Introduction L’érythroblastopénie auto-immune (EB) est une anémie réticulocytopénique : il s’agit de la plus fréquente des cytopénies auto-immunes associées aux tumeurs thymiques (TT) [1]. Une revue systématique de la littérature [2] a rapporté une plus grande sévérité chez les patients avec myasthénie mais les données d’efficacité des traitements immunosuppresseurs restent rares dans la littérature [3]. Patients et méthodes Recueil national ambispectif des EB (cohorte EPIC-F). Critères d’inclusion : patients majeurs, diagnostic prouvé d’EB par examen médullaire, TT prouvée sur biopsie ou exérèse. Critère d’exclusion : infection active au parvovirus B19.Les critères de jugement étaient évalués 8 semaines au moins après l’introduction d’un traitement spécifique. Le taux de réponse complète (RC) et de réponse partielle (RP) étaient définis respectivement par une normalisation de l’hémoglobine et une indépendance transfusionnelle sans normalisation de l’hémoglobine (Hb). Résultats Nous avons inclus 41 patients (22 femmes), d’âge moyen 59 ans au diagnostic d’EB représentant 30 % de la cohorte nationale d’EB (n=134). L’EB était diagnostiquée simultanément que la TT dans 46 % des cas, ou après la TT dans 46 % des avec un délai moyen de 44 mois entre les 2 diagnostics. 36/41 patients avaient un thymome (stade OMS B dans 55 % des cas), dont 14 avaient un syndrome de Good (SG). L’Hb au diagnostic d’EB était en moyenne de 6,6±2,1g/dL. Les réticulocytes étaient bas (6±5G/L) et les érythroblastes effondrés (0,9±1,5 %).Après un suivi moyen de 51 mois, 8 patients ont présenté une myasthénie, 3 un lupus systémique et 9 une cytopénie auto-immune autre que l’EB au cours du suivi.Parmi les 21 patients dont l’effet de l’exérèse de la TT sur l’EB était évaluable, 1 seul patient a obtenu une RC. Dix-huit patients (44 %) ont présenté un seul épisode d’EB ayant répondu dès une 1re ligne de traitement parmi lesquels : corticoïdes seuls (n=14), corticoïdes+ciclosporine A (CsA, n=2), rituximab (RTX, n=1) ou exérèse de la TT (n=1). Un patient n’a répondu à aucun traitement (NR), restant dépendant des transfusions.Vingt-deux patients (54 %) ont présenté plusieurs rechutes d’EB (min 2, max 3), nécessitant 3 lignes thérapeutiques en moyenne (max 6). La durée de suivi était plus élevée chez les patients présentant des rechutes (62 vs 38 mois) mais la différence n’était pas statistiquement significative (p=0,2). Le taux de réticulocytes au diagnostic d’EB était significativement plus faible chez les rechuteurs (4,2G/L±3,3 vs 8,7±6 ; p=0,01).La 1re ligne était de la prednisone seule (n=14, 9 RC et 3 RP). La CsA était utilisée seule (n=3, 2 RC) ou associée à la corticothérapie (n=1, 1 RC). Les immunoglobulines polyvalentes (IgIV) étaient inefficaces (n=3 en monothérapie, 2 NR). Parmi les immunosuppresseurs les plus fréquemment utilisés dans les lignes thérapeutiques suivantes, on retrouvait la CsA (n=15, RC+RP 60 %) et les inhibiteurs de mTOR (n=6, 3 RC, 3 NR). Quatre patients recevaient du RTX sans succès (4 NR). Sept patients recevaient des IgIV, sans effet sur l’EB sauf chez un patient avec SG où les IgIV étaient associées à une nouvelle cure de prednisone.À la fin du suivi (51 mois), 30 patients étaient en RC, 3 en RP et 8 en NR. Sept sur 41 patients décédaient au cours du suivi (progression tumorale n=1, polyradiculonévrite n=1, myasthénie n=1, infections n=2). Les patients avec SG présentaient un taux d’infection plus élevé (58 % vs 38 %) sans différence de mortalité au cours du suivi. La surcharge en fer était peu évaluée. Le nombre de culots globulaires transfusés en moyenne était de 17. Discussion Les caractéristiques de notre cohorte sont concordantes les données de la littérature [3] en termes d’âge, de sex-ratio, de TT et de présentation clinicobiologique. En revanche, le délai de suivi est significativement plus élevé dans notre cohorte, expliquant le taux de rechute plus élevé, permettant de mieux évaluer l’efficacité de traitements immunosuppresseurs de seconde ligne. Conclusion L’EB associée aux TT est une pathologie sévère : plus de la moitié des patients nécessitent un support transfusionnel prolongé et de multiples lignes thérapeutiques. La résection de la TT est sans effet sur l’EB dans la majorité des cas. La corticothérapie associée à un taux de réponse initiale élevée mais avec des rechutes fréquentes. La CsA est efficace dès la 1re ligne de traitement. Les IgIV sont sans effets sur le contrôle de l’anémie n’ont pas d’indication en dehors d’une substitution pour les patients avec SG.

