OBJECTIVES:Anti-MDA5 dermatomyositis (anti-MDA5 DM) is the most severe subtype of dermatomyositis, due to its pulmonary involvement. Current treatment involves corticosteroids and immunosuppressants, but variability in responses exists. This study aims to evaluate the efficacy and safety of Janus kinase (JAK)- and calcineurin-inhibitor combination (JAK-CNI) in anti-MDA5 DM patients. METHODS:A nested case-control study was conducted within a retrospective cohort of 234 anti-MDA5 DM patients. Patients receiving JAK-CNI were matched 1:2 with comparators. All-cause mortality or transplant within a year was compared using Cox proportional hazards models. Infectious and noninfectious side effects were also assessed. RESULTS:Twenty-seven patients receiving JAK-CNI were compared to 52 matched controls. Almost all these patients had pulmonary involvement. Thirty-nine (49%) died or were transplanted during follow-up. No significant improvement in survival or transplant-free survival was observed with JAK-CNI compared with comparators (hazard ratios 1.02, 95% confidence intervals [0.48-2.16]). Results were consistent regardless of intensive care unit (ICU) admission status and when analyses were restricted to patients with rapidly progressive interstitial lung disease. A trend toward a beneficial effect of the JAK-CNI combination was observed in non-ICU patients. Infectious complications were frequent (n = 49, 62%), with no excess risk in patients receiving JAK-CNI. CONCLUSION:JAK-CNI showed a similar outcome to other immunosuppressive combinations. However, as the study included the most severe cases, the potential benefit of early JAK-CNI introduction in less severe forms cannot be dismissed, as suggested by the nonsignificant trend in non-ICU patients. Future studies are needed to clarify the optimal timing and patient selection for JAK-CNI therapy in anti-MDA5 DM.

To explore the link between moderate to severe oropharyngeal dysphagia and cancer in autoimmune myositis (AIM) other than inclusion body myositis (IBM). The medical records of patients with AIM seen in rheumatology in two university hospitals from January 2000 to December 2022 were retrospectively reviewed. Using an updated AIM subclassification, patients were classified by expert opinion as pure dermatomyositis (DM), immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), scleromyositis, lupomyositis, anti-MDA-5 syndrome, antisynthetase syndrome (ASyS) or polymyositis syndrome. Objective oropharyngeal dysphagia at myositis diagnosis was defined by an abnormal videofluoroscopic swallowing study and/or the need for percutaneous gastrojejunostomy. The presence of cancer within 3 years of myositis diagnosis was recorded. Pure DM accounted for 50

ObjectiveThe objective of this study was to evaluate the presence of different types of interferon in idiopathic inflammatory myopathies (IIM) and their subgroups using ultrasensitive cytokine detection techniques (SIMOA) and to assess their potential as activity biomarkers.MethodsDisease activity was measured at the time of serum collection and assessed by manual muscle testing eight (MMT8 score 0-150), muscle enzymes to calculate the Physician Global Assessment (PGA) (0-10). Patients were classified as active if PGA>5.Serum IFN-α and IFN-γ levels was measured using the single molecule array (SIMOA) technique. Serum IFN-β level was measured by Elisa. Correlation between IFN levels and disease activity were performed.ResultsWe included 242 IIM patients and found a good correlation between type I Interferon (IFN) and dermatomyositis disease activity. IFN-α and IFN-β was highly correlated with disease activity (r=0.76 and r=0,58). To evaluate whether the different types of Interferons could serve as biomarkers of activity, we generated ROC curves. Patients with active DM had a higher median IFN-α level (0.49 pg/ml [0.1-3.7]) compared with non-active patients (0.03 pg/ml [0.01-0.07] p<0.05). The area under the curve was 0.90 IC95 (0.76-0.97) p<0.05. Furthermore, Myositis-specific antibodies appear to be associated with a different secretion profile; patients with anti-MDA 5 antibodies had higher level of IFN-α than most other antibodies (6.58 vs 0.14 p<0.005). NXP2 had higher IFN-β level than patients with Tif1γ antibodies.ConclusionSerum IFN-α level measured by SIMOA is a reliable biomarker of DM activity. Myositis-specific antibodies appear to be associated with a different secretion profile. This data needs to be confirmed in order to select the good therapeutics strategies in DM.

