Background:Sézary syndrome is an extremely rare and fatal cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Mogamulizumab, an anti-CCR4 monoclonal antibody, has recently been associated with increased progression-free survival in a randomized clinical trial in CTCL. We aimed to evaluate OS and prognostic factors in Sézary syndrome, including treatment with mogamulizumab, in a real-life setting. Methods:Data from patients with Sézary (ISCL/EORTC stage IV) and pre-Sézary (stage IIIB) syndrome diagnosed from 2000 to 2020 were obtained from 24 centers in Europe. Age, disease stage, plasma lactate dehydrogenases levels, blood eosinophilia at diagnosis, large-cell transformation and treatment received were analyzed in a multivariable Cox proportional hazard ratio model. This study has been registered in ClinicalTrials (SURPASSe01 study: NCT05206045). Findings:Three hundred and thirty-nine patients were included (58% men, median age at diagnosis of 70 years, Q1-Q3, 61-79): 33 pre-Sézary (9.7% of 339), 296 Sézary syndrome (87.3%), of whom 10 (2.9%) had large-cell transformation. One hundred and ten patients received mogamulizumab. Median follow-up was 58 months (95% confidence interval [CI], 53-68). OS was 46.5% (95% CI, 40.6%-53.3%) at 5 years. Multivariable analysis showed that age ≥ 80 versus <50 (HR: 4.9, 95% CI, 2.1-11.2, p = 0.001), and large-cell transformation (HR: 2.8, 95% CI, 1.6-5.1, p = 0.001) were independent and significant factors associated with reduced OS. Mogamulizumab treatment was significantly associated with decreased mortality (HR: 0.34, 95% CI, 0.15-0.80, p = 0.013). Interpretation:Treatment with mogamulizumab was significantly and independently associated with decreased mortality in Sézary syndrome. Funding:French Society of Dermatology, Swiss National Science Foundation (IZLIZ3_200253/1) and SKINTEGRITY.CH collaborative research program.

International Journal of DermatologyEarly View Clinical Correspondence Multiple enchondromas and hobnail hemangiomas revealing a rare type of Maffucci syndrome Sofia Tzoumpa, Sofia Tzoumpa orcid.org/0000-0002-8129-5933 Department of Dermatology, Avicenne University Hospital, AP-HP, Sorbonne-Paris-Nord University, Bobigny, FranceSearch for more papers by this authorJeanette Nuñez, Jeanette Nuñez Department of Dermatology, Goyeneche Hospital, Arequipa, PeruSearch for more papers by this authorMauricio Postigo-Mac Dowall, Mauricio Postigo-Mac Dowall Department of Anatomic Pathology, National Hospital "Carlos Alberto Seguin Escobedo", Arequipa, PeruSearch for more papers by this authorMarco Lopez-Ilasaca, Marco Lopez-Ilasaca Center for Molecular Diagnostics, Lima, Peru Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USASearch for more papers by this authorClaudia Bejar, Corresponding Author Claudia Bejar [email protected] orcid.org/0000-0001-9130-3047 Department of Dermatology, Avicenne University Hospital, AP-HP, Sorbonne-Paris-Nord University, Bobigny, France Department of Dermatology, Goyeneche Hospital, Arequipa, PeruSearch for more papers by this author Sofia Tzoumpa, Sofia Tzoumpa orcid.org/0000-0002-8129-5933 Department of Dermatology, Avicenne University Hospital, AP-HP, Sorbonne-Paris-Nord University, Bobigny, FranceSearch for more papers by this authorJeanette Nuñez, Jeanette Nuñez Department of Dermatology, Goyeneche Hospital, Arequipa, PeruSearch for more papers by this authorMauricio Postigo-Mac Dowall, Mauricio Postigo-Mac Dowall Department of Anatomic Pathology, National Hospital "Carlos Alberto Seguin Escobedo", Arequipa, PeruSearch for more papers by this authorMarco Lopez-Ilasaca, Marco Lopez-Ilasaca Center for Molecular Diagnostics, Lima, Peru Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USASearch for more papers by this authorClaudia Bejar, Corresponding Author Claudia Bejar [email protected] orcid.org/0000-0001-9130-3047 Department of Dermatology, Avicenne University Hospital, AP-HP, Sorbonne-Paris-Nord University, Bobigny, France Department of Dermatology, Goyeneche Hospital, Arequipa, PeruSearch for more papers by this author First published: 22 April 2024 https://doi.org/10.1111/ijd.17203 Conflict of interest: None. Funding source: None. Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinkedInRedditWechat No abstract is available for this article. References 1El Abiad JM, Robbins SM, Cohen B, Levin AS, Valle DL, Morris CD, et al. Natural history of Ollier disease and Maffucci syndrome: patient survey and clinical literature review. Am J Med Genet A. 2020; 182: 1093–1103. 10.1002/ajmg.a.61530 PubMedWeb of Science®Google Scholar 2Schaefer IM, Hornick JL, Bovée JVMG. The role of metabolic enzymes in mesenchymal tumors and tumor syndromes: genetics, pathology, and molecular mechanisms. Lab Investig. 2018; 98: 414–426. 10.1038/s41374-017-0003-6 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 3Bruce-Brand C, Govender D. Gene of the month: IDH1. J Clin Pathol. 2020; 73: 611–615. 10.1136/jclinpath-2020-206813 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 4Couvineau A, Wouters V, Bertrand G, Rouyer C, Gérard B, Boon LM, et al. PTHR1 mutations associated with Ollier disease result in receptor loss of function. Hum Mol Genet. 2008; 17: 2766–2775. 10.1093/hmg/ddn176 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 5Hirabayashi S, Seki M, Hasegawa D, Kato M, Hyakuna N, Shuo T, et al. Constitutional abnormalities of IDH1 combined with secondary mutations predispose a patient with Maffucci syndrome to acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2017; 64: 12. 10.1002/pbc.26647 Web of Science®Google Scholar Early ViewOnline Version of Record before inclusion in an issue ReferencesRelatedInformation

Immunotherapy targeting immune checkpoint receptors brought a breakthrough in the treatment of metastatic melanoma patients. However, a number of patients still resist these immunotherapies. Present on CD8+T cells, immune checkpoint receptors are expressed by innate lymphoid cells (ILCs), which may contribute to the clinical response. ILCs are composed of natural killer (NK) cells, which are cytotoxic effectors involved in tumor immunosurveillance. NK cell activation is regulated by a balance between activating receptors that detect stress molecules on tumor cells and HLA-I-specific inhibitory receptors. Helper ILCs (h-ILCs) are newly characterized ILCs that secrete cytokines and regulate the immune homeostasis of tissue. We investigated the modulation of blood ILCs in melanoma patients treated with ipilimumab. Circulating ILCs from metastatic stage IV melanoma patients and healthy donors were studied for their complete phenotypic status. Patients were studied before and at 3, 6, and 12 weeks of ipilimumab treatment. A comparison of blood ILC populations from donors and melanoma patients before treatment showed changes in proportions of ILC subsets, and a significant inverse correlation of CD56dim NK cells and h-ILC subsets was identified in patients. During treatment with ipilimumab, percentages of all ILC subsets were reduced. Ipilimumab also impacted the expression of the CD96/TIGIT/DNAM-1 pathway in all ILCs and increased CD161 and CTLA-4 expression by h-ILCs. When considering the response to the treatment, patients without disease control were characterized by higher percentages of CD56bright NK cells and ILC1. Patients with disease control displayed larger populations of activated CD56dimCD16+ DNAM-1+ NK cells, while anergic CD56dimCD16−DNAM-1− NK cells were prominent in patients without disease control. These results provide original findings on the distribution of ILC subsets in advanced melanoma patients and their modulation through immunotherapy. The effects of ipilimumab on these ILC subsets may critically influence therapeutic outcomes. These data indicate the importance of considering these innate cell subsets in immunotherapeutic strategies for melanoma patients.

