 9 % ont eu une perte d'autonomie, et 5 % ont été mis sous antidépresseur. Les parcours clés avant le passage en TNC majeur se composaient de perte d'autonomie (1 à 2 fois), d'hospitalisation, et d'initiation de médicaments. Après le diagnostic de TNC majeur, l'évènement principal était la perte d'autonomie. Le « process mining » permet de résumer les parcours de soins d'une cohorte. Pour la MA, il a révélé des parcours hétérogènes, sur l'ordre de survenue des évènements comme sur les délais entre ces évènements. Process mining ; Alzheimer ; MEMORA ; Données de vie réelle ; Parcours de soins Projet financé par Roche France. AV, ML, MP salariés d'HEVA

Même en phase de rémission de leur sclérose en plaques (SEP), de nombreux patients présentent des symptômes qui impactent leur autonomie au quotidien. Nous proposons de construire un outil pour évaluer l'autonomie et renforcer le dialogue entre les professionnels de santé (PDS) et les patients atteints de SEP, afin d'obtenir une meilleure prise en charge du fardeau de leur maladie. Une première phase de recherche qualitative a permis d'obtenir une définition de l'autonomie ainsi qu'une taxinomie associée. A partir de celle-ci, un questionnaire de 130 questions réparties en 13 dimensions définies par un rôle social, dont six sont dépendantes du statut du patient (en couple, parent, grand-parent, étudiant, exerçant un travail, faisant partie d'une association), a été construit. Celui-ci a été déployé sur une plateforme web auprès de patients atteints de SEP afin de valider le modèle conceptuel sur une base empirique et sa validité de construit (Analyse multidimensionnelle : analyse en composantes principales associée à une rotation Varimax ; Analyse unidimensionnelle : Alpha Cronbach), de réduire le nombre d'items et de modalités (Analyse multitrait et Théorie de Réponse aux Items), et sa validité externe (ANOVA en utilisant comme proxy de la sévérité l'échelle SymptoMScreen). Cette approche suit les recommandations de la FDA. Afin d'assurer une rotation stable, un minimum de cinq patients par question est recommandé, et en estimant à 90 % le nombre de patients complétant plus de 80 % du questionnaire, 725 patients ont été recrutés. A l'inclusion de 52,7 % (377/715) des patients, 89,4 % (337/377) avaient répondu à plus de 80 % du questionnaire ; 84,3 % (284/337) des patients analysables étaient des femmes, 33,5 % (113/337) avaient un diagnostic de SEP depuis moins de cinq ans et 28,2 % (95/337) depuis plus de 15 ans, et 61,7 % (208/337) présentaient un score SymptoMScreen <30. Le taux de réponse pour quatre des six dimensions dépendantes du statut du patient était jugé satisfaisant (> 35 %), il restait faible pour les grand-parents (50 patients, 14,8 %) et très faible pour les étudiants (8 patients, 2,4 %). Cependant un niveau d'importance élevé était accordé à chacun des rôles sociaux (i.e. 178/238 donnent une importance maximale au fait de pouvoir exercer leur rôle de parent, 129/337 aux relations amicales, 68/202 au travail). La population incluse dans l'étude, au moment de cette analyse préliminaire, couvre les différents profils de patients atteints de SEP et est proche, sans être complètement représentative, de celle décrite par l'Observatoire Français de la SEP (OFSEP). Tous les rôles sociaux (les 13 dimensions) sont perçus comme importants par les patients. L'ensemble des statistiques descriptives et les résultats des différentes analyses menant à la réduction du questionnaire seront réalisés dans les semaines à venir, et mèneront au développement d'un instrument d'évaluation de l'autonomie dans la SEP, qui sera ensuite testé en vie réelle. SEP, PRO, Autonomie Le Dr M. Cohen a reçu des honoraires pour participation à des boards scientifiques pour Ad Scientiam, Alexion, Biogen, BMS, Horizon Therapeutics, Merck, Novartis, Roche. La Dr C. Donzé a participé à des congrès scientifiques et a reçu des honoraires comme conférencière, membre de comités scientifiques ou consultante de (ordre alphabétique) : Biogen, BMS, Coloplast, Merck, Novartis, Roche, Sanofi, Teva Le Dr C. Mékiès a participé à des boards scientifiques : Novartis, Roche, Téva, Biogen, Sanofi, Genzyme, Bayer, Merck, Eisai, Lilly, Celgène, BMS. Il a présenté et modéré des sessions scientifiques : Novartis, Roche, Téva, Biogen, Merck, Sanofi, Genzyme, Bayer, BMS, Pfizer, GSK. C. Mouzawak a reçu une compensation personnelle de Biogen, Merck, Novartis, Roche et Sanofi pour sa participation à un conseil consultatif et des honoraires de consultation. G. Paillot est membre de comités scientifiques en tant que représentant d'associations de patients qui ont perçu des compensations pour ces travaux. Il a également contribué à des conférences où il représente la voix des patients et où il partage son expérience. Il a collaboré avec Roche et Novartis. Une assistance méthodologique a été apportée par G. Berdeaux à ce travail qui a été financée par Roche SAS, France. A. Civet et L. Brechenmacher sont employés par Roche SAS, France.

