The ARX (Aristaless Related homeoboX) gene was identified in 2002 as responsible for XLAG syndrome, a lissencephaly characterized by an almost complete absence of cortical GABAergic interneurons, and for milder forms of X-linked Intellectual Disability (ID) without apparent brain abnormalities. The most frequent mutation found in the ARX gene, a duplication of 24 base pairs (c.429_452dup24) in exon 2, results in a recognizable syndrome in which patients present ID without primary motor impairment, but with a very specific upper limb distal motor apraxia associated with a pathognomonic hand-grip, described as developmental Limb Kinetic Apraxia (LKA). In this study, we first present ARX expression during human fetal brain development showing that it is strongly expressed in GABAergic neuronal progenitors during the second and third trimester of pregnancy. We show that although ARX expression strongly decreases towards the end of gestation, it is still present after birth in some neurons of the basal ganglia, thalamus and cerebral cortex, suggesting that ARX also plays a role in more mature neuron functioning. Then, using morphometric brain MRI in 13 ARX patients carrying c.429_452dup24 mutation and in 13 sex- and age-matched healthy controls, we show that ARX patients have a significantly decreased volume of several brain structures including the striatum (and more specifically the caudate nucleus), hippocampus and thalamus as well as decreased precentral gyrus cortical thickness. We observe a significant correlation between caudate nucleus volume reduction and motor impairment severity quantified by kinematic parameter of precision grip. As basal ganglia are known to regulate sensorimotor processing and are involved in the control of precision gripping, the combined decrease in cortical thickness of primary motor cortex and basal ganglia volume in ARX dup24 patients is very likely the anatomical substrate of this developmental form of LKA.

Key Clinical Message Chromosomal microarray ( CMA ) can detect pathogenic copy number variations in 15–20% of individuals with intellectual disability and in 10% of patients with autism spectrum disorders. The diagnostic rate in specific learning disorders ( SLD ) is unknown. Our study emphasizes the usefulness of CMA in the diagnostic workout assessment of familial SLD .

Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) deleterious variants, which are responsible for Rett syndrome in girls, are involved in a wide spectrum of developmental disabilities in males. A neuropsychiatric phenotype without intellectual disability is uncommon in patients with MECP2 deleterious variants. We report on two dizygotic twins with an MECP2-related psychiatric disorder without intellectual disability. Neuropsychological and psychiatric phenotype assessments were performed, and a genetic analysis was carried out. Both patients fulfilled the Pervasive Developmental Disorder criteria on Autism Diagnostic Observation Schedule and Asperger syndrome criteria on Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. (DSM-IV). One patient developed early-onset schizophrenia (DSM-IV criteria) with two acute psychotic episodes, the latest one following corticosteroids and sodium valproate intake, with major hyperammonemia. A novel MECP2 gene transversion c.491 G>T [p.(Ser164Ile)] was found in both twins. Pathogenicity of this variant was considered on the basis of strong clinical and molecular data. The underlying molecular basis of neuropsychiatric disorders may have important consequences on genetic counseling and therapeutic strategies.

Le gene ARX (Aristaless Related homeobox) code pour un facteur de transcription dont les mutations ont ete associees a plus de 10 syndromes differents allant de phenotypes caracterises par des defauts de migration neuronale severes tels que la lissencephalie, a des formes plus moderees de Deficience Intellectuelle liee a l’X sans malformation cerebrale apparente, mais souvent associee a une dystonie ou a une epilepsie. Afin de mieux comprendre l’impact de la mutation la plus frequente identifiee dans ce gene (c.429_452dup24), une duplication de 24 paires de bases qui conduit a une expansion de polyalanines, nous avons realise une etude clinique detaillee de tous les patients ARX identifies en France sur une periode de 5 ans (soit 27 patients issus de 12 familles differentes) (Curie et al., 2014). L’evaluation neuropsychologique et motrice a montre que la mutation c.429_452dup24 constitue un syndrome clinique reconnaissable, associant Deficience Intellectuelle, sans deficit moteur primaire mais avec une apraxie motrice distale des membres superieurs avec une prehension pathognomonique. Les patients presentent egalement une atteinte du langage et une difficulte marquee a executer les praxies oro-linguales. Afin de mieux caracteriser les anomalies du langage presentees par les patients presentant la mutation c.429_452dup24 du gene ARX, nous avons evalue 16 patients ARX francais et 16 controles apparies en Quotient Intellectuel (QI) et en âge (patients X Fragiles). Nous avons montre que les patients ARX ont un trouble structurel du langage, a la fois dans les aspects receptifs et expressifs du langage compares aux patients X fragiles : la reconnaissance des traits phonetiques, les capacites morphosyntaxiques receptives (test ECOSSE pour la comprehension des phrases) et expressives (TCG-R pour la production de phrases), les praxies oro-linguales etaient plus atteintes chez les patients ARX. Les patients X Fragiles enoncaient des mots plus complexes, et etaient moins genes dans leur capacite a articuler des mots. Au contraire, l’analyse de la pragmatique du langage a montre que les patients ARX avaient de meilleures capacites interactionnelles que les patients X fragiles. Comme l’atteinte du langage observee chez les patients presentant la mutation c.429_452dup24 du gene ARX etait proche de celle constatee chez les patients presentant une mutation du gene FOXP2, nous avons recherche une eventuelle relation entre Arx et Foxp2. Nous avons montre qu’ARX n’a pas d’effet sur l’expression de Foxp2, mais en revanche active l’expression de Foxp1, un homologue qui s’heterodimerise avec Foxp2 et a ete egalement implique dans les troubles du langage. De plus, la mutation c.429_452dup24 d’ARX altere l’expression de Foxp1. En conclusion, ces donnees revelent un nouveau role d’ARX dans le developpement du langage, probablement par le biais de la regulation de Foxp1.

Le test Matrices Progressives de Raven Couleur mesure les capacités de raisonnement analogique des personnes présentant une déficience intellectuelle. Quelques études ont montré la validité de cet outil psychométrique auprès de populations présentant une déficience en comparant les types d’erreurs commises. Nous proposons une analyse complémentaire au travers des types de problèmes résolus. Pour cela, nous avons comparé les types d’erreurs et les types de problèmes d’un groupe d’enfants présentant une déficience intellectuelle (N=22) et ceux d’un groupe d’enfants n’en présentant pas (N=22) appariés sur le score global. Les résultats montrent des patterns similaires tant au niveau des types d’erreurs commises que des types de problèmes résolus. Ces résultats confirment l’intérêt d’une analyse qualitative des performances à un test de raisonnement analogique.