LAM is a rare multi-cystic lung disease for which treatment with sirolimus is indicated in cases of moderate or severe lung disease or declining lung function. The aim of this study was to describe patients treated with sirolimus for LAM and their outcomes. This retrospective observational study was based on data from the French national health insurance data system (SNDS). All adult women receiving sirolimus were identified in France between 2014 and 2021. In the absence of a specific LAM code in the system, an algorithm was developed to identify patients treated for possible LAM exclusion of other sirolimus indications (transplantation, graft-versus-host disease), or probable LAM (among possible LAM, patients hospitalized for pneumothorax, pleural drainage, pleurisy, ascites, chronic respiratory failure, lung transplantation, or angiomyolipoma). Over the entire study period, 638 patients were considered as treated with sirolimus for possible LAM, including 208 patients treated for “probable” LAM and 33 patients for TSC-LAM. Median [Q1; Q3] age at index date was 45.0 years [34.0; 58.5] for patients with probable LAM and 40.0 years [28.0; 56.0] for patients with TSC-LAM. Overall, the number of incident patients varied from 28 to 96 each year for possible LAM, from 11 to 33 each year for probable LAM and from 1 to 4 patients each year for TSC-LAM patients. In 2021, the incidence rate of patients treated with sirolimus for probable LAM in France was estimated at 0.9 per 1,000,000 French adult women and the prevalence rate at 6.3 per 1,000,000 French adult women. The 5-year survival after sirolimus initiation was 84% (95% CI: 76%; 90%) for probable LAM patients, and 77% (95% CI: 48%; 91%) for TSC-LAM patients. This study provides an updated epidemiological estimate of LAM patients treated with sirolimus in France between 2014 and 2021. Even though some of the results should be interpreted cautiously in the light of limitations related to the use of claims database, evolution of the disease and missing safety data, the information retrieved in this study is very valuable, as few studies provide real-world information on LAM populations.

Introduction La comparaison de traitements se fait souvent sur plusieurs critères de jugement. En règle générale, ces critères sont évalués indépendamment, avec un critère principal et des critères secondaires. Le test de Buyse, proposé par Marc Buyse en 2010, est une généralisation des comparaisons non-paramétriques des paires permettant de comparer deux groupes de traitement sur plusieurs critères de jugement de nature différentes ou de manière hiérarchisée. Ce test permet d'apporter une réponse globale à la question de l'efficacité ou de la sureté des traitements. Cet exposé a pour objectif de décrire l'utilisation de la méthode et la prise en main du package avec une application sur des données anonymisées issues des bases du Système national des données de santé (SNDS). Méthodes Ce travail est une présentation pédagogique simplifiée de la méthode de Buyse qui s'appuie sur des données en vie réelle d'une étude comparant la survenue d’évènements indésirables. Au sein d'une cohorte rétrospective, des patients initiant un traitement A ont été appariés sur un score de propension à des patients initiant un traitement B avec un ratio 1:3. Les comparaisons des patients ont été réalisées en appliquant le test de Buyse pour comparer plusieurs critères de jugements, la survenue de ecancer, d'infection et d’évènements cardiovasculaires. La méthode des paires généralisées permet d’étudier le temps jusqu’à la survenue des évènements indésirables en présence de données censurées à droite. Différents seuils de pertinence cliniques seront fixés, valeurs à partir desquelles une différence entre les patients des groupes de traitement A et B existe. Un classement des paires est réalisé, lequel dépend du type de critère de jugement et du seuil fixé. Un rappel des règles de classement des paires sera effectué et les différentes options disponibles via le package R BuyseTest seront détaillées et illustrées. Résultats Un total de 3682 patients sont inclus dans cette étude. Les comparaisons ont été réalisées sur plusieurs critères de jugement, en les hiérarchisant et/ou en adoptant une pondération subjective en fonction de la criticité clinique. Les résultats seront exprimés en termes de bénéfice net, soit la différence entre le nombre de paires en faveur du traitement d'intérêt et nombre de paires en défaveur du traitement d'intérêt, en prenant en compte les paires neutres ou en les traitant comme non-informatives. Conclusion Ce tutoriel fournit un exemple d'application de la méthode par paires généralisées avec différents calculs du bénéfice net du traitement. Cette méthode permet d'avoir une évaluation globale de la différence entre deux traitements sur plusieurs critères à la fois et de combiner l'information sur ces critères avec le bénéfice net.

