Introduction Les mastocytoses sont des maladies caractérisées par l’accumulation clonale de mastocytes dans un ou plusieurs organes, survenant pendant l’enfance ou à l’âge adulte. Il existe trois sous-types de mastocytose cutanée (MC): la MC maculopapuleuse (MCMP), le mastocytome et la MC diffuse (MCD). La mastocytose pédiatrique se limite souvent à la peau et régresse spontanément. Récemment, un nouveau trait génétique appelé alpha-tryptasémie héréditaire (HαT), qui correspond à une duplication/amplification de l’allèle alpha-1 du gène TPSAB1 codant pour l’α-tryptase, a été décrit. L’HαT est significativement associée à: i- tous les sous-types de mastocytose à l’âge adulte (prévalence d’environ 13%) et ii- un risque accru d’anaphylaxie sévère. Notre objectif était d’évaluer la prévalence de l’HαT dans une large cohorte de patients atteints de mastocytose pédiatrique. Matériel et méthodes Ont été inclus tous les patients atteints d’une mastocytose à début pédiatrique selon les critères de l’OMS 2016, suivis au Centre de référence des mastocytoses entre janvier 2023 à fin novembre 2023. La recherche d’amplification du gène TPSAB1 a été faite par droplet digital PCR. Résultats Sur 90 patients, 7 (7,8%) présentaient une HαT, une prévalence proche de celle de la population générale en France (5,9%, p=0,62). La prévalence de l’HαT était significativement plus élevée chez les patients atteints de mastocytome (19,4%) que chez les patients atteints d’autres sous-types de mastocytose (1,8%, p=0,004) ou que dans la population générale (5,9%, p=0,017). Les prévalences des symptômes d’activation mastocytaire étaient similaires dans les mastocytomes HαT+ (66,7% vs 64%, p=0,95) et HαT- (33,3% vs 20%, p=0,59). Aucun patient atteint de mastocytome n’avait d’antécédent d’anaphylaxie sévère. Le taux de tryptase sérique était significativement plus élevé dans les mastocytomes HαT+ que dans les mastocytomes HαT- (13μg/L vs. 4,7μg/L, p<0,001). Nous avons ensuite comparé la prévalence de l’HαT selon l’âge de début de la mastocytose en incluant les données de notre étude précédente sur des cohortes adultes. La prévalence de l’HαT était plus faible dans les MCMP à début pédiatrique (2,1%) que dans les MCMP à début adulte (12,4%, p=0,04). Discussion Nous avons montré que, dans la mastocytose pédiatrique, l’HαT était associée uniquement au mastocytome. Les mastocytomes HαT+ ne présentaient pas plus de symptômes d’activation mastocytaire, y compris d’anaphylaxie, que les mastocytomes HαT- ce qui suggère que la forte prévalence de l’HαT dans le mastocytome n’est pas due à un surdiagnostic de mastocytome en lien avec l’HαT. La prévalence de l’HαT était significativement plus faible chez les patients atteints de MCMP d’origine pédiatrique que chez les adultes. Conclusion Nos résultats soulignent la différence physiopathologique entre les types de mastocytose pédiatrique et adulte.