Introduction Les myosites nécrosantes auto-immunes (MNAI) sont caractérisées par une atteinte musculaire parfois sévère, avec un déficit moteur d’apparition aiguë à subaiguë, pouvant engendrer un handicap fonctionnel allant jusqu’à la perte de la marche. Les facteurs pronostiques décrits dans la littérature émanent de quelques cohortes rétrospectives et le traitement de cette pathologie est basé sur des recommandations de centres experts.Nous avons souhaité décrire les facteurs pronostiques associés aux MNAI et comparer l’efficacité des immunosuppresseurs qui peuvent être prescrits au cours cette maladie. Patients et méthodes Une étude rétrospective, multicentrique, a été réalisée en incluant les patients suivis pour une MNAI (critères ENMC 224th), entre janvier 2013 et septembre 2022, via la banque de donnée BaMaRa.Le critère de jugement principal était un pronostic « sévère », défini par la perte de la marche ou le décès (score de Rankin modifié entre 4 et 6) au dernier suivi. L’analyse des facteurs pronostiques s’est faite à l’aide d’une régression logistique univariée, puis, ajustée en fonction de facteurs de confusion potentiels.La dose cumulées de corticoïdes reçus a été recueillie, ainsi que les complications potentiellement liées à une corticothérapie au cours du suivi.Des analyses de survie (modèle de Cox) avec le temps jusqu’à la discontinuation d’un traitement ont été utilisées pour approximer l’efficacité des traitements immunosuppresseurs conventionnels (Rituximab, Azathioprine, Methotrexate et MMF). Les traitements pouvaient être arrêtés pour trois raisons : une rechute (inefficacité), une mauvaise tolérance ou observance thérapeutique ou encore la survenue d’un décès. Résultats Nous avons identifié 43 patients atteints de MNAI avec respectivement 53 %, 37 % et 9 % de MNAI à anti-HMGCR, SRP et séronégative.En fin de suivi, 14 patients (33 %) étaient dans le groupe « sévère » tandis que 29 patients (67 %) étaient le groupe « modéré ».La présence d’une atteinte musculaire axiale était associée de façon statistiquement significative à une atteinte sévère en analyse univariée et multivariée (OR à 6,97 (IC95 % [1,72–36,44]) et 8,08 (IC95 % [1,86–46,61]) respectivement.Une corticothérapie a été prescrite dans 83 % des cas (36 sur 43), avec une dose cumulée médiane de 9 grammes (IIQ [1,19]) en cas d’atteinte modérée et de 20 grammes (IIQ (8,49)) en cas d’atteinte sévère (p=0,06). Le taux de complications liées à la corticothérapie était similaire entre les deux groupes.En cas de MNAI à anti-SRP et HMGCR, un traitement par Azathioprine ou Méthotrexate avait un risque d’arrêt significativement plus élevé (HR à 1,95 (IC95 % [1,32–2,92]) et 1,45 (IC95 % [1,01–2,08]) respectivement) qu’un traitement par Rituximab. Discussion Le critère de jugement principal « perte de la marche » est un critère de jugement pragmatique qui permet de s’affranchir d’un biais de recueil rétrospectif. Dans notre cohorte, les patients présentant une atteinte musculaire axiale avaient 8 fois plus de risque de présenter une atteinte clinique sévère.Les patients du groupe « sévère » avaient reçus en médiane une dose de corticoïdes cumulés supérieure à ceux du groupe atteinte « modérée », néanmoins cette différence n’était pas statistiquement significative, pouvant s’expliquer par un manque de puissance statistique. De façon surprenante, il n’existait pas de différence concernant le taux de complications liées à cette corticothérapie entre les deux groupes.Concernant les immunosuppresseurs prescrits, le Rituximab semblait être le traitement prescrit le plus longtemps. Le Methotrexate (actuellement recommandé en première intention) avait 1,45 fois plus de risque d’être interrompu comparativement au Rituximab. Des auteurs français ont publié une cohorte de 9 patients atteints de MNAI à anti-HMGCR réfractaires après 3 lignes d’immunosuppresseurs, seulement 33 % d’entre eux ont obtenu une rémission clinico-biologique suite à un traitement par Rituximab. Dans notre étude, seulement un patient sur 5 dans le groupe MNAI à anti-HMGCR a présenté une rechute sous Rituximab. Conclusion L’atteinte musculaire axiale semble associée à un pronostic défavorable dans la MNAI.Un traitement par Rituximab semble plus efficace et mieux toléré en cas de MNAI séropositive.

Introduction L’encéphalite auto-immune (EAI) comprend les encéphalites associées à des anticorps dirigés contre les protéines de surface des cellules neurono-gliales et les encéphalites associées à des anticorps dirigés contre des protéines neuronales intracellulaires. Dans le premier cas, il s’agit d’un groupe de pathologies médiées par les anticorps avec une dysfonction neuronale de bon pronostic après traitement. Dans le deuxième cas, ce sont des pathologies médiées par les lymphocytes avec une perte neuronale précoce et donc une récupération faible après traitement. Les diagnostics différentiels des EAI sont nombreux rendant complexe le diagnostic positif. Observation Nous rapportons le cas d’une patiente de 74 ans, autonome sans antécédent ni trouble cognitif connu, ayant initialement présenté au retour d’un voyage au Maroc 6 mois auparavant, un syndrome grippal non documenté. À la suite de la résolution spontanée de l’épisode infectieux, la patiente a secondairement développé une confusion, des troubles du langage, une dysarthrie, une anorexie et des troubles d’équilibre d’aggravation progressive. L’examen clinique retrouvait, outre une désorientation temporospatiale, un syndrome dysexécutif, un manque du mot, des persévérations verbales et gestuelles, une marche avec une base élargie, des réflexes ostéotendineux présents vifs aux membres inférieurs, et un Babinski gauche. Le MMSE était à 17/30 et le MoCa à 10/30. Une IRM cérébrale était initialement sans anomalie. Les sérologies et PCR virales sanguines ne montraient pas d’infection récente, il a été retrouvé à la ponction lombaire une méningite lymphocytaire (98 %) persistante, une normoglycorachie avec bilan infectieux exhaustif négatif. Une nouvelle IRM cérébrale a montré une leucopathie péri-ventriculaire, une pachyméningite et une leptoméningite diffuses, l’EEG un tracé d’encéphalopathie franche et le TEP-TDM cérébral un hypermétabolisme striatal et mésiotemporal. La recherche d’anticorps associés aux EAI dans le LCR par IF a finalement montré la présence d’anticorps anti-GFAP. La patiente a été traitée par 5 bolus d’un gramme de solumedrol avec relais par une corticothérapie orale à 1mg/kg maintenue pour 4 semaines avant une décroissance progressive. On notait une amélioration significative de l’ensemble de la symptomatologie dès la 1re semaine de traitement et, lors de la réévaluation à 3 mois de traitement, une nette diminution des hypersignaux de la substance blanche péri-ventriculaire à l’IRM et une normalisation des hypermétabolismes cérébraux au TEP-TDM cérébral, accompagnant le maintien de l’excellente réponse clinique. Discussion Le cas présenté ici répond classiquement à l’épidémiologie de l’astrocytopathie auto-immune à anti-GFAP décrite depuis 2016 [1] avec une infection inaugurale dans la majorité des cas [2], l’évolution subaiguë des symptômes, une corticosensibilité certaine et l’absence d’atteinte périphérique ou visuelle. Cependant, plusieurs points peuvent être soulignés : l’association à une néoplasie, présente dans 20 % des cas, n’a pas été retrouvée chez la patiente. De plus, l’absence de coexistence d’autres anticorps spécifiques des EAI pourtant fréquemment retrouvée. Enfin, la réalisation de la TEP-TDM cérébrale a été déterminante dans le diagnostic positif et sa sensibilité dans le diagnostic des EAI a été montrée [3], tandis qu’une IRM cérébrale normale n’écarte pas le diagnostic d’EAI. La place de la TEP-TDM cérébrale, disponible en centre expert, dans le suivi sous traitement doit aussi être précisée, car le risque de rechute de cette EAI à la baisse la corticothérapie n’est pas négligeable (20–50 %). Conclusion L’EAI à anticorps anti-GFAP, résultant d’une dysfonction neuronale par atteinte d’anticorps visant une protéine de surface des astrocytes, est une affection rare qui se manifeste le plus souvent par un tableau de méningoencéphalite. Son diagnostic impose un bilan étiologique néoplasique exhaustif. La TEP-TDM cérébrale est un examen prometteur dans le diagnostic positif et sa place dans le suivi de la maladie doit aussi être précisée.