Introduction Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (ARTPO) sont des traitements efficaces dans la thrombopénie immunologique (PTI), mais du fait de leur mécanisme d’action, ceux-ci ont été initialement considérés comme uniquement suspensifs. Ce dogme a été remis en question par plusieurs études récentes mais la plupart ont inclus des PTI nouvellement diagnostiqués pour lesquels une rémission spontanée peut se produire indépendamment des traitements. Dans ce contexte, l’étude prospective multicentrique française STOPAGO a montré que chez des patients atteints de PTI chronique en réponse complète stable depuis un an, les ARTPO pouvaient être interrompus sans rechute dans 50 % des cas après un an de suivi [1]. Les rechutes survenaient principalement dans les 4 semaines suivant l’arrêt des ARTPO, sans événement hémorragique sévère observé. En cas de rechute, la reprise de l’ARTPO permettait d’obtenir une nouvelle réponse complète chez 90 % des patients. L’objectif de ce travail est d’actualiser ces données avec un suivi à long terme. Patients et méthodes L’étude STOPAGO (#NCT03119974) était prospective interventionnelle ouverte multicentrique, conduite dans 20 centres en France appartenant au réseau du CERECAI. Les patients inclus étaient des adultes avec un PTI persistant ou chronique en réponse complète prolongée (plaquettes>100 G/L>2 mois) grâce à un traitement par ARTPO (eltrombopag ou romiplostim) commencé depuis au moins 3 mois. Après inclusion, la décroissance de l’ARTPO était initiée selon un protocole standardisé permettant une interruption du traitement en moins de 10 semaines. La rémission prolongée était définie par un taux de plaquettes>30 G/L et l’absence de saignement, et la rémission complète prolongée par un taux de plaquettes>100 G/L et l’absence de saignement. Les données actualisées de suivi à long terme après la dernière inclusion ont été collectées par les investigateurs des centres participants. Résultats Quarante-huit patients, dont 61 % de femmes, ont été inclus dans l’étude STOPAGO entre septembre 2017 et février 2020. Une rémission prolongée et une rémission complète prolongée étaient obtenues chez respectivement 27/48 (56 %) et 15/48 (31 %) patients à 6 mois, et 25/48 (52 %) et 14/48 (29 %) patients à 12 mois. Les 25 patients en rémission prolongée à 12 mois ont pu être suivis pour une durée médiane supplémentaire de 5 ans (de 3,3 à 6,3 ans). Parmi ces derniers, tous sauf 2 avaient reçu de l’eltrombopag, pendant en médiane 2,1 [1,1–4,1] ans avant l’arrêt. À 4 ans après l’arrêt de l’ARTPO, la rémission prolongée et la rémission complète prolongée étaient obtenues chez respectivement 22/46 (48 %) et 17/46 (37 %) patients (2 patients perdus de vue après 3 ans). Seulement 2 (8 %) des patients en rémission à 12 mois ont rechuté au cours de l’extension du suivi. Aucun n’a présenté de syndrome hémorragique au moment de la rechute. Le premier a rechuté 5 ans après l’arrêt de l’eltrombopag et était de nouveau en réponse complète 5 semaines après la reprise de celui-ci. Le second a rechuté 2 ans après l’arrêt de l’eltrombopag dans un contexte de grippe. La reprise de l’eltrombopag et de 3 autres lignes thérapeutiques a été inefficace motivant récemment l’initiation d’un traitement par fostamatinib. Au cours du suivi, sont survenus une grossesse (sans rechute ni thrombopénie néonatale), une infection à SARS-CoV-2, un lymphome B à petites cellules et une sclérodermie sans rechute du PTI. Conclusion Nos résultats montrent le maintien d’un taux de réponse prolongé à distance de l’arrêt des ARTPO chez près de 50 % des patients avec un PTI chronique en réponse complète initiale sous traitement. Ces données actualisées confirment que les rechutes surviennent en majorité de manière précoce les premières semaines après l’arrêt, tandis que les rechutes tardives sont rares (2/25 patients). Ces résultats plaident en faveur d’une stratégie d’arrêt des ARTPO chez les patients avec un PTI chronique en rémission complète stable.

Introduction Une rupture de tolérance envers plusieurs antigènes du soi suggère une prédisposition génétique sous-jacente. L’exploration génétique d’enfants atteints d’un syndrome d’Evans (SE) a révélé une prévalence élevée de mutations pathogènes dans des gènes impliqués dans les déficits immunitaires primitifs. On ignore toutefois si ces résultats sont similaires chez l’adulte. Dans cette étude, nous avons évalué la prévalence des variants génétiques constitutionnels dans une cohorte de patients atteints de SE à début adulte. Patients et méthodes Nous avons inclus de manière consécutive, de novembre 2021 à juin 2023, des patients avec un SE (association de thrombopénie immunologique (PTI), anémie hémolytique auto-immune à autoanticorps chauds (AHAI) et/ou neutropénie auto-immune (NAI) selon les critères internationaux) dont le diagnostic a été posé à l’âge adulte (≥18ans). Les patients étaient identifiés en France dans le réseau du centre national de référence pour les cytopénies auto-immunes de l’adulte (CERECAI). Nous avons exclu les patients atteints de lupus systémique (selon les critères SLICC), et les patients atteints de lymphoprolifération B indolente au diagnostic de syndrome d’Evans. Les données cliniques et biologiques ont été collectées rétrospectivement à l’aide d’un formulaire standardisé. Un séquençage de l’exome a été réalisé après avoir recueilli un consentement écrit pour chaque patient. Les variants génétiques déjà publiés et/ou avec des conséquences confirmées in vitro ont été considérés comme des diagnostics génétiques. L’interprétation clinique des variants a été réalisée selon les directives de l’ACMG. Résultats Nous avons inclus 80 patients avec un SE survenu à l’âge adulte (40 % de femmes, âge médian de 31ans au diagnostic du SE [extrêmes 18–76]), provenant de 19 centres en France. L’âge médian de survenue de la première cytopénie auto-immune était de 28ans [extrêmes 1–73], et 13 patients (16 %) étaient âgés de moins de 18ans lors de la première cytopénie. Soixante-dix-huit patients (96 %) avaient un PTI (chronique chez 87 %), 59 (73 %) avaient une AHAI (avec au moins une rechute chez 58 %), et 38 (47 %) avaient une NAI (chronique chez 74 %). Le délai