Mastocytosis is a neoplastic condition characterized by the accumulation of mast cells (MCs) in one or more organs. The condition can occur in childhood or adulthood. Most cases of pediatric mastocytosis are limited to the skin and spontaneously decrease.1 The World Health Organization classification distinguishes between three subtypes of cutaneous mastocytosis (CM): maculopapular cutaneous mastocytosis (MPCM), mastocytoma, and diffuse cutaneous mastocytosis (DCM).2-4 Recently, a new genetic trait called hereditary alpha-tryptasemia (HαT), which corresponds to a duplication/amplification of the alpha-1 allele of the tryptase alpha/beta 1 gene, has been described. HαT is significantly associated with (i) all subtypes of mastocytosis in adulthood (prevalence around 13%) and (ii) a greater risk of severe anaphylaxis.5-8 The objective of the present study was to estimate the prevalence of HαT in a large cohort of patients with pediatric mastocytosis. Ninety patients were included in the present study (Table 1). The median (range) age at onset of mastocytosis was 4 months (0–144) (Table 1). Eighty-six patients (95.6%) had CM, including 48 (53.3%) with MPCM, 31 (34.4%) with mastocytoma and 7 (7.8%) with DCM. Seven of the 90 (7.8%) patients presented with HαT, a prevalence similar to that of the general population in France (5.9%, p = .62) (Table 2). The distribution of tryptase genotypes is represented in Figure S1. There were no differences between the HαT+ and HαT− patients with regard to their clinical, laboratory, and molecular characteristics (Table 1). The prevalence of HαT was 2.1% in patients with MPCM and 0% in patients with DCM (Table 2); it was significantly higher in patients with mastocytoma (19.4%) than in patients with other subtypes of CM (1.8%, 1 out of 55, p = .004) or the general population in France (5.9%, p = .017). The prevalence of cutaneous and digestive symptoms of MC activation (MCA) were similar in HαT+ and HαT− mastocytomas (66.7% vs. 64%, p = .95 and 33.3% vs. 20%, p = .59, respectively) (Table S1). None of the patients with mastocytoma had a history of severe anaphylaxis. The mean basal serum level was significantly higher in HαT+ mastocytoma than in HαT− mastocytoma (13 μg/L vs. 4.7 μg/L, respectively; p < .001). We next compared the prevalence of HαT according to the age of mastocytosis onset by including data from our previous study of adult cohorts.6 The prevalence of HαT was lower (albeit not significantly) in pediatric-onset mastocytosis than in adult-onset mastocytosis (7.8% vs. 12.6%, p = .22; data not shown). We then compared the MPCM pediatric subgroup and adult patients with MPCM in a context of CM, mastocytosis in the skin, or indolent systemic mastocytosis (n = 233). The prevalence of HαT was significantly lower in the pediatric-onset MPCM group compared to the adult-onset group (2.1% vs. 12.4%, p = .03) (Figure S2). Here, we showed that in pediatric mastocytosis, HαT is associated with mastocytoma only. HαT+ patients with mastocytoma did not exhibit more MCA symptoms than HαT− patients with mastocytoma—suggesting that the high prevalence of HαT in mastocytoma was not due by the greater diagnosis of mastocytoma, as revealed by the presence of HαT. Our results further suggest that HαT might predispose the patient to local mast cell accumulation (in association with KIT mutation). The presence of HαT in our pediatric cohort was not associated with a higher risk of anaphylaxis; however, further studies of larger cohorts are needed to confirm this result. We showed that the prevalence of HαT was significantly lower in patients with pediatric onset MPCM than in adult-onset MPCM highlighting the pathophysiological difference between pediatric- and adult-onset types of mastocytosis.1 In conclusion, the prevalence of HαT is specifically high in patients with pediatric mastocytoma. Pathophysiological studies are now needed to understand the link between these two entities. L.P: designed the study. M.M, C.D, and J.A performed in vitro experiments. C.Bu provided DNA from healthy controls. C.B, L.B, N.B, A.W, J.B, P.B, C.M, and L.P enrolled the patients. M.M and L.P wrote the manuscript. J.R, P.D, C.B, and O.H corrected the manuscript. The authors thank the participating patients and their families. This research did not receive any specific funding from agencies or organizations in the public, commercial, or not-for-profit sectors. L.P. was funded by the Bettencourt Schueller Foundation. The CoV-CONTACT study was funded by the INSERM's REACTing program, the French Ministry of Health's PHRC-N COVID-19 program (grant reference: PHRC-20-0242), and the European Commission's RECoVer program (grant reference: 101003589). The authors declare no conflicts of interest with regard to the present study. The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author. The data are not publicly available due to privacy or ethical restrictions. Figure S1. Figure S2. Data S1. Table S1. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.