To identify levels of validity of a surrogate endpoint (SE), hurdles to their acceptance and how Real World Data (RWD) can support SE evaluation in the context of Health Technology Assessment (HTA). Acceptability of SE by HTA agencies depends mainly on the level of SE validity when evidence on the gold-standard endpoint (GSE) is lacking. The validity depends on SE clinical relevance, correlation with GSE and ability to predict treatment effect size on GSE. Demonstration of validity, often performed by meta-analysis on clinical trials, is time consuming, costly and leads to uncertain conclusions. In early phase oncology, validation of SE is challenging, often affected by the delayed evaluation of GSE (Overall Survival), as well as the lack of data available for the related indication or therapeutic class. In certain neurodegenerative diseases, the innovative aspect of SE (as cognitive score) or the multiplicity of GSE (as institutionalization, death or other cognitive score) affect the assessment of SE validity. In such cases, RWD can help to evaluate causality between SE and GSE before HTA assessment and confirm effectiveness on GSE after assessment. In France, a lot of qualitative RWD are available (including cohorts, claims database & chart reviews) allowing to support SE assessment. We applied our proposal by implementing two French RWD studies initiated in early Renal Cell Carcinoma and Alzheimer disease designed to demonstrate SE causality relation with GSE. Strict methodological validation of SE is rarely feasible, making the demonstration incomplete for industry and decision making complex for HTAs. RWD are a lever of particular interest to better support the demonstration of SE validity and to reinforce the evidence before HTA dossier submission or confirm the long-term treatment effect on GSE. RWD potential should be unleashed to generate evidence and reduce uncertainties, time and cost of demonstration.

Considering the growing interest in precision medicine and genome-driven cancer treatment, several comprehensive genomic profiling (CGP) tests were developed. In this context, the capacity to propose at least one targeted therapy given an identified alteration(s) (actionability a priori) and the treatment modification based on the CGP test results (actionability in real clinical settings) are of great interest. This retrospective, multicenter French study was conducted among 25 centers who participated in a Free of charge Program between 2017 and 2019 for the approved FoundationOne® CGP test based on tissue samples of solid tumors, whatever the stage. Data were collected on patient, disease, tumor genomic profile, suggested matched therapies in the report and subsequent therapeutic changes. Among the 416 analyzed patients, the most represented were lung cancer (35.6%), followed by biliary tract (11.5%) and rare diseases (11.1%); 75% had a metastatic disease. The a priori actionability rate was 75.0% (95% CI [70.6%-78.9%]) for all patients, 85.1% and 78.4%, respectively in lung cancer and metastatic patients. After exclusion of molecules only available in clinical trials, a priori actionability decreased to 62.3% (95% CI [57.5%-66.8%]). In a real clinical setting, the actionability rate was 17.6% (95% CI [14.2%-21.5%]) and significantly associated with metastatic disease (OR=2.73, 95% CI [1.31-5.71], p=0.007). Main reasons for non-actionability were patient poor general condition (33.2%), stable disease or remission (30.2%), and no available clinical trials from among those proposed (24.1%). Interestingly, the cumulative incidence of actionability in real clinical setting increased over time: 13.8% at Month 6, 17.7% at Month 12, 20.0% at Month 18 and 22.6% at Month 24. This French study provides new information on the real-life actionability of FoundationOne® CGP test based on tissue samples, even if access to innovative matching molecules can still be limited. It confirms CGP interest in routine clinical practice, in particular for patients with advanced or metastatic disease.