médian entre la première et la deuxième cytopénie était de 18 mois (extrêmes 0–329), et 28 patients (35 %) avaient un début synchrone des cytopénies. Vingt-quatre patients (30 %) présentaient une manifestation dysimmunitaire associée (endocrinienne chez 9 %, pulmonaire chez 9 %, gastro-intestinale chez 6 %, cutanée chez 5 %, et touchant le système nerveux central chez 4 %) et 28 % avaient des anticorps antinucléaires de titre ≥ 1/160. Un syndrome lymphoprolifératif était retrouvé chez 56 % (adénopathies 41 %, et splénomégalie 35 %). Neuf patients (11 %) avaient des antécédents de lymphome ou de cancer. Vingt patients (25 %) avaient un déficit immunitaire humoral, dont 13 (16 %) avec un phénotype de type déficit immunitaire commun variable (DICV). Dans l’ensemble de la cohorte, nous avons retrouvé un diagnostic génétique pouvant expliquer le syndrome d’Evans chez 9 patients (11,25 %). Il s’agissait de variants hétérozygotes dans CTLA4 (n=2), STAT3, NFKB1, CYBB, TNFAIP3, DDX41, MYH9, et un variant homozygote dans PIK3CG. Au total, 20 (25 %) patients avaient déjà bénéficié d’une exploration génétique avant cette étude (séquençage ciblé type Sanger [n=3], ou panel haut débit ciblé déficit immunitaire [n=17]), permettant 2 diagnostics génétiques (variants CYBB et TNFAIP3). On retrouvait chez 56 % des patients avec un diagnostic génétique des antécédents familiaux de manifestations dysimmunitaires chez les apparentés au premier degré, contre 20 % des patients sans diagnostic génétique (p=0,0308). Les proportions de patients avec un phénotype de type DICV, une autre pathologie dysimmunitaire associé, un syndrome lymphoprolifératif, un cancer/lymphome, des anticorps antinucléaires positifs, ou un début pédiatrique de la première cytopénie, n’étaient pas significativement augmentées chez les patients avec un diagnostic génétique. Conclusion La proportion de diagnostics génétiques chez les patients adultes atteints de SE est inférieure à ce qui a été décrit précédemment chez les enfants, mais a néanmoins eu un impact significatif sur la prise en charge clinique de certains patients. Nous n’avons pas retrouvé de caractéristiques cliniques ou biologiques associées à un diagnostic génétique, suggérant qu’une exploration génétique devrait être envisagée chez un patient adulte avec syndrome d’Evans en l’absence de toute cause ou maladie sous-jacente évidente.

Introduction Les patients atteints d’agammaglobulinémies liées à l’X, de déficits immunitaires communs variables (DICV) ou de déficits immunitaires combinés (DIC) reçoivent un traitement substitutif par immunoglobulines polyvalentes (IgP) dites « conventionnelles » contenant quasi exclusivement des IgG (>95 %). Certains patients continuent de faire des infections bactériennes ORL, bronchopulmonaires répétées et/ou graves, et peuvent voir leurs bronchectasies progresser, malgré un traitement jugé optimal sur la base du taux résiduel d’IgG [1], [2]. Un protocole d’utilisation temporaire et de suivi des patients (PUT-SP) a été créé en 2023 pour évaluer la tolérance et l’efficacité de Pentaglobin®, une préparation d’IgP contenant 12 % d’IgA, 12 % d’IgM et 76 % d’IgG [3]. Patients et méthodes Les critères d’octroi de Pentaglobin® étaient les suivants : patient présentant un déficit immunitaire primitif responsable d’un défaut de production d’anticorps caractérisé par un taux d’IgA et/ou IgM sérique<à 0,07g/L, ET des infections graves ou récurrentes en échec d’un traitement antibiotique ET malgré un traitement substitutif par IgP conventionnelles bien conduit [3]. Les modalités de perfusion adaptées à la perfusion en hôpital de jour, et en hopitalisation à domicile dans un 2e temps (HAD), ont été proposées. Un cahier de recueil des données standardisé a été complété grâce aux dernières nouvelles transmises par le médecin référent. Des dosages des IgA et IgM salivaires ont été effectués chez 3 patients dans les 7jours suivant une perfusion de Pentaglobin®. Résultats Dix patients adultes répondant aux critères d’octroi ont été inclus et analysés. Âgés de 19 à 64ans, il s’agissait de patients avec DICV (n=5) sans IgA (n=5) et IgM (n=4) détectables, agammaglobulinémies (n=3), DIC sans IgA/M détectables (n=2). Tous les patients ont reçu des injections bimensuelles de Pentaglobin® de 6 à 10mL/kg. Le suivi était ≥6 mois pour 3 patients ; entre 6 semaines et 6 mois pour 4 patients ; et inférieur à 6 semaines pour 3 patients qui venaient de commencer le traitement au moment du recueil (1 à 3 perfusions). Cinq patients ont présenté des effets secondaires mineurs à modérés d’hypersensibilité pendant ou au décours de la perfusion (n=4, poursuite du traitement) ou dès les premières minutes (n=1 patiente préalablement sous Gammagard®, suspension du traitement après la première cure de Pentaglobin®). Un autre arrêt provisoire a eu lieu en raison d’une neutropénie fébrile (non imputable) et un autre définitif à la demande du patient (en raison de la fréquence des injections en HDJ). Tous les patients avaient des IgA et IgM détectables à J14 lors du dernier contrôle (IgA et IgM (min-max) entre 0,07–0,37, et 0,07–0,5g/L, respectivement). Un passage transitoire des IgA et des IgM dans les sécrétions salivaires a été observé chez les 3 patients testés. Parmi les 5 patients avec un suivi de plus de 6 semaines (2, 3, 6, 7 et 11 mois), un bénéfice clinique au moins partiel était rapporté chez 4 patients. Une patiente a pu débuter les perfusions en HAD avec un protocole adapté. Aucun patient n’a développé d’IgG anti-IgA à ce jour. Discussion Les IgA et M sont des Ig essentielles à l’immunité muqueuse, mais elles sont absentes des IgP conventionnelles. Malgré le faible effectif et le suivi encore limité pour la plupart des patients, cette première série apporte des données préliminaires encourageantes sur l’utilisation des IgP enrichies en IgA et IgM. Conclusion Les données acquises avec la poursuite de ce PUT-SP permettront d’affiner les posologies de traitement, d’optimiser les modalités d’administration (durée de perfusion, passage plus précoce en HAD) aux besoins de ces patients DIP sévères, en vue de réaliser des essais cliniques prospectifs contrôlés, pour évaluer l’efficacité clinique et la tolérance.