Les mastocytoses sont des néoplasies rares et hétérogènes liées à une accumulation clonale de mastocytes dans divers organes. Des mutations somatiques activatrices dans le gène KIT (notamment D816V) sont identifiées chez la majorité des patients. Ces mutations n’expliquent pas à elles seules l’hétérogénéité des présentations cliniques observées. L’objectif de notre étude était d’identifier dans des formes rares de mastocytoses des évènements génétiques primitifs agissant en synergie avec la mutation de KIT. Caractérisation moléculaire d’un cas de mastocytose systémique agressive congénitale. Analyses fonctionnelles (Crispr-Cas9) et transcriptomiques sur des mastocytes tumoraux. Nous avons identifié chez un patient présentant une mastocytose systémique congénitale agressive et une dysplasie épiphysaire multiple une mutation homozygote perte de fonction dans le gène SLC26A2 codant pour un transporteur de sulfate transmembranaire. À partir de ce patient, nous avons étudié le rôle de la sulfatation dans la physiopathologie de la mastocytose, notamment des formes sporadiques agressives. Ainsi, nous avons étudié l’expression de l’ensemble des gènes impliqués dans le métabolisme du sulfate par transcriptomique sur des mastocytes primaires tumoraux d’une cohorte de 30 patients atteints de mastocytoses systémiques et sur des mastocytes contrôles. Nous avons identifié une diminution significative de l’expression de PAPSS2, qui code pour l’enzyme qui synthétise le PAPS, la forme biologiquement active du sulfate. Nous avons ensuite montré qu’une inhibition de PAPSS2, soit chimique soit par Crispr-Cas9, dans les lignées mastocytaires tumorales HMC-1.2 entraînait systématiquement via un défaut de sulfatation : (i) un excès de prolifération ; (ii) une augmentation globale de la phosphorylation des résidus tyrosines, suggérant pour la première fois, l’existence d’une régulation entre phosphorylation et sulfatation ; (iii) une hyperactivation de la voie oncogénique Hedgehog en lien avec une désulfatation du réseau de protéoglycane extramembranaire. Enfin, nous avons montré que l’expression de PAPSS2 était au moins régulée par la signalisation de KIT et notamment par la voie des MAPK. De plus, une diminution significative de PAPSS2 était observée dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) FLT3 mutées, avec une activation constitutive de la voie des MAP kinases, comparées aux LAM FLT3 non mutées (données publiques de transcriptomique). À partir d’une forme exceptionnelle de mastocytose dans un contexte syndromique particulier, nous avons mis en lumière pour la première fois le rôle du métabolisme du sulfate, largement méconnu, dans la prolifération des mastocytes. Nous avons identifié un nouveau mécanisme de régulation des modifications post-traductionnelles sur les tyrosines, avec une balance entre phosphorylation et sulfatation. PAPSS2 agit comme un nouveau gène suppresseur de tumeur dans la mastocytose mais probablement dans de nombreux autres cancers.

Mastocytosis is a heterogeneous disease characterized by an abnormal accumulation of mast cells (MCs) in 1 or several organs. Although a somatic KIT D816V mutation is detected in similar to 85% of patients, attempts to demonstrate its oncogenic effect alone have repeatedly failed, suggesting that additional pathways are involved in MC transformation. From 3 children presenting with both Greig cephalopolysyndactyly syndrome (GCPS, Mendelian Inheritance in Man [175700]) and congenital mastocytosis, we demonstrated the involvement of the hedgehog (Hh) pathway in mastocytosis. GCPS is an extremely rare syndrome resulting from haploinsufficiency of GLI3, the major repressor of Hh family members. From these familial cases of mastocytosis, we demonstrate that the Hh pathway is barely active in normal primary MCs and is overactive in neoplastic MCs. GLI3 and KIT mutations had a synergistic, tumorigenic effect on the onset of mastocytosis in a GCPS mouse model. Finally, Hh inhibitors suppressed neoplastic MC proliferation in vitro and extend the survival time of mice with aggressive systemic mastocytosis (ASM). This work revealed, for the first time, the involvement of Hh signaling in the pathophysiology of mastocytosis and demonstrated the cooperative effects of the KIT and Hh oncogenic pathways in mice with ASM, leading to the identification of new promising therapeutic targets. (C) 2021 by The American Society of Hematology.