Identification of prognostic factors is essential for advances in clinical research but rare diseases or genomic mutations studies face the limits of small numbers of patients, for which current methods may be challenging. This work aims to address the need for a synthesis around limitations and opportunities for up-to-date statistical and machine learning methods in the context of small samples. A literature review based on relevant keywords in the context of small sample size has been performed on Google Scholar and PubMed. The criteria used for selecting methodological papers included the date of publication and number of citations. An iterative selection process has been conducted to make an in-depth search and identify new keywords, leading to more specific publications. As of today, the following limits in low sample size were identified in relevant literature: precision and stability of results and the high-dimensionality issue. Solutions to the problem of reliability of the estimations include: methods avoiding to use the same data during training and test phases, sampling methods (e.g. bootstrapping), penalization methods, ensemble methods and use of external information (e.g. cross-referencing of multiple data sources, a-priori knowledge in Bayesian analysis). Finally, for dealing with high-dimensionality, Feature Extraction, Feature Selection and methods based on sparsity (Sparse (Group) PLS, Sparse (Group) Lasso) seem to be more adapted. This synthesis shows that specific statistical and machine learning methods to identify prognostic factors exist with the potential to overcome each type of limits regarding small sample size. However, further research is required to better compare them and to investigate for innovative solutions.

Rare diseases or rare genomic alterations studies face limits of small numbers of patients, for which current methods may be challenging. We aim to compare methods coming from the biostatistical and machine learning literature to identify prognosis factors in small samples. A use case is on-going in the real-world study REALM to point out prognostic factors of actionability (modification of decision therapy based on test results) in a real clinical setting.

With the emergence of machine learning (ML), new opportunities arise for prognostic factors identification. Although articles exist to review biostatistical methods for the identification of prognostic factors, the opportunities offered by ML algorithms are poorly considered. The overall purpose is to gather literature and cartography all methods in these two fields that are applicable to identify prognosis factors.