Des hypodermites induites par la thérapie ciblée par inhibiteurs BRAF/MEK (TC) sont décrites. Nous rapportons un cas de panniculite granulomateuse associée à des infarctus osseux sous dabrafénib et tramétinib (DT). Un patient de 46 ans était traité par DT pour mélanome métastatique BRAF-muté avec des localisations multiples dont une osseuse (manubrium sternal). À j21, le patient avait une fièvre, des arthromyalgies diffuses et 6 lésions sous-cutanées, douloureuses, érythémateuses, fermes, de 1,5 cm, localisées sur le membre inférieur droit évoquant des localisations secondaires. Une biopsie cutanée révélait une thrombophlébite hypodermique et un infiltrat polymorphe. Un anticoagulant lupique était présent sans caractère phospholipide dépendant avec AAN > 1/1280, le bilan de thrombophilie était négatif sauf une mutation hétérozygote du facteur V Leiden. Un syndrome des antiphospholipides paranéoplasique était évoqué et une anticoagulation curative instituée. À 2 mois, le patient avait 10 nouvelles lésions symétriques sur la racine des membres, les fesses et une fièvre à 39 °C. Le TEP TDM montrait une diminution des adénopathies, l’apparition de nodules sous-cutanés et des foyers osseux inhabituels pour le radiologue des tibias, calcanéum, radius droit et humérus. De nouvelles biopsies montraient une hypodermite à prédominance lobulaire, granulomateuse à centre suppuré avec un infiltrat polymorphe, limité en périphérie par une couronne lymphocytaire et histiocytaire sans agent pathogène (cultures négatives). L’IRM osseuse du tibia montrait des anomalies de signal centromédullaires en plages en hyposignal T1 modéré (contenant de la graisse), hypersignal T2, rehaussées après injection et condensantes au scanner en faveur d’infarctus osseux. L’imputabilité du DT était probable selon le score de Naranjo. Le DT était relayé par anti-PD1 et anti-CTLA4. Le tableau clinique se normalisait dans le mois suivant sans cicatrices résiduelles, les foyers hypermétaboliques osseux disparaissaient à M4. L’anticoagulant circulant était indétectable à M3. L’anticoagulant était interrompu sans récidive. Le patient est en rémission partielle de son mélanome. Soixante et un cas d’hypodermite induite par la TC (81 % sous anti-BRAF seul) sont rapportés à ce jour. L’hypodermite est lobulaire dans 62 % des cas avec un infiltrat neutrophilique associé dans 51 %, survenant en médiane 1 mois après le début de la TC. Notre cas est exceptionnel par l’association d’une hypodermite granulomateuse suppurée et d’infarctus osseux. Ces lésions disparaissant après arrêt du DT rappellent le tableau de panniculite idiopathique de Weber–Christian. Au total, dans le contexte d’un patient sous TC avec hypodermite, des lésions osseuses ne doivent pas être attribuées immédiatement à des métastases osseuses mais faire évoquer des infarctus osseux induits par le traitement.

L’immunothérapie néo-adjuvante (ITnéo) dans le carcinome épidermoïde (CE) est actuellement évaluée dans le cadre d’essais. Nous rapportons une série en vie réelle de CE résécables traités par ITnéo en raison d’une contre-indication à la chirurgie incluant des co-morbidités sévères ou un risque de séquelles jugé inacceptable. Les dossiers de tous les patients (pts) ayant reçu un anti-PD-1 dans notre centre pour un CE depuis 2017 ont été revus. Seuls les pts ayant un CE opérable et traités par ITnéo étaient éligibles. Les CE n’avaient jamais été opérés. La réponse à l’ITnéo était évaluée cliniquement, par imagerie. Les pts opérables après évaluation étaient opérés. Nous avons analysé les données cliniques, histologiques et évolutives. Parmi 51 pts identifiés, 11 étaient retenus : 8H, 3F, âge médian 81 ans (54–98). Ils recevaient du cémiplimab (n = 4) ou du pembrolizumab (n = 7) pour un CE de diamètre médian 29 mm (18 à 80 mm) dont le primitif était cutané (7 de l’extrémité céphalique et 1 développé sur un ulcère de jambe) ou de la lèvre inférieure (n = 3). Deux pts avaient une atteinte ganglionnaire régionale opérable, aucun n’avait de métastase à distance. La durée médiane de l’IT était de 4 mois. Dix pts étaient évaluables entre M2 et M4 et le taux de réponse à M3 était de 54 %(6/11) avec 4 (36%) réponses complètes (RC) et 2 (18%) réponses partielles (RP) ; les 3 pts avec des CE de la lèvre inférieure progressaient ; 1 pt était stabilisé. Trois répondeurs (1 RP et 2 RC) étaient opérés à S19, S21 et S29. Les 8 autres pts n’étaient pas opérés du fait de progression (n = 3), décès (n = 3), comorbidités (n = 1) ou risque de séquelles (n = 1). L’analyse histologique montrait une RC histologique chez 3/3 pts. La durée médiane de suivi des 11 pts était de 10 mois. Parmi les 5 pts (45%) en RC clinique ou histologique, aucun n’a rechuté. Aucun des 3 pts en RC histologique n’a reçu d’anti-PD-1 en adjuvant et la RC était maintenue après arrêt de l’IT pendant 4–13 mois. Quatre pts décédaient : 2 après arrêt de l’IT de cause inconnue (1 patient en RP, 4 mois après ; 1 patient stable) et 2 de progression. Un pt était perdu de vue. Une diarrhée, un psoriasis et un lichen buccal de grade 2 survenaient ; l’IT était arrêtée dans le cas de colite. Aucune toxicité sévère n’est survenue. Cette série montre la faisabilité d’une ITnéo chez les pts atteints de CE opérables. Nos observations, bien que le suivi soit limité, suggèrent que la RC histologique pourrait être un facteur prédictif majeur pour la survie sans rechute comme dans le mélanome. Notre série illustre aussi, comme dans le mélanome, que le taux de RC histologique est sous-estimé par l’évaluation imagerique/clinique. Enfin cette étude montre que certains CE en zone photoexposée comme les CE de lèvre ne répondent pas toujours à l’ITneo ; des stratégies de bithérapie pourraient être intéressantes chez ces patients.