diseases according to the Global Burden of Disease (GBD) and the current portfolio of CS reviews. 5 Diseases were grouped as to whether or not they were in the 'top 15', and whether or not previous work had identified a low representation within the CS portfolio.The final list of grouped titles was then reviewed by the CS clinical editors with respect to current titles and potential number of reviews that could be supported.The rankings were combined to generate an overall priority list.New titles were advertised for competitive application from suitably qualified and resourced author teams; priority titles currently in progress were supported with extra editorial resources.If an author team did not make adequate progress, extra support was offered from CS, or titles were readvertised for review by a new qualified and resourced team.For these priority titles, CS aims to produce high-quality systematic reviews within 18 months of title registration.Going forward, CS will continue to support our existing portfolio of reviews and protocols and consider author suggestions for new review titles on an annual basis in relation to editorial capacity at CS and ranking of related titles in the most recent prioritization exercise.Potential disadvantages include limited GBD data in some global regions that may skew title priority.CS will have an increasing focus on supporting high-priority, potentially high-impact systematic review titles generated by a formal prioritization process.This is consistent with the Cochrane Collaboration Strategy 2020, which aims to produce timely, high-priority reviews of evidence to guide health decision-making. 6CS will repeat the 2017 prioritization process every 2-3 years to ensure our portfolio continues to include important and timely systematic review titles.This methodological shift in the production of CS systematic reviews is necessary to ensure that Cochrane authors and editorial resources continue to be utilized in areas where evidence synthesis is needed.Routine updates of existing reviews, redundant reviews, and incongruent methodologies can dilute the quality and relevance of systematic reviews.The implementation of a prioritization system allows Cochrane to commit their resources to high-impact reviews that are produced in a timely manner.Embracing newer methodologies such as network meta-analysis allows Cochrane to ensure that our in-house methodological expertise is used to its fullest extent.CS will no longer aim to maintain an up-to-date portfolio covering all skin diseases but will focus on the rapid delivery of a smaller number of high-priority, potentially practice-changing reviews.Using cutting-edge review methodologies, CS will ensure that information gaps are addressed and will facilitate the timely support of relevant clinical guidelines.

Hidradenitis suppurativa (HS) is a chronic inflammatory disease of skin appendages, commonly associating with other conditions including spondyloarthritis, and is a major component of severe cutaneo-articular autoinflammatory syndromes (AIS), called PAPASH (Pyogenic Arthritis, pyoderma gangrenosum/PG, Acne, HS), PsAPASH (Psoriatic Arthritis, PG, Acne, HS) and PASS (Ankylosing Spondylitis, Acne, PG and HS). The clinical phenotypes of these AIS are ill-defined and unlike PASH or PAPA syndromes, still lack any biological or genetic marker. Moreover, their optimal therapeutic management remains unclear. This article is protected by copyright. All rights reserved.