Appendix S1. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.

Linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC) est un complexe composé de SHARPIN, HOIL-1 et HOIP. Via la création de chaînes linéaires d’ubiquitine, LUBAC régule l’activation de la voie NF-κB et inhibe la mort cellulaire programmée. Les patients ayant un déficit génétique complet en HOIL-1 et HOIP présentent l’association inhabituelle de manifestations auto-inflammatoires et d’une susceptibilité aux infections. Les déficits en HOIL-1 et HOIP sont responsables in vitro d’un défaut d’activation de la voie NF-κB, d’un excès de mort cellulaire induite notamment par le TNFa et d’une production accrue d’IL-6 par les monocytes en présence d’IL1-b. Nous rapportons ici le premier patient présentant une mutation hétérozygote de SHARPIN, identifiée par séquençage d’exome entier, présentant des manifestations inflammatoires ayant partiellement répondu à un antagoniste du récepteur à l’IL-1, un déficit de production d’anticorps responsable d’infections et de l’auto-immunité. Nous avons démontré à l’aide d’un modèle de surexpression que la mutation de SHARPIN entraînait la production en quantité diminuée d’une protéine SHARPIN tronquée, incapable de générer des chaînes linéaires d’ubiquitine et d’activer la voie NF-κB. Nous avons également démontré dans une lignée de monocytes (cellules THP-1) générée à l’aide du système CRISPR/Cas9 que l’expression de la mutation à l’état hétérozygote entraînait une susceptibilité accrue à la mort induite par le TNFa. L’étude des fibroblastes immortalisés-SV40 dérivés de biopsies de peau du patient a révélé un défaut d’activation de la voie NF-κB et un excès de mort par apoptose en réponse au TNFa. Le dosage de cytokines inflammatoires dans le plasma du patient a montré une augmentation de la concentration d’IL-6 avant traitement qui s’est normalisée sous traitement par antagoniste du récepteur de l’IL-1. De manière concordante, nous avons montré que les monocytes du patient produisaient une quantité importante d’IL-6 en réponse à l’IL1-b et que plusieurs voies de signalisations inflammatoires sont fortement activées comparativement aux contrôles. Enfin, l’analyse détaillée des populations cellulaires immunitaires circulantes par cytométrie de masse a mis en évidence une baisse des lymphocytes B mémoires, en accord avec le déficit de production d’anticorps et le défaut d’activation de la voie canonique de NF-kB. Au total, les manifestations cliniques, les analyses ex vivo et in vitro soutiennent l’existence d’un lien causal entre la mutation identifiée et la maladie du patient, démontrant qu’un déficit partiel en SHARPIN puisse altérer de manière significative les fonctions liées à LUBAC.

Letter to Blood| January 13, 2022 Abatacept is useful in autoimmune cytopenia with immunopathologic manifestations caused by CTLA-4 defects Clinical Trials & Observations C. Dhunputh, C. Dhunputh Pediatric Hemato-Immunology Centre d'Investigation Clinique (CIC) 1401, INSERM Plurithématique CIC (CICP), Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France;Centre de Référence National des Cytopénies Autoimmunes de l'Enfant (CEREVANCE), Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar S. Ducassou, S. Ducassou Pediatric Hemato-Immunology Centre d'Investigation Clinique (CIC) 1401, INSERM Plurithématique CIC (CICP), Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France;Centre de Référence National des Cytopénies Autoimmunes de l'Enfant (CEREVANCE), Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar H. Fernandes, H. Fernandes Centre de Référence National des Cytopénies Autoimmunes de l'Enfant (CEREVANCE), Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar Capucine Picard, Capucine Picard Study Center for Primary Immunodeficiencies, Necker Hospital for Sick Children, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris (AP-HP), University of Paris, Paris, France;Laboratory of Immunogenetics of Pediatric Autoimmune Diseases, Institut Imagine, Unite Mixte de Recherche (UMR) 1163, INSERM, Paris, France; https://orcid.org/0000-0001-8788-5056 Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar Frédéric Rieux-Laucat, Frédéric Rieux-Laucat Laboratory of Immunogenetics of Pediatric Autoimmune Diseases, Institut Imagine, Unite Mixte de Recherche (UMR) 1163, INSERM, Paris, France; https://orcid.org/0000-0001-7858-7866 Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar J.-F. Viallard, J.-F. Viallard Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France; https://orcid.org/0000-0001-7500-9323 Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar E. Lazaro, E. Lazaro Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar O. Hermine, O. Hermine Hematology Unit, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP, Paris, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar M. Jouvray, M. Jouvray Department of Internal Medicine, Hospital of Arras, Arras, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar I. Machelard, I. Machelard Department of Internal Medicine, Hospital of Bayonne, Bayonne, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar A. Lambilliotte, A. Lambilliotte Department of Pediatric Hematology, Lille University Hospital, Lille, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar M. Malphettes, M. Malphettes Clinical Immunology Department, Saint Louis University Hospital, AP-HP, Paris, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar D. Moshous, D. Moshous Pediatric Immuno-Hematology and Rheumatology Department, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP, Paris, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar B. Neven, B. Neven Laboratory of Immunogenetics of Pediatric Autoimmune Diseases, Institut Imagine, Unite Mixte de Recherche (UMR) 1163, INSERM, Paris, France;Pediatric Immuno-Hematology and Rheumatology Department, Necker-Enfants Malades University Hospital, AP-HP, Paris, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar A. Gauthier, A. Gauthier Pediatric Hematology and Oncology Institut, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France;Laboratoire Interuniversitaire de Biologie de la Motricité, EA7424, Team Vascular Biology and Red Blood