Des mutations germinales BRCA2 confèrent un risque élevé de cancer du sein et de l’ovaire. Le développement d’un mélanome cutané (MC) chez un patient ou une famille porteurs d’une mutation germinale de BRCA2 est un événement rare. Bien que plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque accru de mélanome (RR : 2,6 à 2,7) dans les familles BRCA2, le lien exact entre mutations germinales de BRCA2 et MC reste controversé. Nous avons analysé les caractéristiques cliniques et épidémiologiques de 12 cas de MC appartenant à 9 familles porteuses d’une mutation germinale BRCA2. Questionnaire standardisé des facteurs de risque de mélanome. Test génétique à la recherche de mutation de BRCA2, CDKN2A et CDK4. Deux cas étaient déjà publiés (Monnerat et al.). Les cas de MC sont survenus précocement (âge médian du premier mélanome : 49 ans). Des nævus atypiques étaient présents dans 8/12 (67 %) des cas de MC. Des antécédents familiaux de mélanome étaient présents dans 33 % des familles. Deux autres familles (22 %) avaient au moins un cas sporadique de mélanome multiple. Il y avait une forte agrégation de cancers du spectre BRCA2 : sein (11), prostate (2), côlon-rectum (2), pancréas (2) et ovaire (1). Des mutations BRCA2 ont été identifiées dans 10/12 des cas, 1 cas de mélanome étant un porteur probable. La survenue précoce du premier cas de mélanome (49 ans) est en contraste avec l’âge médian des cas de mélanome sporadique (60 ans). Bien que limitées, nos données suggèrent que la présence de nævus atypiques est très fréquente chez les patients avec MC et mutation BRCA2. Elles nécessitent d’être confirmées sur un échantillon plus large. La fréquence élevée (33 %) d’antécédents familiaux de mélanome dans notre série, la survenue de plusieurs cas sporadiques de mélanome (2/9 familles) et l’apparition précoce du mélanome (médiane = 49 ans), au sein des familles suggèrent une prédisposition génétique. Il est intéressant de noter que ces patients n’étaient pas porteurs d’une autre mutation connue de prédisposition au MC, ce qui plaide en faveur d’une prédisposition génétique pouvant dépendre en partie de BRCA2. En conclusion, nos observations sont en faveur de l’implication des mutations de BRCA2 dans le développement de mélanome dans une petite fraction des patients et ou des familles porteuses de ces mutations. En pratique clinique, les dermatologues doivent systématiquement rechercher chez les patients atteints de mélanome, en plus des antécédents personnels et familiaux de mélanome, des antécédents d’autres cancers du spectre BRCA2, et le cas échéant, proposer un conseil génétique. Un suivi dermatologique régulier doit être conseillé chez les porteurs de mutation BRCA2 au sein de ces familles en particulier chez les patients atteints de nævus atypiques.