Les syndromes auto-inflammatoires (SAI) PAPASH, PsAPASH et PASS associent respectivement une spondylarthrite (Sp) périphérique, un rhumatisme psoriasique (RP) ou une Sp axiale à un pyoderma gangrenosum (PG), une acné, et une hidradénite suppurée (HS). Notre étude vise à préciser les phénotypes cutanéo-articulaires et les caractéristiques biologiques et thérapeutiques de ces syndromes de description récente. Dans 2 centres experts, étude de cas sur les caractéristiques cliniques et biologiques incluant la recherche d'anticorps anti-saccharomyces cerevisiae (ASCA) ainsi que la réponse aux traitements. Une recherche de mutation des gènes du complexe gamma-secrétase (GS) APH1, NCSTN, PSENEN, PSTPIP1 et de NOD2 était réalisée. Neuf patients (4 hommes, 5 femmes) dont 2 PAPASH, 3 PASS, 1 PsAPASH et 3 patients avec une Sp mixte. L'âge moyen de début de l'atteinte cutanée et/ou articulaire était de 24,4 ans (14–40). L'HS était constamment sévère (Hurley III dans 8 cas), inaugurale (7), avec atteinte inguino-périnéale et axillaire (9), ainsi qu'une acné chéloïdienne de la nuque (3). La dermatose neutrophilique était un PG (2), des pustules aseptiques disséminées (7), et/ou des abcès aseptiques sous cutanés (2). L'asthénie constante était parfois accompagnée de fièvre (3). Le taux initial moyen de CRP était de 82 mg/L, avec hypergammaglobulinémie (5/7) et SAA élevée (4/5). Les ASCA étaient positifs (7/8), sans signe endoscopique de maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) mais avec présence histologique d'abcès ou d'infiltrat neutrophilique gastrique ou colique (3/5). Un patient présentait un RP, 3 une Sp axiale et périphérique, 3 une Sp axiale pure et 2 une atteinte périphérique séronégative. Aucune destruction articulaire n'était observée. Aucune mutation n'était trouvée. Les éléments cutanés du syndrome dont l'HS résistaient à l'antibiothérapie, nécessitant le recours aux immunomodulateurs (méthotrexate, corticoïdes oraux, azathioprine, ciclosporine), tous en échec en monothérapie. Une réponse partielle à complète était obtenue sous infliximab (jusqu'à 10 mg/kg/4 semaines) ou adalimumab (40 mg/semaine) combinés à un autre immunomodulateur, avec des taux plasmatiques résiduels d'anti-TNF souvent élevés. Les SAI PAPASH, PsAPASH et PASS sont sévères par leur atteinte cutanéo-articulaire et systémique et partagent les ASCA comme biomarqueur commun, suggestif d'une dysbiose. Leur contrôle optimal est le plus souvent obtenu sous anti-TNF associé à un autre immunomodulateur, permettant parfois la chirurgie de l'HS. Les SAI cutanéo-articulaires dérivés de l'HS, hétérogènes sur le plan rhumatologique, sont particuliers par leur sévérité, par des marqueurs immunobiologiques communs et par la nécessité d'un traitement immunosuppresseur intensif incluant un anti-TNF. Leur substratum génétique, inconnu, semble différent de ceux de l'HS et d'autres SAI.

