BACKGROUND:The Phase IV MAGNIFY-MS Extension study evaluated the long-term efficacy and durability of cladribine tablets (CladT) in participants with highly active relapsing multiple sclerosis (RMS) during treatment-free Years (Y) 3 and 4. METHODS:Data were analysed for all participants and by subgroups (treatment-naïve vs experienced). Time to no evidence of disease activity (NEDA-3) and first confirmed Symbol Digit Modalities Test (SDMT) score change (⩾4/8 point improvement or ⩽4/8 point worsening) were assessed using Kaplan-Meier analysis. SDMT changes were confirmed if sustained across two visits ⩾166 days apart; others were classified as stable. Percentage brain volume change (PBVC) was analysed using the SIENA-XL method. RESULTS:Of 270 MAGNIFY-MS participants, 219 entered MAGNIFY-MS Extension (64.8% female; mean age ± standard deviation: 40.4 ± 9.45 years). NEDA-3 rates were 78.6% (Y3), 79.2% (Y4) and 54.2% (Y3-Y4 combined). At Y4, 83.1% had no T1 gadolinium-enhancing lesions, 67.4% had no active T2 lesions, and the annualised relapse rate was 0.09. Mean annualised PBVC was <0.4% in Y4. SDMT scores were 4/8-point stable or improved in 79.0%/88.1% of participants, and 84.5% had no 6-month confirmed disability progression. CONCLUSION:Two years of short-course CladT provided sustained clinical and cognitive benefits, supporting the potential for treatment-free remission in RMS. CLINICALTRIALS:gov Identifier: NCT04783935. Date registered: 3 March, 2021.

Cladribine tablets (CladT) is a high-efficacy treatment (HET) for the management of relapsing multiple sclerosis (RMS) that acts as an immune reconstitution therapy (IRT). Administered as two short annual courses, CladT has been shown to provide durable disease control in responders for up to 11 years, extending well beyond the short treatment periods. Randomised trials do not offer evidence-based guidance on the therapeutic use of CladT beyond four years post-initiation, leading to variability in long-term management strategies in real-world practice, notably with respect to the possibility of additional treatment. We propose a pragmatic algorithm for long-term treatment with CladT, grounded in currently available data and our French collective clinical experience, intended to assist neurologists in therapeutic decision-making in year 5 and beyond. We suggest a practical classification of patients into two main profiles after the initial 4-year period: those who remain clinically and radiologically stable, and those who exhibit evidence of disease reactivation. A stable profile, which encompasses a large proportion of treated patients, may be managed through continued monitoring or additional treatment, depending on individual presentations and the presence or absence of factors associated with higher likelihood of RMS reactivation before CladT initiation. For patients demonstrating signs of disease activity, options include additional treatment with CladT or transitioning to another HET, according to the severity of inflammatory reactivation.

BACKGROUND:There are limited psychometric studies conducted using the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Adult Short Form-Fatigue-Multiple Sclerosis 8a (PROMIS-Fatigue-MS-8a) and Multiple Sclerosis Impact Scale-29 version 2 (MSIS-29v2) questionnaires. METHODS:Data were collected from a phase 2 trial (NCT04879628) investigating frexalimab in adults with relapsing multiple sclerosis (RMS). Reliability, convergent validity, construct validity, and sensitivity to change were assessed on PROMIS-Fatigue-MS-8a and MSIS-29v2 using Cronbach's alpha coefficient, intraclass correlation coefficient, Spearman's or polyserial correlation coefficients, analysis of variance, and analysis of covariance, respectively. Analyses were conducted using baseline and Week 12 data from pooled treatment arms. RESULTS:Item-to-item correlations were acceptable (0.4-0.9) for most of the items for both patient-reported outcomes (PROs) at baseline and Week 12. Internal consistency was excellent (Cronbach's alpha >0.90) for both PROs at baseline and Week 12. Additionally, good test-retest reliability was observed for PROMIS-Fatigue-MS-8a and the physical and psychological domains of MSIS-29v2. Convergent validity was supported by high correlations (r>0.50) between the PROMIS-Fatigue-MS-8a T-score and the MSIS-29v2 and the Patient Global Impression of Severity (PGIS)-Fatigue at baseline and Week 12. Construct validity was supported by significant differences between groups defined by the PGIS-Fatigue scores at baseline and Week 12 for both PROs (p<0.0001). Sensitivity to change was demonstrated by statistically significant differences in the mean change from baseline at Week 12 among groups defined by the PGIS-Fatigue and the Patient Global Impression of Change-Fatigue. CONCLUSIONS:PROMIS-Fatigue-MS-8a and MSIS-29v2 are valid and reliable measures for evaluating treatment benefits in clinical trials of RMS.