Introduction Pour rendre deux populations comparables dans les études observationnelles à visée comparative, l'appariement est employé pour réduire les effets des facteurs de confusion entre les cas et leurs témoins. L'objectif de ce travail est de revoir l'ensemble des questions pratiques à se poser lors d'un appariement et proposer des recommandations sur les choix méthodologiques associés Méthodes Ce travail détaillera l'ensemble des étapes qui permettent d'obtenir un appariement de qualité sur la partie design de l’étude, l'appariement en lui-même, la vérification de la qualité de l'appariement et la modélisation post-appariement. Sur la partie design, la définition précise de l'objectif, le choix des variables à inclure, le nombre de témoins ainsi que la problématique des témoins sans date d'inclusion naturelle et celle de l'arrêt du suivi des patients seront abordés. Un focus sera fait sur les différentes méthodes d'appariement : l'appariement exact, l'appariement sur score de propension et ses dérivés dont le score de propension à haute dimension, l'appariement mixte, la présence de remplacement et/ou d'un caliper et l'algorithme de sélection des témoins. Les différentes vérifications sur la qualité de l'appariement seront abordées (différences standardisées, distribution des scores de propension). Enfin, les méthodes post-appariement seront décrites, en particulier les recommandations sur l'estimation de la variabilité. Résultats Pour compléter les recommandations, des exemples pratiques issus de simulations ou d’études réalisées sur des données anonymisées issues du SNDS seront présentées. Conclusion L'appariement est un outil puissant permettant d'analyser une étude observationnelle de manière à se rapprocher des caractéristiques d'un essai randomisé. En particulier l'appariement sur score de propension permet d'avoir une distribution des covariables de base observée similaire entre les sujets traités et non traités et estimer les effets marginaux des traitements. Si de la confusion résiduelle persiste au niveau des estimations de l'effet des méthodes complémentaires peuvent être appliquées comme le prior event rate ratio.

Background A French retrospective observational cohort study conducted during the 2021/22 influenza season found that the high-dose influenza vaccine (HD) was more effective than standard-dose vaccines (SDs) in preventing influenza-related hospitalizations in the elderly. The study continued during the 2022/23 season to obtain more accurate results and validate the findings during a different influenza season. Material and methods Data from community-dwelling 65+ adults vaccinated with HD or SD during the 2022/23 vaccination campaign were extracted from the National Health database. Hospitalizations were recorded from 14 days after vaccination until 30 June 2023. HD and SD recipients were matched using a propensity score with an exact constraint on age, sex, vaccination week, and geographical region. Associations between vaccines and hospitalizations (influenza or non-influenza related) were assessed by estimating incidence rate ratios and converting them to HD vs SD vaccine relative effectiveness (rVE). Results 675,412 HD recipients were matched to 2,701,648 SD recipients. The HD vs SD rVE for influenza-related hospitalizations was 27.39% [95%CI: 19.79;34.27]. It ranged from 22.65% [9.84;33.64] to 33.55% [21.19;43.98] across age groups, indicating that HD resulted in consistently better protection than SDs against influenza-related hospitalizations in all age groups, with the highest effect observed in 85+. Conclusion Our study is the first to publish rVE data comparing HD and SD in France, for the 2022/23 influenza season. Its findings reaffirm the benefit of HD vs SD in reducing influenza-related hospitalizations in a real-world setting. HD could help reduce the burden of severe respiratory infections in the elderly. ### Competing Interest Statement HB, MCL, MD, CS, MML are Sanofi employees and may hold shares in the company. NA, BG & FR are HEVA employees, which received funding from Sanofi to run the study. PC reports to have participated in advisory committees organized by Sanofi and being a consultant for Sanofi. JG reports to have participated in advisory committees organized by GSK, MSD, Pfizer, and Sanofi. GG reports to have participated in advisory committees organized by