Cell, University Claude Bernard Lyon 1, University of Lyon, Lyon, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar N. Garnier, N. Garnier Pediatric Hematology and Oncology Institut, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France; Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar T. Leblanc, T. Leblanc Pediatric Hematology and Immunology Department, Robert Debré University Hospital, AP-HP, Paris, France; and Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar J. Landman-Parker, J. Landman-Parker Pediatric Oncology Immunology Hematology Unit, Armand-Trousseau University Hospital, AP-HP, Paris, France Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar G. Leverger, G. Leverger Pediatric Oncology Immunology Hematology Unit, Armand-Trousseau University Hospital, AP-HP, Paris, France Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar N. Aladjidi N. Aladjidi Pediatric Hemato-Immunology Centre d'Investigation Clinique (CIC) 1401, INSERM Plurithématique CIC (CICP), Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France;Centre de Référence National des Cytopénies Autoimmunes de l'Enfant (CEREVANCE), Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France; https://orcid.org/0000-0003-0231-4460 Search for other works by this author on: This Site PubMed Google Scholar Blood (2022) 139 (2): 300–304. https://doi.org/10.1182/blood.2021013496 Article history Submitted: July 28, 2021 Accepted: October 1, 2021 First Edition: October 29, 2021 Connected Content This is a related article to: Monogenically driven therapies: the new first line Share Icon Share Twitter LinkedIn Tools Icon Tools Request Permissions Cite Icon Cite Search Site Citation C. Dhunputh, S. Ducassou, H. Fernandes, Capucine Picard, Frédéric Rieux-Laucat, J.-F. Viallard, E. Lazaro, O. Hermine, M. Jouvray, I. Machelard, A. Lambilliotte, M. Malphettes, D. Moshous, B. Neven, A. Gauthier, N. Garnier, T. Leblanc, J. Landman-Parker, G. Leverger, N. Aladjidi; Abatacept is useful in autoimmune cytopenia with immunopathologic manifestations caused by CTLA-4 defects. Blood 2022; 139 (2): 300–304. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2021013496 Download citation file: Ris (Zotero) Reference Manager EasyBib Bookends Mendeley Papers EndNote RefWorks BibTex toolbar search Search Dropdown Menu toolbar search search input Search input auto suggest filter your search All ContentAll JournalsBlood Search Subjects: Clinical Trials and Observations, Immunobiology and Immunotherapy, Platelets and Thrombopoiesis, Red Cells, Iron, and Erythropoiesis TO THE EDITOR: Autoimmune diseases can reveal underlying primary immune deficiencies (PIDs), among which are cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4) pathway variants. From 2015, this pathway has become a classical clinical entity combining autoimmune cytopenia (AIC) and various immunopathologic manifestations (IMs).1,2 The role of CTLA-4 in controlling lymphocyte activation can be disrupted in case of dominant heterozygous CTLA-4 variants,3,4 recessive homozygous mutations, or deletions of lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor (LRBA)5,6 or DEF6 variants.7 Abatacept, a CTLA-4 fusion protein labeled in rheumatoid arthritis,8 is a logical targeted option for those patients. In 2019, a preliminary study of the French OBS'CEREVANCE cohort of children with AIC identified CTLA-4 pathway pathogenic variants in 10 of 80 cases of pediatric-onset Evans syndrome (pES).9 pES is now recognized as a severe long-lasting disease: numerous IMs appearing with increasing age in... REFERENCES 1.Lo B, Fritz JM, Su HC, Uzel G, Jordan MB, Lenardo MJ. CHAI and LATAIE: new genetic diseases of CTLA-4 checkpoint insufficiency. 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Les ARTPO ont été initialement décrits pour leur rôle suspensif dans la prise en charge du PTI. Plusieurs études rétrospectives et une prospective récente ont rapporté des cas non exceptionnels inattendus de rémissions persistantes après arrêt des ARTPO jusqu’à 30 %. Cependant, la plupart de ces études ont inclus des PTI nouvellement diagnostiqués pour lesquels une rémission spontanée peut se produire indépendamment des traitements. Dans ce contexte, l’objectif principal de ce travail était de déterminer le taux de rémission prolongée à 24 et 52 semaines après arrêt des ARTPO chez des patients pour lesquels l’ARTPO avait été introduit dans la phase persistante ou chronique (i.e. > 3 mois d’évolution), en l’absence d’exposition récente à une thérapeutique curative (rituximab ou splénectomie) et en réponse complète (RC) depuis au moins 3 mois. Nous avons réalisé une étude prospective multicentrique interventionnelle (NCT03119974). Les critères d’inclusion étaient : 1/un âge > à 18 ans avec un PTI persistant ou chronique, 2/une RC stable définie par un taux de plaquettes > 100G/l depuis plus de 2 mois sous traitement par ARTPO, 3/un traitement par ARTPO depuis au moins 3 mois. Les principaux critères d’exclusion étaient : 1/un traitement anticoagulant ou anti-aggrégant, 2/un antécédent d’échec d’arrêt d’un traitement par RTPO, 3/un traitement concomitant par corticostéroïdes et/ou immunoglobulines, 4/un traitement par rituximab ou splénectomie dans les 2 mois précédents ou après l’initiation du traitement par ARTPO. Après inclusion, la décroissance et l’arrêt de l’eltrombopag ou du romiplostim était initiée en accord avec un protocole standardisé (respectivement une diminution de 25 mg toutes les 2 semaines ou de 1 ug/kg chaque semaine). Dans tous les cas le traitement par ARTPO devait être arrêté à 10 semaines. Dans le cas d’une rechute après arrêt du traitement par ARTPO, le choix de reprendre une nouvelle thérapie était laissé à la décision de chaque investigateur. Le critère de jugement principal était la proportion de patients obtenant une réponse (R et RC) à la semaine 24 (6 mois) après arrêt du traitement par ARTPO. Les objectifs secondaires étaient une réponse (R et RC) à 52 semaines, la survenue d’événements hémorragiques, et l’identification de facteurs prédictifs de réponse prolongée (à 24 et 52 semaines). 