Linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) est un complexe composé de SHARPIN, HOIL-1 et HOIP. Via la création de chaînes linéaires d’ubiquitine, LUBAC régule l’activation de la voie NF-κB et inhibe la mort cellulaire programmée. Les patients ayant un déficit génétique complet en HOIL-1 et HOIP présentent l’association inhabituelle de manifestations auto-inflammatoires et d’une susceptibilité aux infections. Les déficits en HOIL-1 et HOIP sont responsables in vitro d’un défaut d’activation de la voie NF-κB, d’un excès de mort cellulaire induite notamment par le TNFa et d’une production accrue d’IL-6 par les monocytes en présence d’IL1-b. Nous rapportons ici le premier patient présentant une mutation hétérozygote de SHARPIN, identifiée par séquençage d’exome entier, présentant des manifestations inflammatoires ayant partiellement répondu à un antagoniste du récepteur à l’IL-1, un déficit de production d’anticorps responsable d’infections et de l’auto-immunité. Nous avons démontré à l’aide d’un modèle de surexpression que la mutation de SHARPIN entraînait la production en quantité diminuée d’une protéine SHARPIN tronquée, incapable de générer des chaînes linéaires d’ubiquitine et d’activer la voie NF-κB. Nous avons également démontré dans une lignée de monocytes (cellules THP-1) générée à l’aide du système CRISPR/Cas9 que l’expression de la mutation à l’état hétérozygote entraînait une susceptibilité accrue à la mort induite par le TNFa. L’étude des fibroblastes immortalisés-SV40 dérivés de biopsies de peau du patient a révélé un défaut d’activation de la voie NF-κB et un excès de mort par apoptose en réponse au TNFa. Le dosage de cytokines inflammatoires dans le plasma du patient a montré une augmentation de la concentration d’IL-6 avant traitement qui s’est normalisée sous traitement par antagoniste du récepteur de l’IL-1. De manière concordante, nous avons montré que les monocytes du patient produisaient une quantité importante d’IL-6 en réponse à l’IL1-b et que plusieurs voies de signalisations inflammatoires sont fortement activées comparativement aux contrôles. Enfin, l’analyse détaillée des populations cellulaires immunitaires circulantes par cytométrie de masse a mis en évidence une baisse des lymphocytes B mémoires, en accord avec le déficit de production d’anticorps et le défaut d’activation de la voie canonique de NF-kB. Au total, les manifestations cliniques, les analyses ex vivo et in vitro soutiennent l’existence d’un lien causal entre la mutation identifiée et la maladie du patient, démontrant qu’un déficit partiel en SHARPIN puisse altérer de manière significative les fonctions liées à LUBAC.