Background: Systemic lupus erythematosus (SLE) is characterized by a difficult-to-predict fluctuation of disease activity which makes it difficult for patients to promptly identify a flare. Furthermore, SLE is characterized by an impaired of quality of life with a need to better evaluate and improve patient-reported outcomes (PROs). Therefore, patient-centered tools to self-evaluate disease activity and disease burden are a necessary step toward self-empowerment of SLE patient. Objectives: To develop and to evaluate the characteristics of a self-administered questionnaire (LUPIN) to assess SLE disease activity and lupus-relevant PROs. Methods: Patient representatives from a national lupus association (AFL+) and lupus experts developed a self-administered questionnaire which included several domains of SLE perceived activity (Figure 1) and the SF-36 quality of life questionnaire. Prior to a medical consultation, the patient filled the questionnaire which was sealed. Subsequently, the physician evaluated the patient (blindly of the patient responses) and filled patient characteristics, a physician global assessment (PhGA) and a SLE disease activity Index 2K (SLEDAI-2K). The questionnaires were distributed nationally to 31 centers of metropolitan France and overseas territories. Correlations between patient response in individual domains and physician assessment were evaluated using Spearman’s regression and the p-values were adjusted for multiple testing using the Bonferroni method. Results: 325 questionnaires were analyzed at the time of the submission. The mean age was 44 (±14.4) years and 85,2% were women. The mean duration of disease was 12.7 (±9.42) years. Most patients had history of articular and cutaneous involvements (86.6% and 72.6%, respectively) and 34.4% had history of lupus nephritis. The mean SLEDAI was 3 (±3.70) and 67 (20.6%) patients had a clinical SLEDAI ≥ 4. The PhGA correlated moderately with the cSLEDAI (r = 0.52). As expected, there was a weak albeit statistically significant correlation between components of the LUPIN questionnaire and the SLEDAI/clinical SLEDAI and PhGA (r < 0.25 for all; Figure 2). However, there were very good correlations between several components of the LUPIN questionnaire and several of the SF-36 questionnaire domains (r = -0.68 for pain evaluation; r = -0.65 for physical activity evaluation; r = -0.60 for fatigue evaluation; p < 0.0001 for all). Conclusion: Several components of the LUPIN questionnaires have significant correlation with domains of the SF-36 quality of life questionnaire making LUPIN a patient-friendly tool to evaluate patient-reported outcomes now that it has been implemented on smartphones. As expected in a cross-sectional study, there were only weak correlations between domains of the LUPIN questionnaire and physician-assessed disease activity. However, the changes in LUPIN scores assessed prospectively may be more sensitive to detect disease activity fluctuation, which is currently evaluated in a follow-up study. REFERENCES: NIL. Acknowledgements: All patients and physicians who participated in the study. The AFL+ patient association represented by her president Marianne Riviere. Disclosure of Interests: Marc SCHERLINGER Amgen, AstraZeneca, Biogen, BMS, Fresenius Kabi, Galapagos, GSK, Nordic Pharma, Novartis, Sandoz., Jean-François KLEINMANN: None declared, Antonin FOLLIASSON: None declared, Marianne RIVIERE: None declared, Raphaëlle Rybak: None declared, Sabine Malivoir: None declared, Jean-François Viallard: None declared, Frédéric RENOU: None declared, Estibaliz Lazaro: None declared, Christophe Richez: None declared, Pascal Roblot: None declared, Mathieu Puyade: None declared, Clara Baverez: None declared, Arnaud Hot: None declared, Christophe Deligny: None declared, Nicolas Baillet: None declared, Daniel Wendling: None declared, Julien Campagne: None declared, Christian Agard: None declared, Roland Jaussaud: None declared, Thomas MOULINET: None declared, Denis WAHL: None declared, Gilles Blaison: None declared, Elisabeth Diot: None declared, Nicole Ferreira-Maldent: None declared, Isabelle Marie: None declared, Nicolas Girszyn: None declared, Laurent Perard: None declared, Marc André: None declared, Pauline Orquevaux: None declared, amelie servettaz: None declared, François Chasset: None declared, Baptiste HERVIER: None declared, Thierry Martin: None declared, Cécile Fermont: None declared, Emmanuelle David: None declared, LOIC RAFFRAY: None declared, Ludovic Trefond: None declared, Perrine Smets: None declared, Julie Lescanff: None declared, Jacques-Eric Gottenberg: None declared, Xavier Mariette: None declared, Zahir AMOURA: None declared, Jean SIBILIA: None declared.Figure 1The LUPIN questionnaire (paper or electronic form). Figure 2Spearman’s correlation matrix between components of the LUPIN questionnaire, the SF-36 questionnaire and the physician’s assessment of disease activity. Each value corresponds to the spearman r value, in bold when there is a statistically significant correlation after adjusting p-value for multiple testing using the Bonferroni method.