Des carcinomes basocellulaires multiples (CBCm) sont observés dans plusieurs génodermatoses comme le syndrome de Gorlin (SG), le xeroderma pigmentosum (XP) et le syndrome de Bazex-Dupré-Christol (BDC). La polypose associée à MUTYH (PAM) est une affection autosomique récessive liée à un système de réparation de l’ADN altéré. Les phénotypes associés aux variants bialléliques sont des polypes multiples adénomateux colorectaux/duodénaux, des cancers colorectaux et un spectre de lésions sébacées avec d’exceptionnels carcinomes. Nous rapportons le cas d’un homme jeune présentant des CBCm dont le bilan génétique a révélé la présence d’une mutation biallélique du gène MUTYH. Un tunisien de 39 ans de phototype IV, photo-exposé dans l’enfance, consultait pour des CBCm, le premier étant survenu à 35 ans. Il avait la même année présenté un accident vasculaire cérébral hémorragique d’étiologie inconnue. Une tante était décédée d’un cancer du côlon à 40 ans sans notion de CBC. Au total, il avait été opérés de 10 CBC et plusieurs CBC superficiels avaient été traités par cryothérapie/Imiquimod. L’examen clinique montrait 3 nouveaux CBC, plusieurs papules jaunâtres évocatrices d’hyperplasies sébacées et un grand naevus spilus segmentaire du tronc. On n’observait ni pits, ni atrophodermie folliculaire. Un diagnostic de SG était évoqué. La radio de crâne montrait des calcifications de la faux du cerveau. Le bilan génétique ne trouvait pas d’altération des gènes PTCH1, SUFU, mais une mutation biallélique inactivatrice c.1218_1219dupGG, p.Glu407Glyfs*43 de l’exon 13 du gène MUTYH. Malgré l’absence de manifestations digestives, le bilan endoscopique a révélé la présence de 4 adénomes dysplasiques et d’un adénocarcinome colique droit résécable. Les CBCm et la calcification de la faux du cerveau orientait initialement vers un SG. Toutefois les critères diagnostiques étaient incomplets et le premier CBC était survenu après 20 ans. Aucun signe de XP ou de BDC n’était présent. Le bilan génétique excluait le SG en révélant par hasard une mutation biallélique pathogène de MUTYH. En effet MUTYH était analysé sur le panel incluant PTCH1. Les mutations MUTYH sont associées aux hyperplasies/adénomes sébacées. La survenue de CBC a été rapportée en cas de mutation MUTYH et 20% de 61 patients ayant des CBCm étaient porteurs de mutations de gènes de réparation de l’ADN. Il est impossible de préciser si la survenue de CBC dans la PAM se produit par hasard ou s’il s’agit d’une manifestation rare de cette maladie. Chez notre patient qui a un phénotype typique de PAM, la survenue de CBCm pourrait être liée à la mutation de MUTYH. En résumé, notre cas montre que MUTYH pourrait être un nouveau gène de prédisposition aux CBCm. Néanmoins, des études épidémiologiques et fonctionnelles sont nécessaires pour confirmer le lien entre CBCm et mutations de MUTYH.

Advanced unresectable squamous cell carcinoma of the skin (SCCS) is a rare condition, which is difficult to treat. Because of its rarity, few therapeutic trials are available. Moreover, SCCS often occur in elderly. Conventional treatment options for advanced SCCS are chemotherapy mainly with cisplatin-based regimens. Immunotherapy with interferon alpha and retinoids combination was also shown to be efficient. Toxicity of these treatments limits, however, their use in elderly patients and an initial work up for a global assessment is needed in order to adapt the choice. More recently, epithelial growth factor receptor (EGFR) targeted therapies have been developed and induced interesting response rates in small series of patients with unresectable SCCS. Their efficacy in SCCS must be confirmed by larger phase III trials and the identification of predictive biological factors of response is warranted. New therapeutic approaches combining EGFR inhibitors either with IGFR inhibitors, or immunomodulators or inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR pathway are currently under evaluation in head and neck carcinomas and might represent valuable therapeutic approaches for unresectable SCCS. Moreover, there are several new molecular candidate treatment targets for unresectable SCCS including somatic NOTCH1 or NOTCH2 inactivating mutations, ALK1, which could be a good candidate for antiangiogenic therapy and matrix metallopeptidase 7, which enhances proliferation, migration, and invasion of cancer cells. Organ transplant recipients often develop SCCS and in some patients, SCCS are rapidly progressing. Management of SCCS in this subgroup of patients includes both carcinologic treatment and modification of immunosuppression. Specific treatment is generally the same as in immunocompetent patients. Switching from calcineurin inhibitors to sirolimus or reducing immunosuppression has to be considered.