R. Gätje, C. Eberle, C. Scholz, M. Lübke, C. Solbach 536 SeitenStuttgart: Thieme Verlag; 201529,99 € (gebunden)ISBN 9783131478825

Östrogen- und Progesteron-Rezeptor wie auch HER2 sind Beispiele für Gene, die eine bimodale Verteilung in ihrer Expression zeigen. Solche bimodal exprimierten Gene erlauben es, diskrete Subtypen einer Erkrankung zu unterscheiden, welche häufig auch mit klinisch relevanten Parametern assoziiert sind. Daher ist die Ermittlung weiterer solcher Marker mit bimodaler Expression von Interesse.

Hintergrund: Sphingolipide sind nicht nur wichtiger struktureller und funktioneller Membranbestandteil, sondern besitzen auch Bedeutung bei der Apoptose, Zellproliferation und Neoangiogenese. Unterschiedliche Sphingolipide wie Ceramid, Sphingosin-1 Phosphat und Glucosylceramid scheinen z.T. gegensätzliche Funktionen zu besitzen. Zusätzlich konnte für Glucosylceramid eine Verbindung zur Multi-Drug-Resistance hergestellt werden.

In vitro und in vivo Daten legen nahe, dass die Expression des Östrogenrezeptors (ER) beim Mammakarzinom meist mit einer niedrigen Proliferationsrate assoziiert ist. Mittels Genexpressionsanalyse konnte jedoch eine Subgruppe ER+ Mammakarzinome identifiziert werden, die sich durch eine hohe Proliferationsrate auszeichnen (Luminal B-Subtyp) und im Vergleich zum ER-Mammakarzinom eine sogar schlechtere Prognose aufweisen. Die Analyse dieses Tumorsubtypes könnte somit wertvolle Informationen hinsichtlich der Tumorbiologie und der Therapieentscheidungen für eine (neo-)adjuvante Therapie bringen.

Introduction Overexpression of Topoisomerase II alpha (TOP2A) has been implicated with gene amplification of the 17q21 amplicon and consecutively with ErbB2 overexpression and amplification. However, gene amplification does not necessarily correlate with RNA and protein expression. There is growing evidence that TOP2A protein expression is a strong prognostic and TOP2A gene amplification might be a predictive marker (particularly for the use of anthracyclines). Methods Large scale analysis was performed using Affymetrix microarray data from n = 1,681 breast cancer patients to evaluate TOP2A expression. Results TOP2A expression showed a strong correlation with tumor size (χ 2 -test, P < 0.001), grading ( P < 0.001), ErbB2 ( P < 0.001) and Ki67 expression ( P < 0.001) as well as nodal status ( P = 0.042). Survival analysis revealed a significant prognostic value in ER positive ( n = 994; log rank P < 0.001), but not in ER negative breast cancer patients ( n = 369, P = 0.35). The prognostic impact of TOP2A expression was independent of Ki67 expression in ER positive tumors ( P = 0.002 and P = 0.007 for high and low Ki67, respectively). Moreover a worse prognosis of high TOP2A expressing tumors was found in the subgroup of ErbB2 negative tumors ( P < 0.001) and a trend among ErbB2 positive tumors ( P = 0.11). The prognostic value of TOP2A was independent of whether the patients were untreated or had received adjuvant therapy. In multivariate Cox regression analysis including standard parameters TOP2A emerged to be the top prognostic marker (HR 2.40, 95% CI 1.68–3.43, P < 0.001). Conclusion TOP2A expression is an independent prognostic factor in ER positive breast cancer and could be helpful for risk assessment in ER positive breast cancer patients.

Das Ovarialkarzinom ist das zweithäufigste Genitalmalignom der Frau und trägt wegen der häufig späten Diagnosestellung einen hohen Anteil an krebsbedingter Mortalität. In der Suche nach Risikofaktoren für ein Ovarialkarzinom rückt in letzter Zeit neben den häufigen klassischen und familiären Faktoren die Endometriose und das seltene Ovarian-Remnant-Syndrom zunehmend ins Bewusstsein. Wir schildern den Fall einer 49-jährigen Patientin mit Ovarialkarzinom nach vorausgegangener beidseitiger Adnektomie und diskutieren die möglichen kausalen Faktoren.