Chronic Graft-Versus-Host Disease (cGVHD) is a common complication of allogenic hematopoietic stem-cells transplantation, potentially affecting all organs.1, 2 Even if muscle involvement is not included in the National Institutes of Health (NIH) consensus criteria it may affect 0.5% to 3,4% of patients.3 We report here a complete clinical and histological series with an extensive characterization by imaging mass cytometry (IMC) of muscular GVHD (mGVHD), in order to precisely describe this entity. Between 2007 and 2021, all consecutive patients who underwent a muscular biopsy (MB) for muscular symptoms after an allogeneic transplantation were retrospectively included. Muscle weakness was evaluated according to MRC and reported for the most affected muscles. Severe myopathy included dysphagia, respiratory muscle involvement or MRC ≤3. Needle electroneuromyography was positive according to at least a myogenic pattern in one muscle. One T2 or STIR hypersignal on MRI (edema) defined muscle involvement. Change of immunosuppressant after 2 months due to insufficient response (no muscle strength improvement and/or persistence of anomalies on muscle MRI) or symptom relapse under treatment defined treatment line failure. Complete remission was obtained by the absence of muscle symptoms, normal creatin kinase (CK) and the absence of muscle oedema on MRI. All other cases were considered in partial remission. Analyses of all biopsies were centralized in a tertiary hospital by two pathologists. Formalin-fixed and paraffin-embedding muscle sections were used for imaging mass cytometry (IMC) analyses. Thirty-three antibodies were selected to stain inflammatory cells populations and muscular cells (Supplementary methods). Qualitative variables were compared using chi2 and quantitative variables using Kruskall-Wallis rank sum test. Twenty-one patients were included. Myalgias and muscle weakness were chronic manifestations of mGVHD (Table 1), being diagnosed on MB with a median time of 20 months (8–199) after allogenic transplantation (Supplementary Table 1). All but one patient (95%) had other cGHVD manifestations, with a median of 3 other involved organs (Supplementary Table 1). Treatments of cGVHD at the time of MB included at least one immunosuppressive drug in 2/3 of the cases, but no or only low doses of steroids. Myositis-specific antibodies were positive only once: patient 21 had anti-HMGCoA-reductase antibodies with a typical immune-mediated necrotizing myopathy on MB. He was excluded from subsequent analyses. The extended histological description (Table 1, Supplementary Table 1, Supplementary methods) revealed mild atrophy (Figure 1A) and no or few necrosis for 13/20 patients, whereas 7/20 had significant necrosis and atrophy. When present, both were distributed in the entire fascicule. MHC-I immunostaining was always diffusely positive, with a perifascicular enhancement in 70% (Figure 1B). MHC-II immunostaining was positive in 89.5% of cases with perifascicular location (Figure 1C). A mild capillary drop-out was observed in 45% of the cases, with C5b-9 capillary thrombi in only one case and negative MxA immunochemistry staining. Perimysial fibrosis was common (75%), whereas endomysial fibrosis was highly related to necrosis. Concerning inflammatory infiltrate: 4 patients experience no infiltrate, 13 patients had muscular inflammatory infiltrate (mild in six cases and significant in 7 Figure 1D.1-E.1); 3 were considered as an intense fasciitis in the foregraound (Figure 1F.1,F.2). Several degrees of fascial inflammation were also present in 69% of patients with muscular inflammation. Mild inflammatory infiltrate had a perimysial location, whereas significant ones were diffuse with endomysial involvement. All cases with significant inflammatory infiltrate had necrotic fibers, whereas other cases had none. Taken together, patients showed two different patterns: fasciitis (group 1, n = 3) and inflammatory myopathy (mGVHD) from mild to intense, also divided into three additional groups (Table 1): pauci-inflammatory myopathy without inflammatory infiltrates or necrosis (group 2, n = 4), mild inflammatory myopathy (group 3, n = 6), intense inflammatory myopathy with necrosis (group 4, n = 7). Corroborating this way to classify the patients (Supplementary Figure 1A), there was a significant difference among the subgroups for the global inflammation score (0, 1.7 and 4 for piM, miM, and iiM respectively, p < 10−3). Interestingly, necrosis/regeneration score was also significantly higher in iiM as compared to the other groups (0, 0 and 1.4, respectively, p < 10−3), whereas, there was no significant difference between the groups concerning the atrophy score (1.8, 1.5, and 2.3, respectively, p = 0.37). Seven cases were studied by imaging mass cytometry (Figure 1): two fasciitis, two mild inflammatory myopathies and three high inflammatory myopathies. The distribution of inflammatory populations did not vary with the extent of the inflammatory infiltrate. The main population was always macrophage. Other well-represented populations were T lymphocytes (8%–22%), plasma cells (1%–23%), and granulocytes (1%–45%). B lymphocytes infiltrate was always low (<5%) and largely corresponded to germinal center B cells. The majority of all macrophages were pro-inflammatory M1 macrophages. In patients with fiber necrosis, M1 macrophages were mostly present around necrotic fibers, while M2 macrophages localized in the periphery. The majority of T lymphocytes were CD8+ (53%–82%). Extra-vascular granulocytes (eosinophils according to hematoxylin–eosin staining) were present in all cases and overrepresented in case of intense inflammation or fasciitis. MHC-II was strongly expressed by macrophages and weakly by perifascicular muscle fibers. On MB, patients of group 1 disclosed predominantly a fasciitis. Their clinical symptoms were suggestive of myopathy, neither CK, electromyography nor muscle MRI were abnormal. For the 17 remaining cases of mGVHD, clinical picture-associated myalgias (82%) and/or weakness (82%), with severity criteria in 7 (41%) cases. CK level was variable, but at least slightly elevated (>2 N) in 47% of the cases. Muscle MRI sensitivity for mGVHD diagnosis was low (60%), whereas, electromyography sensitivity was 93%. Whereas clinical symptoms were similar among the groups, CK increased and muscle edema on MRI discriminated the subgoups: iiM patients showed higher CK elevation (mean CK elevation of 8.9 compared to 3.3 and 1.25 N in iiM, miM, and piM respectively, p = 0.045) and muscle edema more frequently (proportion of: 100% in iiM, 20% in miM, and 50% in piM, p = 0.024). The time between the onset of muscular symptoms and mGVHD diagnosis was significantly longer in the lower inflammatory groups (mean of 708 days in piM, 108 days in miM, and 69 days in miM, p = 0.033 (Supplementary Figure 1,B–E). Regarding treatments, more than 10 different immunomodulatory drugs were given simultaneously or successively (median of 2 lines) in addition to oral steroids, among which ruxolitinib was recently more frequently used.4 The number of patients in complete remission at the end of the follow-up period (43 months, 5–156 months) tended to be higher in iiM (71.4%), the group with necrosis and the most important inflammation, the highest CKs, muscle edema on MRI and the shortest duration of symptoms. Interestingly, all the patients with increased CK treated within 1 month of symptom onset achieve complete remission. cGVHD is often a systemic and severe condition, for which diagnostic and therapeutic issues are challenging. As part of cGVHD manifestations, mGVHD is rare and its clinical diagnosis is difficult because of associated confounding factors as denutrition, adverse events of previous treatments or other cGVHD manifestations.2 Our large series thus provides important information on the diagnosis approach. Electromyography is the cornerstone of the diagnosis (showing a myogenic pattern in 93% of the patients with mGVHD), followed by CK measurement and muscle MRI, which have a lower sensitivity. Finally, the muscle biopsy is necessary for positive diagnosis, providing qualitative and quantitative information. Myopathy, in the context of cGVHD is rare and, therefore, poorly understood. The majority of histologic descriptions indifferently classified these cases as polymyositis or dermatomyositis.1, 5 We described mGVHD as a perimysial inflammatory myopathy characterized by diffuse MHC-I immunostaining with perifascicular enhancement and perifascicular MHC-II immunostaining, associated with inflammatory infiltrate of various intensity, which has a perimysial distribution, but becomes more diffuse in highly inflammatory cases with necrosis. This pattern differs from other idiopathic inflammatory myopathies. "Idiopathic inflammatory myopathy" in the context of cGVHD are possible (like patient 21), but diagnostic criteria are regularly missing. In addition, mGVHD is commonly associated with a fasciitis. Considering the cases of predominant fasciitis, it suggests a continuum between these forms: from isolated fasciitis, to myo-fasciitis with more or less intense inflammation in link with necrosis of the muscle fibers. Imaging mass cytometry allowed us to better characterize inflammatory infiltrate. It did not vary according to its density, but differs from other idiopathic inflammatory myopathies by the presence of eosinophils. Eosinophils are known to be involved in cGVHD pathogenesis.6 Thus, their presence in muscle biopsy could be an argument for mGVHD compared to other diagnoses. These extensive immuno-histologic analyses argue for a specific entity different from other idiopathic inflammatory myopathies. We were able to distinguish different patients' profile according to the duration of muscular symptoms, CK increase, T2/STIR hypersignal on MRI, that were quite in accordance with the intensity of the inflammatory infiltrate on MB. mGVHD is difficult to treat, with most patients requiring ≥2 treatment lines. In the absence of homogenous treatment strategy, this retrospective series do not allow us to recommend any immunosuppressant. As approved, however, in cGVHD, recent mGVHD patients have received ruxolitinib, with promising results (yet to be rigorously confirmed). However, several parameters appear to be linked with mGVHD prognosis and with complete remission: short delay between first muscular symptoms and treatment onset, increased CK as well as intensity of muscular inflammation on MB should guide clinicians in an early management of mGVHD as they seemed to be good prognosis factors. In conclusion, mGVHD is a specific inflammatory myopathy, with diffuse MHC-I and perifascicular MHC-II staining, predominant fascial and perimysial inflammatory infiltrates with eosinophils, eventually associated with necrotic fibers in the cases of significant inflammation. Intensity of the muscular infiltrate seems linked with short duration of mGVHD, increased CK and muscle edema on MRI, all being arguments for early treatment of patients with mGVHD to allow complete remission. Amélie Bourhis, Marie Robin, Stéphanie Nguyen, Nathalie Dhedin, Thierry Maisonobe, Adèle de Masson, Olivier Benveniste, Gérard Socié, Régis Peffault de La Tour, Sarah Leonard-Louis, & Baptiste Hervier contributed to conception and designed of the study. Amélie Bourhis, Marie Robin, Stéphanie Nguyen, Arnaud Uguen, Patrice Hemon, Nathalie Dhedin, Thierry Maisonobe, Adèle de Masson, Olivier Benveniste, Gérard Socié, Régis Peffault de La Tour, Sarah Leonard-Louis, & Baptiste Hervier contributed to acquisition and analyses of the data, in particular Amélie Bourhis, Arnaud Uguen, Patrice Hemon, & Sarah Leonard-Louis performed the histological and immunological analyses. Adèle de Masson, Sarah Leonard-Louis, & Baptiste Hervier wrote the manuscript and prepared the figures. Yves Allenbach, Homa Biassette, Jean-David Bouaziz, Florian Chevillon, Raymonde Fahd, Alienor Xhaard, Pierre Lozeron, David Michonneau, Quentin Monzani, Jean-Herlé Raphalen, Flore Sicre de Fontbrune, Gérard Socié, Laetitia Souchet. The authors acknowledge the cytometry flow core facility Hyperion (Brest, France) for its technical assistance, as well as the European FEDER grant program Progos RU 000950. None of the authors have a conflict of interest regarding this manuscript. Data available on request due to privacy/ethical restriction. Data S1. Supplementary materials. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.