Astellas, AstraZeneca, BioMerieux, MSD, Pfizer, Sanofi, Sanofi Pasteur, Sanofi Pasteur-MSD and Vifor, acted as consultant and speaker for these companies, and participated in congresses on invitation by Eisai, MSD, Novartis, Pfizer, Sanofi, and Vifor. AM reports to have participated in advisory committees organized by Sanofi, Seqirus, and Viatris, to be a speaker for Sanofi, Seqirus, Viatris and Novavax, and to be a member of the scientific board of the SFM (formerly known as GEIG). FP is the owner of Abelia Science which received funding from Sanofi for medical writing. LW has received consulting fees from HEVA, Sanofi and Pfizer for works outside the submitted work. OL reports to be a principal investigator in vaccine trials sponsored by Sanofi, MSD, Pfizer, GSK, Moderna. She received financial support for travel to medical congress and personal fees for participation in advisory boards for Sanofi, MSD, Pfizer, and GSK. ### Funding Statement The study was funded by Sanofi. ### Author Declarations I confirm all relevant ethical guidelines have been followed, and any necessary IRB and/or ethics committee approvals have been obtained. Yes The details of the IRB/oversight body that provided approval or exemption for the research described are given below: The data supporting the study findings are part of the National Health Data System (SNDS, Systeme national des Donnees de Sante) and are available from the HDH (Health Data Hub https://www.health-data-hub.fr/). Restrictions apply to the availability of these data containing potentially identifying and sensitive patient information. Special permission to access these data for this study was granted by the ethics and scientific committee for health research, studies, and evaluations (CESREES, Comite Ethique et Scientifique pour les Recherches, les Etudes et les Evaluations dans le domaine de la Sante) (former CEREES) and the French data protection authority (Comite National de l'Informatique et des Libertes, CNIL). The study protocol obtained two consecutive authorizations from the French data protection authority CNIL (initial authorization: Decision No. DR-2022-049; substantial modifications authorization: Decision DR-2023-013). Informed consent was not required for the use of the anonymized secondary data, as mentioned in the Social Security Code, Article L161-28-1. All methods were performed in accordance with CNIL regulations and with REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected Data (RECORD) guidelines. I confirm that all necessary patient/participant consent has been obtained and the appropriate institutional forms have been archived, and that any patient/participant/sample identifiers included were not known to anyone (e.g., hospital staff, patients or participants themselves) outside the research group so cannot be used to identify individuals. Yes I understand that all clinical trials and any other prospective interventional studies must be registered with an ICMJE-approved registry, such as ClinicalTrials.gov. I confirm that any such study reported in the manuscript has been registered and the trial registration ID is provided (note: if posting a prospective study registered retrospectively, please provide a statement in the trial ID field explaining why the study was not registered in advance). Yes I have followed all appropriate research reporting guidelines, such as any relevant EQUATOR Network research reporting checklist(s) and other pertinent material, if applicable. Yes Additional information is available on justified request.

Objectives: High-dose quadrivalent influenza vaccine (HD-QIV) was introduced during the 2021/2022 influenza season in France for adults aged >= 65 years as an alternative to standard-dose quadrivalent influenza vaccine (SD-QIV). The aim of this study is to estimate the relative vaccine effectiveness of HDQIV vs. SD-QIV against influenza-related hospitalizations in France. Methods: Community-dwelling individuals aged >= 65 years with reimbursed influenza vaccine claims during the 2021/2022 influenza season were included in the French national health insurance database. Individuals were followed up from vaccination day to 30 June 2022, nursing home admission or death date. Baseline socio-demographic and health characteristics were identified from medical records over the five previous years. Hospitalizations for influenza and other causes were recorded