ZusammenfassungOsteoporose besteht in einer gestörten Adaptation des Knochens an mechanische Anforderungen des Alltags und resultiert im Auftreten von Fragilitätsfrakturen vorwiegend der Wirbelkörper, des Femur, des Radius und des Humerus. Über lange Zeit wurde diskutiert, ob die Frakturheilung bei Osteoporose überhaupt gestört ist, vor allem wegen der Schwierigkeit, geeignete Messparameter für den Ablauf der Frakturheilung zu finden. In den vergangenen Jahren ist auf der Basis präklinischer und klinischer Daten ein Konsensus dahingehend wahrzunehmen, dass bei Osteoporose die Frakturheilung verzögert abläuft und dass nach operativer Versorgung das Implantatversagen gehäuft auftritt. Molekulare Ursachen für diese gestörte Frakturheilung sind bislang nicht in extenso untersucht. Arbeitshypothesen leiten sich aus den modifizierbaren und nicht modifizierbaren Risikofaktoren für die Osteoporose ab und betreffen somit hauptsächlich den Mangel an Sexualhormonen, das Alter, die Immobilisation und die gestörte Mechanotransduktion, sowie den genetischen Hintergrund der Osteoporose. Erste präliminäre Daten aus mesenchymalen Stammzellen im höheren Alter und bei Osteoporose weisen darauf hin, dass die gestörte Regeneration und Knochenheilung eine Folge der verminderten Anzahl an kolonieformenden Stammzellen ist, deren Funktion im Sinne der Migration und Rekrutierung gestört ist, deren Mechanosensitivität vermindert ist und die frühzeitig autoinhibitorische Proteine exprimieren und in die Seneszenz eintreten. Viele Hinweise konzentrieren sich auf den wnt/frz- Signalweg und dessen Hemmproteine wie “secreted frizzled related proteins” SFRP und Sclerostin. Die Erforschung der Frakturheilung in monogenetischen Osteoporosemodellen und in menschlichen Zellen mit Regenerationspotential wird sicher spezifische Defekte aufdecken, die es erlauben, gezielte Interventionsstudien zur Verbesserung der Frakturheilung bei Osteoporose präklinisch und klinisch durchzuführen.

Platinbasierte Zweierkombinationen gelten als Standardtherapie des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Dreifachkombinationen führen möglicherweise zu einem besseren Ansprechen auf Kosten einer erhöhten Toxizität, während platinfreie Kombinationen bei besserer Verträglichkeit weniger effektiv sein könnten. Die vorliegende dreiarmige Phase III-Studie verglich eine platinhaltige Zweierkombination mit einer platinhaltigen Dreierkombination und einer platinfreien Sequenztherapie.

ZusammenfassungDie Sexualhormone Östradiol und Dihydrotestosteron spielen eine herausragende Rolle für die Entwicklung, das Wachstum und die Regeneration des Knochens. Molekulare Grundlage der Wirkung von Sexualhormonen auf den Knochen ist die Expression spezifischer Rezep - torproteine in Knochenzellen selbst und in Organen, die den Knochen beeinflussen. Neben den klassischen Östrogenrezeptoren (ER) und Androgenrezeptoren (AR) gibt es auch membranassoziierte Rezeptoren wie den kürzlich entdeckten G-Protein-gekoppelten Rezeptor 30 (GPR30, GPER), der ebenfalls Östrogene bindet. Sexualhormone sind pleiotrop, direkte und indirekte Auswirkungen von Sexualhormonen auf die Knochenhomöostase sind jedoch oft schwer voneinander zu trennen. Zudem können Knochenzellen selbst Sexualhormone aktivieren oder abbauen, indem sie Enzyme des Steroid-Metabolismus exprimieren. Testo - steron ist das Vorläufer steroid für beide Sexualhormone und kann durch die beiden Schlüsselenzyme Aromatase und 5〈-Reduktase jeweils in Östradiol oder 5α-Dihydrotestosteron umgewandelt werden. Die vielfältigen Ebenen der Regulation lassen sich für die klinische Praxis so zusammenfassen, dass ihre Hauptwirkung darin besteht, die Anzahl und die Aktivität von Osteoklasten zu regulieren und die Knochenformation zu unterstützen. Der Verlust von Sexualhormonen bedingt Knochenverlust durch gesteigerten Abbau. Dies wird durch Beeinflussung des OPG/RANKL-Quotienten erreicht (AR und ER) und durch Regulation der Produktion des Apoptose-induzierenden Fas-Liganden in Osteoklasten (ER). Sexualhormone unterstützen die Knochenformation auf vielen Ebenen, vor allem fördern Östrogene die Mechanosensitivität. Für die Prävention und Therapie des Knochenverlusts ergeben sich daher unverändert therapeutische Perspektiven durch die Entwicklung von selektiven Rezeptormodulatoren für beide Rezeptorsysteme (SERMs und SARMs). Auch die lokale Hormonaktivierung im Knochen kann zukünftig Ziel therapeutischer Maßnahmen werden, sei es durch die einfache Gabe von Steroidhormonvorläufern, die lokal gewebespezifisch aktiviert werden, oder durch Kleinmoleküle, die das Muster des lokalen Steroidmetabolismus modulieren.