IntroductionLa maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative entraînant des pertes cognitives qui évoluent vers des troubles fonctionnels. L'objectif principal de l’étude MEMORA-Learning était d’étudier les prédicteurs de passage du stade de trouble neurocognitif (TNC) mineur au stade de TNC majeur (démence). Le travail présenté ici répond à une sous question de recherche: ”parmi les patients atteints de TNC majeur au stade modéré, quels patients passent prématurément [ou tardivement] au stade sévère ? ”MéthodesLes données des patients atteints d'une MA clinique avec TNC majeur entre 2014 et 2019 ont été extraites de la cohorte MEMORA incluant les patients suivis dans les consultations Mémoire du Centre mémoire ressources recherche de Lyon. Cette base contient le diagnostic étiologique des patients, les informations sociodémographiques (genre, âge, niveau d’études, profession), les comorbidités, les traitements, les scores MMSE (Mini Mental State Examination) et les hospitalisations (via le PMSI). Les patients ayant une (ou des) maladie neurogénérative concomitante à la MA ont été exclus (maladie de Parkinson notamment). Le score MMSE a permis d'identifier les stades modéré (MMSE entre 11 et 19) et sévère (MMSE ≤10). Le critère de jugement principal de l’étude était le temps censuré de conversion (TC) entre ces deux stades, toutes les autres variables étaient des prédicteurs (calculées à la date index, défini au premier diagnostic de stade modéré). L'impact de chaque prédicteur sur le TC a d'abord été évalué via un estimateur de Kaplan-Meier (KM). Ensuite, afin d'identifier les profils à haut risque de conversion précoce ou tardive, nous avons entrainé des arbres de décision de survie. Ce sont des arbres de régression où la qualité d'une séparation est mesurée par une règle de division log-rang. Chaque arbre a été entrainé sur un sous-ensemble de prédicteurs différents pour diversifier les sous-groupes obtenus. Les sous-groupes d'intérêt ont ensuite été sélectionnés parmi tous les nœuds ou feuilles des arbres pour lesquels le TC, calculé via le percentile 0,75 du KM (car la médiane n’était pas atteinte), est éloigné d'au moins 25 % de celui de la cohorte entière, et qui représentaient plus de 5% de la cohorte.RésultatsAu total, 332 patients atteints de TNC majeurs au stade modéré ont été inclus dans cette analyse, avec un TC de référence de 22 mois (percentile 0,75 du KM). Les patients avec un MMSE ≤13 (à la date index) ont converti précocement (TC=12 mois, N=204 patients), de même que les patients ayant un MMSE ≤16 et souffrant d'anxiété (TC=14m, N=256), et que les patients ayant dans antécédents d'AVC (TC=17m, N=196). Les patients avec un MMSE ≥17 (à la date index) ont eu une conversion tardive (TC=31m, N=727). Les patients vivant seuls à domicile avec leur famille à proximité et souffrant de troubles cognitifs vasculaires ont également eu une conversion plus tardive (TC non atteint, N=118).ConclusionL'utilisation d'une technique de machine learning, des arbres de décision de survie, sur la base de données MEMORA a permis de détecter des sous-groupes de patients convertissant précocement ou tardivement du stade modéré au stade sévère de la MA. Les comorbidités anxiété, AVC et troubles cognitifs vasculaires sont apparus comme des prédicteurs forts du temps de conversion. Le score MMSE était le principal prédicteur du modèle, ce qui a confirmé et quantifié son importance dans l’évaluation de la MA.Déclaration de liens d'intérêtsLes auteurs n'ont pas précisé leurs éventuels liens d'intérêts.

Bien qu’il n’y ait pas encore de consensus formel sur l’emploi des modèles statistiques pour estimer l’efficacité d’un traitement en VR, le besoin de son évaluation plus systématique est largement reconnu. Dans ce contexte, où le traitement n’existe pas encore sur le marché, quelques travaux essayent d’estimer l’efficacité du traitement dans les conditions réelles de pratiques cliniques, à l’instar du RCT augmentation qui simule l’inclusion de patients en VR dans les RCT, ou encore en se basant sur un traitement similaire déjà approuvé sur le marché. D’autres travaux se basent sur le score de propension (SP), soit pour apparier les bases RCT et de VR, soit pour pondérer les données RCT afin de mieux refléter les pratiques cliniques en VR. Nous proposons une approche alternative en plusieurs étapes, à travers un algorithme de suréchantillonnage pour apparier chaque patient issu d’une cohorte en VR avec les K plus proches patients RCT (K ≥ 1), et ce sur chaque bras de traitement (traitement et contrôle), en termes de SP. Cette approche consiste en :. – la structuration des bases de données RCT et de VR (étapes A à C) ; – l’estimation des SP entre les groupes RCT et en VR à partir des variables sélectionnées en lien avec le phénomène d’intérêt (étapes D et E) ; – la génération de la base RCT modifiée (mRCT) pour mieux refléter les conditions de VR (étapes F et G) ; – l’estimation de l’efficacité du traitement en VR (étape H). Les étapes F, G et H peuvent être réalisées N fois (N ≥ 1) pour limiter les biais d’échantillonnage des patients RCT « équivalents » (étape F) et estimer l’efficacité moyenne du traitement en VR. Les vérifications usuelles telles que l’équilibre des bras de traitement sur les covariables, le recouvrement des diagrammes en boite des SP, ainsi que les c-statistics des modèles font parties intégrantes de la méthodologie proposée. Cette approche peut être utilisée pour estimer l’efficacité d’un traitement en VR, en suréchantillonnant les données RCT pour qu’elles reflètent mieux les pratiques en VR.