from 14 days after vaccination until the end of follow-up. HD-QIV and SD-QIV vaccinees were matched using 1:4 propensity score matching with an exact constraint on age group, sex, week of vaccination, and region. Incidence rate ratios were estimated using zero-inflated Poisson or zero-inflated negative binomial regression models. Results: We matched 405 385 HD-QIV to 1 621 540 SD-QIV vaccinees. HD-QIV was associated with a 23.3% (95% CI, 8.4-35.8) lower rate of influenza hospitalizations compared with SD-QIV (69.5/100 000 person years vs. 90.5/100 000 person years). Post-matching, we observed higher rates in the HD-QIV group for hospitalizations non-specific to influenza and negative control outcomes, suggesting residual confounding by indication. Discussion: HD-QIV was associated with lower influenza-related hospitalization rates vs. SD-QIV, consis- tent with existing evidence, in the context of high SARS-CoV-2 circulation in France and likely prioritization of HD-QIV for older/more comorbid individuals. Helene Bricout, Clin Microbiol Infect 2024;30:1592 (c) 2024 Sanofi. Published by Elsevier Ltd on behalf of European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

La LAM est une maladie pulmonaire rare caractérisée par des kystes pulmonaires multiples, de fréquents pneumothorax et un risque d'évolution vers l'insuffisance respiratoire chronique. Un traitement par inhibiteur de mTOR (sirolimus) est indiqué dans les formes avec atteinte pulmonaire modérée ou sévère, ou détérioration de la fonction pulmonaire. L'objectif de cette étude était de caractériser les patientes traitées par sirolimus pour une LAM et de décrire leur devenir. Cette étude observationnelle rétrospective était basée sur les données du système national des données de santé (SNDS), après autorisation du CESREES. Toutes les femmes adultes avec au moins une délivrance de sirolimus ont été identifiées entre 2014 et 2021. En l'absence de code spécifique de la LAM dans le SNDS, un algorithme a été développé pour identifier les patientes traitées pour une « LAM possible » (exclusion des patientes traitées pour une autre indication du sirolimus), ou une « LAM probable » (sélection des patientes avec manifestations cliniques telles que pneumothorax, drainage pleural, pleurésie, ascite, insuffisance respiratoire chronique, transplantation pulmonaire, angiomyolipomes). Au total, 1 800 femmes adultes ayant au moins une administration de sirolimus entre 2014 et 2021 ont été identifiées. Après exclusion de 1162 patientes potentiellement traitées pour une autre indication de sirolimus (transplantation, maladie du greffon contre l'hôte), 638 patientes avec une « LAM possible », dont 149 patientes avec une « LAM probable » ont été identifiées, incluant 33 patientes avec une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB). L'âge moyen était respectivement de 49,3 ± 17,4 ans pour les patientes avec une « LAM possible », 46,6 ± 16,1 pour les patientes avec une « LAM probable » et 41,1 ± 15,4 ans pour les patientes avec une STB. La durée moyenne de suivi était respectivement de 3,6 ± 2,5 ans, 3,5 ± 2,7, et 4,6 ± 2,7 ans pour les patientes avec une « LAM possible », « LAM probable », ou STB. Un passage en centre de référence/compétence était observé au moins une fois pour 44,8% des LAM « possibles », 55 % des « LAM probables », et 48,5 % pour les STB. La durée moyenne de traitement par sirolimus était de 24,5 ± 28,9 mois pour les « LAM possibles », 35,4 ± 33,4 mois pour les « LAM probables » et 44,1 ± 33,0 mois pour les STB. L'occurrence d'événements d'intérêt a été étudiée: 9 patientes (toutes inclues dans la population « LAM probables ») ont été hospitalisées pour pneumothorax ou drainage et 17 patientes (dont 7 « LAM probables ») ont été hospitalisées pour une infection opportuniste. Une transplantation pulmonaire post-initiation de sirolimus a été réalisée chez 17 patientes dont 15 « LAM probables ». La probabilité de décès à 5 ans après l'instauration du sirolimus était respectivement de 12 %, 20 % et 23 % chez les « LAM possibles », « LAM probables » et STB. Fig. 1 Cette étude en vie réelle montre un taux de décès de 12 à 20 % à 5 ans suivant l'instauration d'un traitement par sirolimus pour une LAM. Une analyse complémentaire à partir d'un registre clinique permettrait de compléter les causes de décès et le stade auquel un traitement par sirolimus est proposé.