Background Acquired hemophilia A (AHA) is a rare autoimmune disorder due to autoantibodies against Factor VIII, with a high mortality risk. Treatments aim to control bleeding and eradicate antibodies by immunosuppression. International recommendations rely on registers and international expert panels. Methods CREHA, an open-label randomized trial, compared the efficacy and safety of cyclophosphamide and rituximab in association with steroids in patients with newly diagnosed AHA. Participants were treated with 1 mg/kg prednisone daily and randomly assigned to receive either 1.5–2 mg/kg/day cyclophosphamide orally for 6 weeks, or 375 mg/m2 rituximab once weekly for 4 weeks. The primary endpoint was complete remission over 18 months. Secondary endpoints included time to achieve complete remission, relapse occurrence, mortality, infections and bleeding, and severe adverse events. Results Recruitment was interrupted because of new treatment recommendations after 108 patients included (58 cyclophosphamide, 50 rituximab). After 18 months, 39 cyclophosphamide patients (67.2 %) and 31 rituximab patients (62.0 %) were in complete remission (OR 1.26; 95 % CI, 0.57 to 2.78). In the poor prognosis group (FVIII < 1 IU/dL, inhibitor titer > 20 BU mL−1), significantly more remissions were observed with cyclophosphamide (22 patients, 78.6 %) than with rituximab (12 patients, 48.0 %; p = 0.02). Relapse rates, deaths, severe infections, and bleeding were similar in the 2 groups. In patients with severe infection, cumulative doses of steroids were significantly higher than in patients without infection (p = 0.03). Conclusion Cyclophosphamide and rituximab showed similar efficacy and safety. As first line, cyclophosphamide seems preferable, especially in poor prognosis patients, as administered orally and less expensive. Funding French Ministry of Health.ClinicalTrials.gov number: NCT01808911.

Systemic sclerosis (SSc) is a rare autoimmune disease (AD), characterised by early diffuse vasculopathy, activation of the immune response and progressive skin and internal organ fibrosis. In severe progressive diffuse SSc (dSSc), autologous hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) improves survival, despite its own risk of complications and transplant related mortality (TRM).We present herein the case of a dSSc patient undergoing aHSCT with low dose cyclophosphamide conditioning and sudden acute myopericarditis and cardiogenic shock, four weeks after a second mRNA SARS-CoV-2 vaccine (Pfizer) injection. Four days of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) support during the aplasia period, allowed to observe full cardiac function recovery and progressive SSc rehabilitation with sustained disease response at 30 months follow-up. This report illustrates, for the first time to our knowledge, that ECMO can be indicated despite aplasia during aHSCT and successfully used as a bridge towards heart function recovery in highly selected and fragile AD patients. We review the factors that may contribute to endothelial and myocardial stunning and acute reversible cardiac failure in SSc and aggravate intrinsic endothelial injury during the aHSCT procedure. These classically include: cyclophosphamide drug toxicity, viral infections and autoimmune activation with disease flair per se. In the COVID-19 pandemic times, acute myocarditis due to recent viral infection or mRNA vaccine per se, must also be considered.

Background Erdheim-Chester disease (ECD) is a rare histiocytosis that may overlap with Langerhans Cell Histiocytosis (LCH). This "mixed" entity is poorly characterized. We here investigated the clinical phenotype, outcome, and prognostic factors of a large cohort of patients with mixed ECD-LCH. Methods This retrospective study was performed at two referral centers in France and Italy (Piti & eacute;-Salp & ecirc;tri & egrave;re Hospital, Paris; Meyer Children's Hospital, Florence). We included children and adults with ECD diagnosed in 2000-2022 who had biopsy-proven LCH, available data on clinical presentation, treatment and outcome, and a minimum follow-up of one year. Outcomes included differences in clinical presentation and survival between mixed ECD-LCH and isolated ECD; we also investigated response to treatments and predictors of survival in the mixed cohort. Survival was analyzed using the Kaplan-Maier method and differences in survival with the long-rank test. Cox regression models were used to evaluate the potential impact of age and gender on survival and to identify predictors of non-response and survival. Findings Out of a cohort of 502 ECD patients, 69 (14%) had mixed ECD-LCH. Compared to isolated ECD, mixed ECD-LCH occurred more frequently in females (51 vs. 26%, p < 0.001) and in patients with multisystem disease (>= 4 sites). Mixed ECD-LCH more frequently involved long bones (91 vs. 79%, p = 0.014), central nervous system (51 vs. 34%, p = 0.007), facial/orbit (52 vs. 38%, p = 0.031), lungs (43 vs. 28%, p = 0.009), hypothalamic/pituitary axis (51 vs. 26%, p < 0.001), skin (61 vs. 29%, p < 0.001), and lymph nodes (15 vs. 7%, p = 0.028); the BRAF(V600E) mutation was also more frequent in mixed ECD-LCH (81 vs. 59%, p < 0.001). Targeted treatments (BRAF and/or MEK inhibitors) induced response more frequently than conventional therapies (interferon-alpha, chemotherapy), either as first-line (77 vs. 29%, p < 0.001) or as any line (75 vs. 24%, p < 0.001). After a median follow-up of 71 months, 24 patients (35%) died. Survival probability was comparable between ECD alone and mixed ECD-LCH (log-rank p = 0.948). At multivariable analysis, age at diagnosis (HR 1.052, 95% CI 1.008-1.096), associated hematologic conditions (HR 3.030, 95% CI 1.040-8.827), and treatment failure (HR 9.736, 95% CI 2.919-32.481) were associated with an increased risk of death, while lytic bone lesions with a lower risk (HR 0.116, 95% CI 0.031-0.432). Interpretation Mixed ECD-LCH is a multisystem disease driven by the BRAF(V600E) mutation and targeted treatments are effective. Age at diagnosis, bone lesion patterns, associated hematologic conditions, and treatment failure are the main predictors of death in mixed ECD-LCH.