La perte de l'intégrité de la barrière épithéliale est connue pour intervenir dans la pathogénie des maladies inflammatoires, en particulier lorsque existent des manifestations allergiques. Les mécanismes d'interaction entre dysfonctionnement de la barrière épithéliale et dysrégulation immunologique restent néanmoins obscurs. Nous montrons, ici, le rôle central de la desmogléine-1 dans cette interaction. Une description clinique, des analyses d'exome, d'histopathologie, de microscopie électronique, d'immunofluorescence et immunologiques ont été réalisées. 1-Description d'un nouveau phénotype caractérisé par une dermatite sévère, des allergies multiples, des désordres métaboliques (Syndrome SAM), associés à une dysplasie ectodermique et une cardiomyopathie arythmogénique chez 2 enfants de familles indépendantes. 2-Identification d'une mutation hétérozygote dans le gène DSP codant pour la desmoplakine chez ces 2 patients. Ces mutations induisent un déficit en desmogléine-1 (DSG1). DSP et DSG1 sont deux protéines structurales impliquées dans l'intégrité de la barrière épithéliale via les desmosomes. 3-Nous démontrons, pour la première fois, que DSG1, protéine structurale, agit directement comme un inhibiteur, nouveau et inattendu, de l'inflammation épithéliale, en modulant la voie de signalisation NF-κB. Cette inhibition semble agir via ERBIN. Nous proposons l'acronyme SAMEC plutôt que SAM pour ce nouveau phénotype lié à des mutations dans le gène DSP. Il permet de souligner le risque majeur de l'atteinte cardiaque à dépister systématiquement chez ces patients. Le syndrome SAMEC pourrait être l'évolution inexorable du syndrome SAM lié à une mutation dans le gène DSP. Nous montrons que la protéine structurale DSG1 est un nouvel inhibiteur de l'inflammation médiée par NF-κB dans la peau. Le déficit en DSG1 observé est aussi rapporté dans la dermatite atopique, les syndromes de Netherton et SAM. Il pourrait jouer un rôle majeur dans l'inflammation épithéliale de ces dermatoses inflammatoires. Le déficit en DSG1 semble être un lien crucial entre la perte d'intégrité de la barrière épithéliale et la dysrégulation immunologique. Ces résultats ouvrent des perspectives de recherches dans le champ des maladies épithéliales avec inflammation. Le déficit en DSG1 apparaît comme un chaînon manquant entre l'altération de la barrière épithéliale et la dysrégulation immunologique dans certains troubles inflammatoires tels que la dermatite atopique, les syndromes de Netherton et le SAM-SAMEC.

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique, résultant de l’interaction entre une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux, comme le stress et les infections ORL streptococciques. La responsabilité des virus est suspectée, mais non encore établie, alors qu’une réponse immunitaire innée anormalement élevée en réponse à des composants mimant les acides nucléiques viraux de type ARN double brin a été observée chez les malades atteints de psoriasis pustuleux (PPG) associé à un déficit de l’antagoniste du récepteur à l’IL-36 (DITRA). L’objectif était d’évaluer la plausibilité du lien entre les infections par virus respiratoires humains (VRH), responsables des infections les plus courantes dans les pays occidentaux, et les poussées de psoriasis en plaques (PP) ou PPG. Étude pilote monocentrique colligeant consécutivement les patients hospitalisés pour une poussée de psoriasis après le début d’une infection des voies respiratoires supérieures (IVRS). Des PCR multiplex étaient réalisés au moment de la poussée sur des écouvillonnages nasopharyngés à la recherche de VRH. Des prélèvements oropharyngés à la recherche de pathogènes bactériens étaient également effectués. Un séquençage de la totalité des exons des gènes IL36RN et CARD14 était réalisé. Entre 2011 et 2016, 19 patients, âgés de 35 ans (extrêmes 15–59), dont 7 hommes, présentant un PP (n = 16) ou un PPG (n = 3), consultaient pour une poussée de psoriasis (25 poussées au total) dans les suites de symptômes viraux ORL. Quatre patients présentaient 2 à 3 poussées au cours de la période d’étude. Le délai médian d’apparition de la poussée de psoriasis par rapport au début des symptômes ORL était de 2 jours (extrêmes 1–30). La surface cutanée atteinte médiane au moment de la poussée était de 19,5 % (10–100) contre 2 % (0–10) avant. La prise en charge de la poussée nécessitait un traitement topique pour tous les patients, un patient sous adalimumab recevait en plus du méthotrexate ; 4 patients sous topiques seuls avant la poussée recevaient en plus un traitement systémique (ciclo n = 3, infliximab n = 1). Un total de 24 PCR multiplex était réalisé, 17 (71 %) étaient positives. Les résultats des PCR, des cultures bactériennes et d’éventuels autres facteurs déclenchants sont résumés dans le tableau. Tous les patients rapportaient des épisodes antérieurs similaires, notamment chez un DITRA. Le séquençage des gènes IL36RN et CARD14 ne révélait aucune mutation, à l’exception du patient DITRA présentant une mutation homozygote L27P du gène IL36RN (Tableau 1). Cette étude renforce l’hypothèse d’un lien causal entre les infections virales respiratoires hautes et le déclenchement de poussées de psoriasis, qu’il soit en plaque ou pustuleux généralisé. Ces résultats préliminaires ouvrent la voie à des études translationnelles de plus grande ampleur à l’échelle de populations atteintes de différentes formes de psoriasis.