49 patients (30 femmes, 61 %), avec un PTI persistant (n = 2) ou chronique (n = 47), avec une médiane d’âge de 58,5 ans (41–73) remplissant les critères d’éligibilité ont été inclus pendant une période de 2 ans dans 22 centres appartenant au réseau de référence pour la prise en charge du PTI de l’adulte. 40 patients ont reçu de l’eltrombopag et 9 du romiplostin. Une patiente a été exclue après découverte d’une grossesse évolutive un jour après son inclusion. En intention de traiter 27/48 (56,2 %, IC95 %, 29,5–58,8) patients remplissent le critère de jugement principal et maintiennent une réponse à la semaine 24 après arrêt du traitement par RTPO avec une réponse complète pour 15/27 (55 %). Durant la période totale de suivi de 52 semaines après arrêt du traitement par ARTPO, une réponse était observée pour 25/48 patients (52,1 %, IC 95 %, 37,2–66,2) avec une réponse complète pour 14/25 (56 %). Un évènement hémorragique a eu lieu chez 13/21 (61,9 %) et 15/23 (65,2 %) patients ayant rechuté respectivement à 24 et 52 semaines avec une médiane de plaquettes de 31 G/l (26-39) et 31 G/l (23–39). Aucun événement hémorragique sévère n’a été rapporté (score de Khellaf > 8). La durée médiane de rechute après initiation de la décroissance du traitement par ARTPO était de 8 semaines (4–12). Parmi les 21 patients avec une rechute (<30 G/l) avant 24 semaines, 12 ont repris un traitement avec le même ARTPO avec une nouvelle RC obtenue chez 11/12 (91,7 %) avec une durée médiane de 2 semaines (2-4). En analyse univariée, l’âge, la durée du PTI, la durée de traitement par RTPO avant arrêt, l’antécédent de splénectomie, le nombre de lignes de traitements reçues, l’antécédent de traitement par un autre ARTPO, le chiffre de plaquettes à l’inclusion et la classe thérapeutique de RTPO n’étaient pas prédictif d’une réponse prolongée. Ces résultats montrent un taux étonnamment haut de réponse prolongée après arrêt du traitement par ARTPO chez des patients avec un PTI chronique en réponse complète. Quand une rechute se produit, elle est principalement observée dans les premières semaines après initiation de la décroissance, très rarement au décours et sans événement hémorragique sévère observé. Malgré l’absence de facteur prédictif de réponse prolongée identifié pour le moment, notre étude soutient fortement une stratégie d’arrêt du traitement par ARTPO chez des patients avec un PTI chronique avec une réponse complète stable sous traitement.

Les anémies dysérythropoïétiques sont liées à une anomalie de maturation de la lignée érythocytaire. Elles peuvent être congénitales, comme l’anémie dysérythropoïétique congénitale ou acquises principalement en cas de syndrome myélodysplasique. Nous présentons ici une cause rare d’anémie par dysérythropoïèse : la synartèse. Le premier cas a été décrit en 1973, par Breton-Gorius et al. Il s’agit d’une anémie sévère avec réticulocytopénie et dysérythropoïèse marquée. Les érythroblastes sont décrits sur le myélogramme étroitement liés entre eux par des processus cellulaires interdigités, d’où le terme « synartèse érythroblastique », du grec « syn » (avec) et « arthsis » (lien). Quarante-cinq ans après la première description, cette étiologie rare d’anémie reste méconnue. Nous décrivons ici deux nouveaux cas indépendants. Cas 1 : patient de 60 ans, présentant une asthénie sans adénopathie ni hépatosplénomégalie. Mise en évidence d’une anémie, microcytaire, normochrome, arégénérative, sans carence martiale, sans hémolyse, avec une lymphocytose, et une gammapathie monoclonale à 8 g/L (double composant monoclonale IgM Kappa majoritaire et IgG Kappa minoritaire). L’analyse par cytométrie de flux a révélé une leucémie lymphocytaire chronique (LLC) (CD5+, CD19 + ). Le myélogramme retrouvait également une synartèse érythroblastique. Un premier traitement associant corticostéroïdes et chlorambucil a permis une rémission complète. Cinq ans plus tard, l’anémie a rechuté, avec les mêmes caractéristiques. Un traitement par rituximab-cyclophosphamide a été alors introduit, permettant en 8 cycles une nouvelle rémission. Le suivi à 10 ans montre une rémission persistante sans anémie et une gammapathie persistante à 1,6 g/L. Cas 2 : patient de 75 ans, suivi pour une LLC, stade C, traité efficacement par fludarabine-cyclophosphamide. Quatre mois après l’arrêt de la chimiothérapie, il a présenté une splénomégalie avec des ganglions axillaires et iliaques. Il a été mis en évidence une anémie normocytaire hypochrome sévère, arégénérative, sans hémolyse franche, sans carence martiale, sans anomalie de la formule leucocytaire, mais une gammapathie monoclonale IgG Lambda à 5 g/L. Une synartèse a été mise en évidence sur le myélogramme, ainsi qu’une infiltration lymphocytaire diffuse par des lymphocytes CD19+, Lambda + L’ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, a été introduit devant cette progression de la LLC, permettant une correction partielle de l’anémie (autour de 10 g/dL), notamment en permettant une réduction du volume de la rate, mais une persistance du pic et de la synartèse avec un recul de 28 mois. À ce jour, 7 cas de synartèse ont été rapportés dans la littérature. Ce nombre très limité ne permet pas une analyse détaillée, mais nous notons plusieurs caractéristiques communes. Des lymphomes indolents à cellules B ont été décrits dans 3 cas précédents : 2 small lymphocytic lymphoma (SLL) et 1 LLC, comme les deux cas présentés. Il est intéressant de noter que 6 des 9 patients présentaient une gammapathie IgG monoclonale. Le rôle de cette immunoglobuline (Ig) monoclonale dans la pathogénie de la synartèse est aujourd’hui débattu. Les traitements utilisés ciblant la synartèse ont été les suivants : des corticostéroïdes avec une réponse insuffisante dans 3 cas, des Ig intraveineuses polyvalentes sans réponse dans 1 cas. Les traitements ciblant la source de l’Ig monoclonale (rituximab) semblent être plus efficaces que les thérapeutiques ne visant que la pathologie sous-jacente comme l’ibrutinib. La synartèse érythroblastique est caractérisée par une dysérythropoïèse avec des amas de cellules érythrocytaires étroitement liée. Elle est souvent associée à des maladies lymphoprolifératives. La composante monoclonale est probablement le facteur clé du développement de la synartèse comme l’illustre ces deux cas rapportés.