La dermatomyosite associée à l’anticorps anti-MDA5 (DM anti-MDA5) est caractérisée par une atteinte pulmonaire interstitielle responsable d’une importante mortalité (20 %). Il existe peu de données permettant de définir la meilleure prise en charge thérapeutique. L’instauration précoce d’une triple thérapie associant corticoïdes, inhibiteurs de calcineurine et cyclophosphamide (EDX-CNI) semble apporter un bénéfice en terme de survie dans les formes rapidement progressives au prix d’un surrisque infectieux. La réponse immunitaire au cours des DM anti-MDA5 est caractérisée par une forte réponse interféron, suggérant l’intérêt des JAK-inhibiteurs. Des données préliminaires cliniques ont montré des résultats encourageants. L’objectif de notre étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association inhibiteurs de calcineurine et de JAK-inhibiteurs (JAK-CNI) en plus de la corticothérapie chez des patients atteints d’une DM anti-MDA5. Nous avons réalisé une étude cas-témoins au sein d’une cohorte rétrospective multicentrique de 234 patients atteints de DM anti-MDA5. Chaque patient recevant JAK-CNI était comparé à deux témoins appariés sur des caractéristiques associées à la sévérité et au pronostic (âge, sexe, score NYHA, syndrome de Raynaud et nombre de ligne de traitement). La mortalité toute cause ou transplantation (pulmonaire ou cardiaque) était comparée à l’aide de modèles à risques proportionnels de Cox, ajustés sur la survenue d’une pneumopathie interstitielle rapidement progressive. La mortalité spécifique ou transplantation était également évaluée, ainsi que la survenue d’effets secondaires. Vingt-sept patients recevant JAK-CNI ont été comparés à 54 contrôles. L’âge médian au début de la maladie était de 52 [43 ; 61] ans, avec une prédominance féminine (73 %). La quasi-totalité de ces patients présentait une atteinte pulmonaire (94 %). La survenue d’une atteinte pulmonaire de forme rapidement progressive était plus fréquente dans le groupe recevant l’association JAK-CNI (78 % vs 50 %, p = 0,016). Au cours du suivi, trente patients (37 %) sont décédés ou ont été transplantés (pulmonaire ou cardiaque)(respectivement n = 27 et n = 3). L’association JAK-CNI ne montrait pas de diminution du risque de décès ou de transplantation en comparaison au traitement du groupe contrôle (HR 1,32 ; IC95 % 0,60–2,93) y compris après ajustement sur la survenue de pneumopathie interstitielle de forme rapidement progressive (HR 0,80 IC 95 % [0,36–1,77]). Les résultats étaient similaires que les patients soient hospitalisés en réanimation à l’introduction du traitement ou non et qu’ils soient en première ligne thérapeutique ou non. Les complications infectieuses étaient fréquentes dans les deux groupes (n = 41, 52 %), sans surrisque parmi les patients recevant JAK-CNI, notamment concernant les infections virales. La survie à 6 mois des patients ayant reçu une triple thérapie (EDX-CNI) au cours de leur prise en charge n’était pas supérieure au groupe de patients JAK-CNI (60 % vs 70 %). Cette étude rétrospective sur un effectif limité de patients ne met pas en évidence de différence en terme de survie entre les associations JAK-CNI et EDX-CNI. Malgré l’appariement, la forte proportion de pneumopathies rapidement progressives dans le groupe JAK-CNI a pu influencer ce résultat. Le taux de mortalité de l’association JAK-CNI est comparable à celui de la combinaison EDX-CNI. Ce taux de mortalité est supérieur à celui rapporté dans les études asiatiques (11 % à 6 mois) dans lesquelles la combinaison EDX-CNI était testée sans groupe contrôle apparié, reflétant une différence de sévérité entre ces cohortes.

La pandémie de COVID-19 a mis en évidence la nécessité pour les patients atteints de lupus érythémateux systémique (LES) d’acquérir une autonomie dans leur prise en charge [1]. Cependant, il n’existe pas d’outil validé permettant aux patients d’auto-évaluer l’activité de leur maladie afin de mieux la gérer. L’objectif de cette étude est de valider prospectivement l’outil Lupus Patient Index (LUPIN) et de le mettre en œuvre dans les soins quotidiens des patients atteints de LES. Le questionnaire LUPIN a été conçu par la collaboration entre des experts du lupus et l’Association France Lupus et autres maladies auto-immunes (AFL+). Son l’objectif est d’auto-évaluer plusieurs domaines de l’activité du LES, notamment la douleur, la fatigue, le brouillard mental et les manifestations spécifiques du LES. À l’occasion d’une consultation de suivi ou d’une hospitalisation programmée ou non, le patient remplissait le questionnaire LUPIN et le questionnaire SF-36 de qualité de vie. Après la consultation, le médecin renseignait les caractéristiques du patient et une échelle d’activité validée (SLEDAI-2K) en aveugle des réponses du patients. Le questionnaire LUPIN est disponible en format papier et numérique. L’analyse utilisera des algorithmes de deep-learning et des réseaux neuronaux afin d’identifier les éventuelles corrélations entre les domaines du questionnaire LUPIN et l’activité du patient (score SLEDAI-2K clinique et total). Les techniques d’apprentissage automatique en réseau de neurones, notamment la régression, l’analyse des corrélations et la réduction de la dimensionnalité par l’analyse en composantes principales, seront explorées. À date, 202 des 500 questionnaires prévus ont été remplis dans 33 centres incluant les territoires métropolitains et d’outre-mer de la France. L’âge moyen était de 43,5 (±12,3) ans et 84,8 % étaient des femmes. Les atteintes d’organes de la maladie étaient articulaires dans 86,1 % des cas, cutanée dans 72,3 % des cas, rénale dans 33,7 % des cas, hématologique dans 26,2 % des cas et cardiopulmonaire dans 20,8 % des cas. Le SLEDAI-2K médian était de 2 (IQR : 0–4) et 27,7 % (n = 56) des patients avaient un SLEDAI-2K clinique ≥ 1. Une corticothérapie était prescrite chez 44,6 % des patients à une dose médiane de 5 mg/j (IQR : 2–7). L’analyse des corrélations entre SLEDAI-2K et les items de LUPIN sera réalisée à la fin de l’inclusion (estimée en décembre 2023). Le questionnaire LUPIN pourrait constituer un nouvel outil pour aider les patients atteints de LES à autonomiser leur prise en charge par l’autoévaluation de l’activité de la maladie. Le questionnaire LUPIN est maintenant implémenté dans une application numérique pour une évaluation longitudinale. Nous pensons que cet outil centré sur le patient participera au développement d’une prise en charge individualisée et d’une meilleure implication/adhésion des patients atteints de LES.