Les facteurs de confusion non mesurés sont une source de biais dans les études observationnelles. Les méthodes de contrôle de ces facteurs peuvent intervenir au stade du design de l’étude et de l'analyse. L'objectif de cette étude est de fournir une revue des méthodes disponibles et faciles à implémenter pour le contrôle des facteurs de confusion non mesurés. Trois designs autocontrôlés permettant de maitriser ces facteurs de confusion, le « case-crossover » (CCO), le « case-time control » (CTC) et les « self-controlled case series » (SCCS), seront listés avec leurs conditions d'application, leurs avantages et inconvénients et des illustrations. Trois méthodes de prise en compte des facteurs de confusion lors des analyses – E-value, analyse de falsification avec témoin négatif pour l'outcome (NCO), analyse par Variables Instrumentales (IV) - seront illustrées par des exemples, une application dans une étude observationnelle sur la vaccination grippale et une application sur les traitements d'ischémie des membres inférieurs. Le CCO, les CTC et les SCCS utilisent les sujets comme leur propre témoin et permettent de contrôler les facteurs de confusions qui ne dépendent pas du temps (facteurs génétiques, catégorie socio-professionnelle…). Différentes solutions peuvent être envisagées lorsque des conditions de validité ne sont pas remplis, comme le design CTC qui permet de contrôler une probabilité d'exposition dépendante du temps. Les analyses par IV et NCO vont utiliser des variables supplémentaires pour valider la robustesse des résultats, un outcome de falsification (NCO) ou une variable substitut du traitement (IV). La méthode des E-values est utilisable sur des données agrégées pour discuter de l'influence potentielle des facteurs de confusion non mesurés sur les résultats. Ces designs et méthodes, bien que nécessitant une connaissance approfondie des problématiques, sont aisément implémentables puisque les logiciels statistiques usuels les proposent désormais dans leurs packages d'analyse. Ils peuvent être une alternative aux designs de cohorte et aux analyses avec ajustement pour traiter la problématique des facteurs de confusion non mesurés. Facteurs de confusion non mesurés ; E-value ; Variables Instrumentales ; Negative Control Outcome ; Design auto-contrôlés Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

Dans le cadre d'une étude observationnelle avec des données en vie réelle des bases du Système national des données de santé (SNDS) sur la dermatite atopique, une description de l'historique des séquences de traitements a été réalisée. En appliquant un algorithme de clustering non-supervisé prenant en compte la temporalité des traitements, quatre groupes de patients ont été identifiés issus du clustering de la méthode TAK©. L'objectif de cette analyse est de caractériser ces groupes de patients à travers leurs antécédents du parcours de soins en appliquant une méthode multivariée supervisée de réduction de l'espace: l'analyse discriminante des moindres carrés partiels (PLS-DA). La PLS-DA est une extension de l'analyse PLS où la variable de réponse qualitative (ici un des quatre groupes A, B, C et D issus du clustering allant de ceux les plus médicamentés à ceux ayant le moins de traitements avant l'inclusion) est remplacée par des variables indicatrices de ses classes. Ici la PLS-DA est appliquée sur un ensemble de 26 variables caractérisant la phase de pré-inclusion comprenant le nombre de consultations chez le généraliste, chez le dermatologue, consultations hospitalières, nombre d'hospitalisations, hospitalisations et arrêts de travail liés à la dermatite, entre autres. Elle permet de sélectionner des profils de patients à travers leurs variables de soins ayant les plus importantes valeurs de « loadings » (pondérations) quantifiant les contributions relatives de chacune des variables explicatives originales à chaque composante PLS-DA (ou profil). Pour chaque patient, un score quantifiant son adhésion au profil identifié est obtenu en multipliant pour chaque composante les variables originales par les pondérations. Le pouvoir discriminatoire de chaque variable est estimé grâce à la somme pondérée des corrélations au carré entre chaque composante PLS-DA et les variables de soins originales. Quatre profils de patients ou composantes PLS-DA ont été identifiés avec une variabilité expliquée variant de 16 % à 6 %. Seul le premier profil a permis une discrimination entre les groupes de TAK, en particulier entre patients ayant eu reçu de longues séquences de traitements précédant l'entrée dans l'étude par rapport aux groupes avec peu de traitements (A versus C, D). Les patients ayant le plus haut score pour ce profil ont relativement plus de dispensations de médicaments et d'examens de laboratoire (spécifiques à la dermatite ou non), davantage de consultations chez le dermatologue que les sujets des groupes C et D du TAK qui ont plutôt tendance à consulter davantage de médecins généralistes. Le taux d'erreur de classification était élevé et ne pouvait permettre la réalisation de prédictions fiables. Cette étude a permis d'identifier des signatures de parcours de soins permettant de caractériser des groupes de patients aux trajectoires de traitements différentes. La PLS-DA a été utilisée à des fins de la sélection de caractéristiques et pour ses propriétés discriminatoires, elle pourrait dans un autre contexte être utilisée pour faire des prédictions de classes pour de nouvelles observations.