L’amylose respiratoire est une forme rare d’amylose localisée ou systémique. Les études rapportant la description et la survie des patients sont limitées. Analyse multicentrique nationale rétrospective de 73 cas d’amylose respiratoire histologique suivis entre janvier 1995 et septembre 2017 dans 4 centres français. Les 73 patients ont été classés selon leur présentation respiratoire : trachéo-bronchite isolée (n = 17), nodulaire (n = 10), interstitielle (n = 13) ou composite (association des précédentes, n = 33). Les amyloses systémiques (n = 42) étaient essentiellement associées à une forme interstitielle ou composite. Les formes localisées (n = 30) étaient principalement trachéo-bronchiques ou nodulaires. Cependant, trois patients présentant une forme trachéo-bronchique avaient également des localisations extra-respiratoires. L’amylose était AL chez 43 patients (77 % λ), mais le typage infructueux chez 29 patients. Une gammapathie monoclonale a été détectée chez 42 patients (23 IgG, 10 IgM, 1 IgA, 8 chaines légères isolées). Le suivi médian était de 4,5 ans [2,5 ; 9]. Cinquante-trois patients (73 %) ont eu au moins une ligne de traitement (chimiothérapie, intervention endoscopique, radiothérapie et chirurgie, y compris une transplantation pulmonaire). Vingt-quatre patients sont décédés. La survie globale était proche entre l’amylose respiratoire localisée (96, 89, 69 % à 1, 5 et 10 ans) et systémique (88, 69 et 52 % à 1, 5 et 10 ans) (p = 0,125). Le type d’atteinte respiratoire a permis de distinguer des différences de survie. L’analyse multivariée a identifié les facteurs de risque de mortalité suivants : localisation cardiaque associée (rapport de risque (HR) 4,4 [IC 95 % 1,6–11,7] ; p = 0,004), âge (HR 2,2 [1,3–3,8] ; p = 0,009), dyspnée au diagnostic (HR 3,6 [1,1–11,3] ; p = 0,016), profil restrictif (HR 3,1 [0,9–11,3] ; p = 0,08). L’amylose respiratoire localisée peut être de mauvais pronostic avec une mortalité proche de l’amylose systémique avec atteinte respiratoire.

Genetic stability of Campylobacter coli in patients with primary antibody deficienciesThe Journal of Allergy and Clinical Immunology: In PracticeVol. 7Issue 5PreviewIn the Clinical Communication, Dion et al1 reported that in patients with severe primary antibody deficiency (PAD), Campylobacter infection is a major cause (6.5%) of chronic or recurrent diarrhea. Moreover, by a molecular study performed in a subset of 18 strains from 5 patients with recurrent infections, they demonstrated that all strains were different, even when the episodes occurred closely over time. Thus, the authors hypothesized that reinfection would be more likely than persistent colonization, although colonization with multiple strains cannot be excluded. Full-Text PDF

Monoclonal IgM anti-myelin-associated glycoprotein (MAG) antibody-related peripheral neuropathy (anti-MAG neuropathy) is predominantly a demyelinating sensory neuropathy with ataxia and distal paresthesia. The clinical course of anti-MAG neuropathy is usually slowly progressive making difficult the identification of clear criteria to start a specific treatment. Although no consensus treatment is yet available, a rituximab-based regimen targeting the B-cell clone producing the monoclonal IgM may be proposed, alone or in combination with alkylating agents or purine analogs. However, in some rare cases, an acute and severe neurological deterioration can occur in few days leading to a rapid loss of autonomy. In these cases, a treatment rapidly removing the monoclonal IgM from the circulation might be useful before initiating a specific therapy. We report successful treatment with plasma exchanges (PE) in four patients presenting with acute neurological deterioration. PE allowed a dramatic and rapid neurological improvement in all patients. PE are safe and may be useful at the initial management of these cases of anti-MAG neuropathy.