Gamma-secretase (GS) complex genes mutations have been reported in patients with hidradenitis suppurativa (HS) but their impact on notch signaling remains unclear. We identified in patients from a family where HS segregates as autosomal dominant trait a new mutation in exon11 of the nicastrin (nct) coding NCSTN gene (NCSTNc1381del C), predicted to result in a frameshift generating a premature stop codon. Mutated NCSTN transcripts were detected at a lower level in comparison with wild-type in lesional skin, primary keratinocytes, and monocytes. In situ immunostaining of notch-1 protein in 5 mutated patients' lesions and in perilesional keratinocytes revealed an ectopic membrane pattern without cytoplasmic expression, unlike the diffuse cytoplasmic expression of normal skin from 12 healthy individuals (HI). Notch-2 protein expression was also decreased, but to a lower extent. Quantitative RT-PCR study of 7 notch1-induced genes CRABP2, DELTA1, HES1, JAG1, JAG2, NOTCH2, HEY transcripts in epidermis from 5 mutated patients showed their major decrease versus 10 HI. The expression of wild-type (WT) nct protein was decreased in fibroblasts from mutated patients versus HI, and transfection of HEK 293T cells with nct-mut constructs, alone or together with an expression vector encoding the constitutively active notch DE, showed that NIC production was unaffected, supporting that haploinsufficiency and not a dominant negative effect, account for GS impairment in this family. In 10 HS cases without mutation of any GS gene we detected in again the ectopic notch1 pattern, and a 2 to 3-fold decrease of notch-1-related genes transcripts, similarly as in NCSTN mutated cases. These results show for the first time at the lesional tissue level that notch1 signaling is severely impaired in HS in keratinocytes and hair follicle cells in patients with or without NCSTN or other GS genes mutations, supporting the canonical nature of this defect.

Basal cell carcinoma (BCCs) is the most common human cancer, resulting from aberrant activation of Hedgehog signaling pathway. While most cases are sporadic, some forms are inherited, as in Bazex-Dupré-Christol syndrome (BDCS), an X-linked dominant cancer-prone genodermatosis. Studying a series of 6 BDCS families, we found mutations in the ACTRT1 gene, encoding the Arp-T1 protein, in 2/6 BDCS families, and absent expression of Arp-T1 in BDCS tumors and most of sporadic BCCs. High-throughput sequencing revealed germline mutations in non-coding sequences, belong to a new class of enhancers (eRNA), surrounding ACTRT1 in the remaining families. Mutations reduced expression of the specific eRNAs and their enhancer capacity. Using Crispr-Cas9 technology, we demonstrated that induced mutations in these enhancers significantly decreased the expression of Arp-T1 protein. When stably expressed in MDA-MB231 breast cancer and U2OS osteosarcoma cell lines, wild type ACTRT1 reduced cell proliferation and migration. Consistently, xenografts of ACTRT1-MDA-MB231 and ACTRT1-U2OS cells in nude mice demonstrated that ACTRT1 normally inhibits tumor growth. Indeed, transcriptomic analyses revealed that ACTRT1 could modulate the expression of genes involved in regulation of cell cycle progression, cell death and survival or cell migration. Finally, Arp-T1 acts as a tumor suppressor via its direct binding to Hedgehog signaling target genes, thus inhibiting their expression. Our study identifies a novel mechanism accounting for hereditary and sporadic BCCs, and suggests that ACTRT1 may be potential therapeutic targets in oncology.