Background Patients with IMID, and notably patients with rheumatoid arthritis RA, are at increased risk of cancer compared with the general population [1,2]. It is hence paramount to assess the impact of biological or targeted DMARD (e.g.., tofacitinib and TNFi) on the risk of cancer outcome in patients already at-risk, particularly in the context of ORAL Surveillance which showed a higher risk for malignancies (excluding nonmelanoma skin cancer, NMSC) with tofacitinib, in comparison with TNFI, in RA patients [3]. Objectives To assess the impact of tofacitinib and TNFi on the risk of malignancies in patients with RA treated in real-world clinical practice. Methods The RELATION study is a retrospective observational cohort study using the French nationwide healthcare database (SNDS). Patients aged 18 years or older, affiliated to the national health insurance with a diagnosis of RA and initiating tofacitinib after November 1, 2017 or TNFi after January 1, 2010 (including adalimumab, etanercept, or other TNFi, without previous exposure to tofacitinib) were followed from treatment initiation to December 31, 2020. Patients with a previous history of a malignancy (excluding NMSC) in the 4 years preceding cohort entry were excluded. All malignancies events were defined by the first hospitalization for malignancy during follow-up. Comorbidities and traditional cardiovascular (CV) risk factors were identified using hospitalizations, procedures, or medication dispensing in the 4 years prior cohort entry. The unadjusted incidence rate (IR) of malignancies (excluding NMSC) was assessed in patients initiating either tofacitinib or a TNFi (with associated 95% confidence intervals (95% CI)). A 1:3 PS matching was conducted to balance the baseline characteristics of patients initiating tofacitinib and TNFi. Cox proportional hazards regression models were used to compare the risk of malignancy with tofacitinib vs TNFi during the follow-up period. Results Between 2010 and 2020, a total of 39,578 patients with RA were included in the study. Among these, 2,811 initiated tofacitinib and 36,767 initiated a TNFi (adalimumab: 10,621, etanercept: 16,512, other TNFi: 9,634). Patients had a mean age of 53 years at cohort entry, and 72% to 81% were women. Around 61% of the cohort had at least one CV risk factor (66.3%for tofacitinib compared to 60.9% for TNFi). The two major co-medications at treatment initiation in the two groups were methotrexate (60.9%) and corticosteroids (50.8%). After PS matching, the tofacitinib cohort included 2,628 patients, and the TNFi cohort included 7,884 patients. Over a median follow-up period of 11.31 months (tofacitinib: 8.56 months, TNFi: 12.52 months), 15 incident malignancy events occurred in the tofacitinib group (IR: 5.89 (3.55–9.77) per 1,000 patient-year (PY)) and 135 occurred in the TNFi group (8.03 (6.78–9.50)). The risk of malignancies was similar with tofacitinib vs TNFi (adjusted HR 0.76 [95%CI 0.44, 1.32]; p=0.3347). Similar results were found for other (other than breast, melanoma, colorectal, lung cancer or lymphoma) active cancers (HR 0.97 [95% CI 0.50, 1.89]; p=0.9382). For other specific cancer types (cited above), the number of events was too low to perform these analyses. Conclusion In this large population-based study, tofacitinib was not associated with an increased risk of malignancies (excluding NMSC) in comparison with TNFI in patients with RA treated in real-world settings. Studies with longer follow-up durations may be necessary to understand the long-term implications of tofacitinib vs TNFi on the risk of malignancies. References [1]Smitten AL et al. Arthritis Res Ther 2008; 10: 1-8. [2]Simon TA et al. Arthritis Res Ther 2015; 17: 1-0. [3]Ytterberg SR et al. N Engl J Med 2022; 386: 316-26. Acknowledgements This study was sponsored by Pfize.r. Disclosure of Interests Jacques-Eric Gottenberg Consultant of: AbbVie, Bristol Myers Squibb, Galapagos, Gilead, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer , Grant/research support from: Pfizer, Bristol Myers Squibb, Meriem Kessouri Shareholder of: Pfizer, Employee of: Pfizer, Jeremie Rudant Shareholder of: Pfizer, Employee of: Pfizer, Nada Assi Employee of: Heva, Fanny Raguideau Employee of: Heva, Julien Kirchgesner Speakers bureau: Pfizer, Consultant of: Gilead, Pfizer, Roche.