Introduction FREX, Ac anti-CD40L de 2e génération, inhibe la voie CD40/CD40L régulant l’immunité adaptative et innée. Dans la période en double aveugle, FREX IV a réduit de 89 % les lésions T1Gd+ vs. placebo (PBO) à la semaine (S) 12. Objectifs Cent-vingt-neuf patients ont été randomisés (4:4:1:1) pour recevoir FREX 1200mg IV toutes les 4S ou 300mg SC toutes les 2S ou PBO IV ou SC pendant 12S. Sont présentés les résultats de la période d’extension en ouvert (EO) à 120S. Méthodes Après S12, les patients avec PBO sont passés aux bras FREX respectifs et sont entrés dans l’EO. Dans les bras SC, la dose de FREX a été augmentée à 1800mg toutes les 4S pendant l’EO pour obtenir une exposition comparable à 1200mg IV toutes les 4S. Les critères d’évaluation clés étaient des critères de sécurité d’emploi et d’efficacité (nombre de lésions T1 Gd+, lésions T2 nouvelles ou élargies (N/E), taux annualisé de poussées [TAP]). Résultats À S120, 79 % des patients étaient toujours sous traitement. Le nombre de lésions T1 Gd+ est resté faible dans tous les bras de traitement (FREX IV : 0,2 ; PBO IV/FREX IV : 0,0 ; FREX SC : 0,1 ; PBO SC/FREX SC : 0,2). Le nombre de lésions T2N/E est resté faible avec FREX IV. Le TAP était faible (0,09) dans le bras FREX IV et 88 % des patients sont restés sans poussée. FREX était bien toléré. Les événements indésirables les plus fréquents (chez ≥ 10 % patients) étaient rhinopharyngite, maux de tête, COVID-19 et dorsalgies. Discussion FREX continue à démontrer une sécurité d’emploi favorable et une réduction durable de l’activité de la maladie à 2,5 ans dans la SEP-R. Conclusion Ces résultats soutiennent son développement dans des études de phase 3 comme traitement potentiel de haute efficacité n’entrainant pas de déplétion lymphocytaire. Informations complémentaires – remerciements, financements, etc Ceci est un Encore abstract.

Introduction FREX, AC anti-CD40L de 2e génération, inhibe la voie CD40/CD40L régulant l’immunité adaptative et innée. Dans la période en double aveugle, FREX IV a réduit de 89 % les lésions T1Gd+ vs placebo (PBO) à la semaine (S) 12. Objectifs FREX IV a réduit de 24 % et 21 % les taux de pNfL et de CXCL13 à S12 respectivement. Sont présentés les effets de FREX sur les taux de pNfL et biomarqueurs immunitaires, CXL13, sCD27, sTREM2 à S120 dans l’extension en ouvert(EO). Méthodes Un total de 129 patients ont été randomisés (4:4:1:1) pour recevoir FREX 1200mg IV toutes les 4S ou 300mg SC toutes les 2S ou PBO IV ou SC pendant 12S. Après S12, les patients avec PBO sont passés aux bras FREX respectifs et sont entrés dans l’EO. Dans les bras SC, la dose de FREX a été augmentée à 1800mg toutes les 4S pour obtenir une exposition comparable à 1200mg IV toutes les 4S. Des échantillons plasmatiques ont été analysés à la baseline (BL) jusqu’à S120.Les résultats sont présentés en variation médiane (%) vs BL. Résultats À S120, les taux de biomarqueurs ont été évalués chez 103 patients. Les taux de pNfL et de CXCL13 ont été réduits par rapport à la baseline (BL), de 37 à 44 % et de 33 à 49 % respectivement, en fonction du bras de traitement. Le niveau de sCD27 a décliné dans tous les bras de traitement, de 11 à 31 % par rapport à la BL. Le taux de sTREM2 a également montré un déclin global dans tous les bras de traitement par FREX (24 à 35 %) Discussion Ces résultats sur les taux de pNFL et de CXLC13 indiquent respectivement une diminution des lésions neuro-axonales et du taux d’une principale chimiokine liée aux lymphocytes B impliquée dans la SEP. Les résultats sur le sCD27 et sur le sTREM2 témoignent d’une action sur un marqueur de l’inflammatoire à médiation cellulaire T et B et sur un biomarqueur d’activation de la microglie/macrophage respectivement. Conclusion Ces résultats sur les biomarqueurs soutiennent le mécanisme d’action de FREX ciblant la costimulation des cellules immunitaires adaptatives et innées qui contribueraient à la neuroinflammation aiguë et chronique dans la SEP.

Central nervous system (CNS) disorders such as neurodegenerative diseases, multiple sclerosis, or even brain ischemia represent major therapeutic challenges with limited effective treatments. The sigma-1 receptor (S1R), a unique ligand-operated molecular chaperone enriched at mitochondria-associated membranes, has emerged as a promising drug target due to its role in neuroprotection and neuroinflammation. Building upon our previously identified S1R ligand (compound 1), we designed and synthesized six novel benzamide derivatives through pharmacomodulation to optimize affinity, selectivity, and safety profiles. Among these, compound 2 demonstrated superior S1R affinity, improved selectivity over the sigma-2 receptor (S2R), and favorable ADME properties, including enhanced permeability and markedly reduced in vitro cardiac toxicity compared to the lead compound. Functional assays confirmed the agonist activity of key derivatives, while safety evaluations revealed low cytotoxicity and minimal off-target receptor interactions. Collectively, these findings support compound 2 as a promising candidate for further preclinical development in S1R-related CNS disorders.

[This corrects the article DOI: 10.3389/fimmu.2025.1512189.].