Journal of the European Academy of Dermatology and VenereologyVolume 31, Issue 9 p. e403-e405 Letter to the Editor Non-cirrhotic portal hypertension in necrobiotic xanthogranuloma associated with monoclonal gammopathy M. Vignon, Corresponding Author M. Vignon marguerite.vignon@aphp.fr Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, FranceCorrespondence: M. Vignon. E-mail: marguerite.vignon@aphp.frSearch for more papers by this authorL. Placais, L. Placais Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorM. Malphettes, M. Malphettes Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorJ.D. Bouaziz, J.D. Bouaziz Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, France Department of Dermatology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorB. Asli, B. Asli Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Department of Dermatology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorP. Bedossa, P. Bedossa Department of Pathology, Beaujon Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorJ. Rivet, J. Rivet Department of Pathology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorR. Szalat, R. Szalat Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorA.M. Zagdanski, A.M. Zagdanski Department of Radiology, Saint Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorM. Rybojad, M. Rybojad Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, France Department of Dermatology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorJ.P. Fermand, J.P. Fermand Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorM. Baron, M. Baron Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorP.E. Rautou, P.E. Rautou Department of Hepatology, Beaujon Hospital, 92110 Clichy, FranceSearch for more papers by this authorB. Arnulf, B. Arnulf Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this author M. Vignon, Corresponding Author M. Vignon marguerite.vignon@aphp.fr Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, FranceCorrespondence: M. Vignon. E-mail: marguerite.vignon@aphp.frSearch for more papers by this authorL. Placais, L. Placais Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorM. Malphettes, M. Malphettes Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorJ.D. Bouaziz, J.D. Bouaziz Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, France Department of Dermatology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorB. Asli, B. Asli Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Department of Dermatology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorP. Bedossa, P. Bedossa Department of Pathology, Beaujon Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorJ. Rivet, J. Rivet Department of Pathology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorR. Szalat, R. Szalat Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorA.M. Zagdanski, A.M. Zagdanski Department of Radiology, Saint Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorM. Rybojad, M. Rybojad Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, France Department of Dermatology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorJ.P. Fermand, J.P. Fermand Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorM. Baron, M. Baron Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this authorP.E. Rautou, P.E. Rautou Department of Hepatology, Beaujon Hospital, 92110 Clichy, FranceSearch for more papers by this authorB. Arnulf, B. Arnulf Department of Clinical Immunology, Saint-Louis Hospital, 75010 Paris, France Groupe d'Etude des Dermatoses associées à une Immunoglobuline Monoclonale, 75010 Paris, FranceSearch for more papers by this author First published: 10 March 2017 https://doi.org/10.1111/jdv.14213Citations: 1 M. Vignon and L. Placais contributed equally to the work. Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat No abstract is available for this article.Citing Literature Volume31, Issue9September 2017Pages e403-e405 RelatedInformation

Objectives. - To demonstrate the bioequivalence between 2 intravenous immunoglobulin (IVIG) preparations, TEGELINE((R)) and ClairYg((R)), a ready-to-use 5% IVIG, in primary immunodeficiency (PID). Secondary objectives were to assess the efficacy, safety and pharmacokinetics of ClairYg((R)). Methods. - Twenty-two adult PID patients receiving stable doses of TEGELINE((R)) (5% lyophilized IVIG) were switched to ClairYg((R)) for 6 months. ClairYg((R)) was administered under the same conditions as TEGELINE((R)), either every 3 or 4 weeks. The primary endpoint was mean average total IgG trough level at steady state with ClairYg((R)) versus TEGELINE((R)). Clinical efficacy was also assessed in terms of infections and associated events. Results. - Bioequivalence was established with a mean average total IgG trough level at steady state being 8.05 g/L with TEGELINE((R)) and 9.17 g/L with ClairYg((R)) (i.e. geometric mean for the difference between ClairYg((R)) and TEGELINE((R)) was 1.136; [90% CI: 1.092-1.181] P < 0.001), within the pre-specified margin to establish bioequivalence (0.80-1.25). Total IgG trough levels remained clinically adequate (>4-6 g/L) throughout the study. No patient was hospitalized for infection or had serious bacterial infections while receiving ClairYg((R)). The median annualized infections rate per patient was similar for both products: 4.35 [0; 21.8] for TEGELINE((R)) and 4.30 [0; 15.1] for ClairYg((R)). Infections were less common with higher IgG trough levels (> 8.16 g/L). ClairYg((R)) showed good safety, in particular good hepatic and renal tolerance, and did not induce hemolysis. ClairYg((R)) pharmacokinetics profile was comparable to that of TEGELINE((R)). Conclusion. - ClairYg((R)) is safe and effective in the treatment of adult PID. (C) 2017 Societe Nationale Frangaise de Medecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

La romidepsine (Istodax®) est un inhibiteur des histone-déacétylases, qui, via le remodelage de la chromatine, induit l’arrêt de la croissance et de la différenciation cellulaire puis une apoptose. Plusieurs études de phase 2 ont montré son efficacité et sa relativement bonne tolérance dans des lymphomes T cutanés et périphériques réfractaires. Disponible en France en ATU nominative, ses effets indésirables connus sont nombreux, les plus fréquents étant nausées, vomissements, fatigue, infections, anorexie, dysgueusie, diarrhée, constipation, fièvre, anémie, hypomagnésémie, thrombopénie et neutropénie. Nous décrivons ici 3 cas d’aménorrhée secondaire avec profil de ménopause précoce survenus lors d’un traitement par romidepsine, effet indésirable jamais rapporté. Trois femmes de 37, 28 et 29 ans étaient traitées par romidepsine pour respectivement un lymphome T systémique, un mycosis fongoïde pilotrope avec atteinte systémique et un mycosis fongoïde réfractaire à de multiples lignes. Les patientes étaient respectivement G1P1, G0P0 et G1P1 et avaient des cycles réguliers avant l’instauration du traitement par romidepsine. Elles avaient reçu 9 cycles, 5 cycles et 1 cycle de romidepsine. Pour chacune des 3 patientes, une aménorrhée secondaire était notée dès le premier cycle de romidepsine et un bilan endocrinologique trouvait un profil de ménopause précoce (FSH augmentée, estradiol effondré). L’aménorrhée a été réversible dans 100 % de cas avec un retour de règles 4 mois et 3 mois après l’arrêt de la romidepsine chez les deux premières patientes. Pour la dernière patiente, il n’a y a pas eu de retour de règles spontanées mais survenue d’une grossesse 10 mois après l’arrêt de la romidepsine suite à une stimulation hormonale estroprogestative. Nous rapportons donc pour la première fois, 3 cas d’aménorrhée secondaire sous romidepsine avec profil hormonal de ménopause précoce. Dans les 3 cas, il s’agit d’un effet indésirable de grade 3, l’aménorrhée ayant duré plus de 6 mois. Après interrogation du service d’information médicale du laboratoire Celgène, cet effet indésirable n’est pas rapporté. Nous avons donc effectué une déclaration de pharmacovigilance. Dans les études pharmacologiques, la romidepsine montre une affinité forte pour les récepteurs aux œstrogènes. Dans une étude toxicologique effectuée chez le rat femelle ayant reçu la romidepsine pendant 26 semaines à la dose de 0,6 mg/m2/jour, on observait une atrophie des ovaires, de l’utérus, du vagin et des glandes mammaires. Dans une autre étude effectuée pendant 4 semaines, on observait un arrêt de maturation des follicules ovariens. La romidepsine devra donc être utilisée avec grande prudence chez la femme en âge de procréer, et, en cas de projet de grossesse à plus ou moins long terme, une alternative thérapeutique ou une cryoconservation ovocytaire devront être envisagées.