Rationale: Intestinal epithelium function is essential to regulate host satiety response to diet whose dysregulation is linked to obesity development. Enteroendocrine cells (EEC) play a major role in feeding behavior regulation through a large panel of centrally active hormones secretion. Recent studies showed that EECs exhibit an unsuspected functional identity plasticity in response to nutrients or bacterial compounds. In order to clarify the link between microbiota and food intake, we explore EEC adaptation to gut microbiota depletion and its consequences on feeding behavior regulation in response to an obesogenic diet (Western Diet, WD).

Les troubles du comportement alimentaire résultent d’un déséquilibre entre régulation homéostatique et plaisir contrôlant la prise alimentaire. Chez le rongeur soumis brutalement à un régime hyper-lipidique (HF), une première phase d’hyperphagie liée à l’activation des noyaux de la récompense et du plaisir est observée pendant un jour et est suivie d’un remodelage hypothalamique sous-tendant un retour à un ingéré normal en 2 ou 3 jours. Notre objectif était d’évaluer le rôle du microbiote intestinal dans les adaptations du comportement alimentaire lors de cette exposition à un régime HF. Des rats Wistars conventionnels ont été soumis à un régime HF et euthanasiés après 0, 2 h, 1j, 2j ou 4j (n = 6 à 9) afin d’évaluer les changements au niveau du microbiote intestinal (16 s) et de l’hypothalamus (métabolomique) concomitants à l’adaptation du comportement alimentaire. L’impact du microbiote sur le comportement alimentaire et l’adaptation hypothalamique ont été étudiés avec des rats Fischer axéniques (Ax, n = 9) ou conventionnels (Cv, n = 10) soumis à un régime HF ou contrôle (C) pendant 2j. Chez les rats Wistars, le passage au régime HF a entraîné une modification rapide du microbiote caecal : diminution de la richesse (Chao1) et de la diversité (Shannon) dès 1j de régime HF (p < 0,0001), modification de la diversité-β (p < 0,001, ACP sous contrainte de l’indice de Bray Curtis). Une forte baisse de l’abondance de Prevotellaceae et des genres Lactobacillus, Lachnospiraceae NK4A136, Anaerovax, Bacteroidales S24, Enterohabdus et une forte augmentation des genres Lactococcus, Desulfovibrio, Escherichia/Shigella et Alloprevotella étaient observées dès 1j. À l’inverse le microbiote iléal était peu impacté par le changement de régime. Au niveau hypothalamique, une analyse métabolomique a révélé des modifications très rapides du système redox, du métabolisme du tryptophane ainsi que des phénomènes de remodelage membranaire. Les rats Ax soumis au régime HF, ont présenté une augmentation moins importante de leur ingéré énergétique à 1j et 2j que les rats Cv-HF (p < 0,0001). Ceci était dû à une absence totale d’augmentation de consommation diurne chez les rats Ax par rapport aux rats Cv dont la prise alimentaire augmente dès la présentation du régime HF (p = 0,035) et à une plus faible consommation nocturne des rats Ax-HF par rapport aux rats Cv-HF (p = 0,04 à j1). Au niveau hypothalamique, le statut microbiologique impactait fortement l’expression des gènes impliqués dans la plasticité cellulaire. De plus l’expression d’AgrP était deux fois plus importante chez les rats Ax-C que chez les rats Cv-C et elle diminuait de 40 % chez les rats Ax après 2j de régime HF. Cette diminution n’était pas observée chez les rats Cv-HF. L’écosystème intestinal s’adapte très rapidement au changement d’aliment, en parallèle d’un profond remodelage hypothalamique. L’absence de microbiote modifie l’adaptation du comportement alimentaire au régime HF, à la fois dans la phase d’activation du système de la récompense et dans celle de remodelage du système oréxigène, suggérant un rôle du microbiote et de l’axe intestin-cerveau dans ces phénomènes.

Il est communément accepté que l’obésité, d’origine génétique ou alimentaire, est liée à une altération des fonctions de barrière de l’intestin, elle-même conséquence de l’inflammation de cet organe. L’endotoxémie résultant de l’altération de la barrière intestinale joue un rôle important dans la mise en place de l’inflammation des tissus périphériques. Or, des travaux récents ont montré une absence d’effet des régimes très riches en lipides sur l’inflammation de bas bruit. Ces travaux suggèrent également un rôle clé de l’intestin dans la prévention de la mise en place de l’inflammation de bas bruit via l’augmentation de l’expression des protéines à mucus. En parallèle, une autre étude a montré que l’inhibition du développement du tissu adipeux (TA) rendait l’intestin plus susceptible à l’induction de colite expérimentale. Notre objectif est de clarifier la relation de causalité entre l’hypertrophie du TA et l’homéostasie intestinale dans le contexte de l’obésité et de déterminer le rôle du microbiote dans ce dialogue. Afin de répondre à ces questions, des modèles de rats prédisposés (OP) et résistants (OR) à l’obésité ainsi que des rats axéniques ont été soumis à des régimes contenant des teneurs variables en lipides. Soumis à des régimes hyperlipidiques (45 % pendant 2 mois) les rats OP développent une adiposité 45 % plus élevée que les OR. Néanmoins, dans l’intestin aucune différence d’expression des marqueurs de l’inflammation et de la fonction barrière n’a été observée. Il a été montré que la composition du microbiote des OP et OR diverge dans ces conditions. Le transfert de ces microbiotes vers des rats axéniques n’a pas permis de restaurer le phénotype d’obésité chez les rats axéniques conventionnalisés OP (rat CV-OP) recevant le même régime hyper6lipidique pendant 2 mois, mais une augmentation de marqueurs proinflammatoires (IL-1b, TNFa, MCP1, IL-12) a été observée dans leurs iléon et colon comparé aux rats CV-OR. Dans le colon, cette inflammation s’accompagne d’une diminution de l’expression de la mucine MUC2, constituant principal du mucus. En l’absence d’augmentation de l’adiposité, la présence d’un « microbiote prédisposant à l’obésité », en association avec un régime obésogène, conduit donc à une altération des fonctions barrière de l’épithélium intestinal. Afin de confirmer le rôle du TA sur l’homéostasie intestinale, des rats OP ont été soumis à des régimes moyennement (10 % : OP10) ou fortement riches en lipides (45 % : OP45). Après 2 mois, les rats OP45 ont développé une adiposité 65 % plus élevée que les OP10. Parallèlement à l’augmentation de l’adiposité, on observe une forte réduction de l’expression des gènes codant pour des marqueurs de l’inflammation (IL-1b, TNFa, MCP1) dans l’iléon et le colon des rats OP45. Cette réduction est également associée à une augmentation de l’expression de MUC2 dans le colon des rats OP45 en comparaison aux rat OP10. Lors d’une mise sous régime hyper-lipique, le TA peut jouer un rôle protecteur de l’homéostasie intestinale, prévenant l’effet délétère éventuel d’un microbiote obésogène. Cet effet du TA pourrait être en partie contrôlé par un renforcement de la couche de mucus via la régulation de MUC2 par certains facteurs adipocytaires.