Les manifestations cutanées de la tuberculose maladie (TM) sont rares (2%). On distingue les localisations primaires (chancre), secondaires (scrofuloderme, lupus vulgaire, gomme) des réactions d’hypersensibilité retardée à expression cutanée (érythème noueux, érythème induré de Bazin, tuberculides papulo-nécrotiques (TPN), lichen scrofulosorum). Le rhumatisme de Poncet (RP), polyarthrite réactionnelle aseptique, est une manifestation rare de TM. Nous rapportons ici le cas d’un patient dont les lésions cutanées associées à des polyarthralgies inflammatoires ont permis un diagnostic de TM. Un patient de 27 ans, originaire du Sénégal, en France depuis 5 ans, sans antécédent notable ni prise médicamenteuse, a été hospitalisé pour une éruption cutanée et polyarthralgies inflammatoires. On notait une altération de l’état général (−8 kg) sans fièvre ni sueurs nocturnes et 4 épisodes d’arthrites des articulations métacarpo-phalangiennes et des chevilles en 5 mois. L’examen clinique mettait en évidence des papulopustules non folliculaires des membres inférieurs et des doigts associées à des nodules sous cutanés infracentimétriques sensibles des jambes, des adénopathies axillaires centimétriques non inflammatoires et des arthralgies inflammatoires des poignets et des chevilles. On notait un syndrome inflammatoire avec une CRP à 90 mg/l sans hyperleucocytose. Un bilan infectieux large était négatif hormis une hépatite B ancienne profil « guérie » et un Quantiféron® positif. La biopsie d’un nodule de jambe a mis en évidence une vascularite granulomateuse avec granulome épithélioïde extravasculaire en faveur d’une tuberculose type TPN. La PCR et la culture Mycobacterium tuberculosis (BK) sur la biopsie cutanée étaient négatives. Une TEP-TDM détectait un hypermétabolisme d’adénopathies sus claviculaires bilatérales et des hypermétabolismes cutanés et sous cutanés des jambes. Une biopsie ganglionnaire a confirmé le diagnostic de tuberculose par la présence d’un granulome épithélioïde avec larges plages de nécrose et de BAAR à la coloration de Ziehl. Le patient a été traité par quadrithérapie antituberculeuse sans corticothérapie générale ayant permis une régression rapide des lésions cutanées, des polyarthralgies et de l’atteinte ganglionnaire initialement décrites. Les TPN font partie des trois manifestations cutanées à hypersensibilité retardée de la TM. Les lésions présentes dans notre cas remplissaient les critères diagnostiques de TPN : papules évoluant vers la nécrose; Quantiféron® positif; une atteinte supplémentaire de la TM; la présence d’une vascularite granulomateuse à l’histologie et la régression des lésions sous traitement antituberculeux. Le RP est une entité différente de l’arthrite tuberculeuse. La physiopathologie n’est pas totalement comprise mais l’hypothèse d’une réaction immune retardée est la plus communément admise. Le cas ici rapporte deux manifestations rares et concomitantes de la TM, possiblement expliquées par une hypersensibilité retardée des tissus au BK. À notre connaissance, il s’agit du 4ème cas rapporté de survenue concomitante de TPN et de RP chez un patient immunocompétent.

Background Some myopathies can lead to dropped head or bent spine syndrome (DH/BS). The significance of this symptom has not been studied in inflammatory myopathies (IM).Objectives To assess the significance of DH/BS in patients with IM.Methods Practitioners from five IM networks were invited to report patients with IM suffering from DH/BS (without other known cause than IM). IM patients without DH/BS, randomly selected in each participating centre, were included as controls at a ratio of 2 to 1.Results 49 DH/BS-IM patients (DH: 57.1%, BS: 42.9%) were compared with 98 control-IM patients. DH/BS-IM patients were older (65 years vs 53 years, p<0.0001) and the diagnosis of IM was delayed (6 months vs 3 months, p=0.009). Weakness prevailing in the upper limbs (42.9% vs 15.3%), dysphagia (57.1% vs 25.5%), muscle atrophy (65.3% vs 34.7%), weight loss (61.2% vs 23.5%) and loss of the ability to walk (24.5% vs 5.1%) were hallmarks of DH/BS-IM (p≤0.0005), for which the patients more frequently received intravenous immunoglobulins (65.3% vs 34.7%, p=0.0004). Moreover, DH/BS-IM patients frequently featured signs and/or complications of systemic sclerosis (SSc), fulfilling the American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology criteria for this disease in 40.8% of the cases (vs 5.1%, p<0.0001). Distribution of the myopathy, its severity and its association with SSc were independently associated with DH/BS (p<0.05). Mortality was higher in the DH/BS-IM patients and loss of walking ability was independently associated with survival (p<0.05).Conclusion In IM patients, DH/BS is a marker of severity and is associated with SSc (scleromyositis).