Background Patients with IMID, and notably patients with rheumatoid arthritis (RA), are at increased risk of major adverse cardiovascular event (MACE) compared with the general population [1,2]. It is hence paramount to assess the impact of biological or targeted DMARD (e.g., tofacitinib and TNFi) on the risk of MACE in patients already at-risk, particularly in the context of ORAL Surveillance which showed a higher risk MACE with tofacitinib, in comparison with TNFI, in RA patients [3]. Objectives To assess the impact of tofacitinib and TNFi on the risk of MACE in patients with RA treated in real-world clinical practice. Methods The RELATION study is a retrospective observational cohort study using the French nationwide healthcare database (SNDS). Patients aged 18 years or older, affiliated to the national health insurance with a diagnosis of RA and initiating tofacitinib after November 1, 2017 or TNFi after January 1, 2010 (including adalimumab, etanercept, or other TNFi, without previous exposure to tofacitinib) were followed from treatment initiation to December 31, 2020. Patients with a previous history of MACE in the 4 years preceding cohort entry were excluded. All MACE excluding cardiovascular (CV) death were defined by the first hospitalization for MACE during follow-up. Comorbidities and traditional CV risk factors were identified using hospitalizations, procedures, or medication dispensing in the 4 years prior cohort entry. The unadjusted incidence rate (IR) of MACE excluding CV death was assessed in patients initiating either tofacitinib or a TNFi (with associated 95% confidence intervals (95% CI)). A 1:3 PS matching was conducted to balance the baseline characteristics of patients initiating tofacitinib and TNFi. Cox proportional hazards regression models were used to compare the risk of MACE with tofacitinib vs TNFi during the follow-up period. Results Between 2010 and 2020, a total of 39,578 patients with RA were included in the study. Among these, 2,811 initiated tofacitinib and 36,767 initiated a TNFi (adalimumab: 10,621, etanercept: 16,512, other TNFi: 9,634). Patients had a mean age of 53 years at cohort entry, and 72% to 81% were women. Around 61% of the cohort had at least one CV risk factor (66.3%for tofacitinib compared to 60.9% for TNFi). The two major co-medications at treatment initiation in the two groups were methotrexate (60.9%) and corticosteroids (50.8%). After PS matching, the tofacitinib cohort included 2,628 patients, and the TNFi cohort included 7,884 patients. Over a median follow-up period of 11.21 months (tofacitinib: 8.54 months, TNFi: 12.43 months), 25 incident MACE occurred in the tofacitinib group (IR: 9.86 (6.66–14.60) per 1,000 patient-year (PY)) and 159 occurred in the TNFi group (9.59 (8.21–11.20)). The risk of MACE (overall) was similar with tofacitinib vs TNFi (adjusted HR 1.06 [95% CI 0.68, 1.64]; p=0.8127). Similar results were found for ischemic heart disease (HR 0.71 [95% CI 0.35, 1.44]; p=0.3433) and cerebrovascular disease (HR 1.41 [95% CI 0.73, 2.73]; p=0.3116). For peripheral artery disease, the number of events was too low to perform these analyses. Conclusion In this large population-based study, tofacitinib was not associated with an increased risk of MACE in comparison with TNFi in patients with RA treated in real-world settings. Studies with longer follow-up durations may be necessary to understand the long-term implications of tofacitinib vs TNFi on the risk of MACE. References [1]Smitten AL et al. Arthritis Res Ther 2008; 10: 1-8. [2]Simon TA et al. Arthritis Res Ther 2015; 17: 1-0. [3]Ytterberg SR et al. N Engl J Med 2022; 386: 316-26. Acknowledgements This study was sponsored by Pfize.r. Disclosure of Interests Jacques-Eric Gottenberg Consultant of: AbbVie, Bristol Myers Squibb, Galapagos, Gilead, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Grant/research support from: Pfizer, Bristol Myers Squibb, Meriem Kessouri Shareholder of: Pfizer, Employee of: Pfizer, Jeremie Rudant Shareholder of: Pfizer, Employee of: Pfizer, Nada Assi Employee of: Heva, Benjamin Grenier Employee of: Heva, Julien Kirchgesner Speakers bureau: Pfizer, Consultant of: Gilead, Pfizer, Roche.