Ovarian cancer is one of the most frequently occurring genital malign disorders in women and contributes hugely to cancer-caused mortality. In the search for risk factors for ovarian cancer interest has increasingly focused on endometriosis and the rare ovarian remnant syndrome. We report on a case of a 49-year-old patient with ovarian cancer after bilateral salpingo-ovariectomy and discuss possible causal factors.

Fragestellung: Die endocrine Ansprechbarkeit ist eines der wichtigsten Charakteristika von Mammakarzinomen. Die negative Assoziation zwischen ER-Expression und der Proliferation in der normalen Brustdrüse ist bei Mammakarzinomen häufig aufgehoben und resultiert in einem hormonrezeptorunabhängigen Wachstum. Stammzellmodelle für die Entwicklung der weiblichen Brustdrüse legen die Existenz unterschiedlicher Progenitorzellen mit differentem ER-Status nahe.

Die komplexe Pathophysiologie bei Störungen des weiblichen Beckenbodens erfordert zumindest vor einer geplanten operativen Therapie eine sorgfältige diagnostische Abklärung. Seit Einführung der alloplastischen Bandplastiken hat sich die operativen Behandlung der Belastungsinkontinenz drastisch geändert. Es muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass nur für das TVT-Band (Gynecare) prospektiv randomisierte Vergleichstudien vorliegen. Die ersten Langzeitergebnisse zur TVT-Plastik zeigen wie die o.g. Studien ebenfalls viel versprechende Ergebnisse. Trotzdem muss aufgrund der geringen Datenlage zu den alloplastischen Bandplastiken die Kolposuspension nach Burch weiterhin als der Goldstandard verstanden werden. Die verschiedenen Bänder können nicht zwangläufig als gleichwertig angenommen werden, da es Untersuchungen gibt, die z.B. auf eine deutliche Überlegenheit des TVT-Bandes hinweisen. Erste randomisierte Studien, die den klassischen retropubischen mit dem transobturatorischen Zugang (sowohl von außen nach innen als auch von innen nach außen) vergleichen, zeigen (1 Jahr Nachbeobachtungszeit) vergleichbare Erfolgsraten zwischen beiden Techniken bei deutlich geringerer Komplikationsraten zugunsten des retropubischen Zuganges (Blasenverletzungen, Blutungen, Restharnbildung). Erosionen des Bandes durch die Vaginalhaut wurden allerdings bei den transobturatorischen Bändern häufiger beobachtet. Die Lernkurve des transobturatorischen Zuganges scheint mit der des klassischen retropubischen Weges vergleichbar zu sein. Trotz der minimal-invasiven und „einfachen“ neuen Operationstechniken ist eine adäquate präoperative Diagnostik und ausreichende operative Erfahrung zu fordern.

Modelle für die Entstehung der weiblichen Brustdrüse gehen derzeit von einer Östrogenrezeptor (ER) negativen Stammzelle und einer östrogensensiblen, ER positiven Progenitorzelle aus. Mammakarzinome, die auf der Grundlage einer gestörten Differenzierung der entsprechenden Vorläuferzellen entstehen, weisen einen entsprechenden Phänotyp auf, mit mutmaßlich unterschiedlichen klinischen Charakteristika. Durch globale Genexpressionsanalysen konnten Tumorsubtypen identifiziert werden, die sich durch die Expression von klassischen Stammzellmarkern (CK5/6, Wnt-assoziierte Gene, α6 Integrin, MUC1, CD24) auszeichnen und eine hohe Korrelation mit dem Zelltyp der „mammary repopulating unit“ (MRU) aufweisen (Stingl et al., Nature 2006). Diese stammzellähnlichen (SCL) Tumore können durch eine Kopplung von ER-Status und Proliferation charakterisiert werden. Bei Nicht-Stammzellkarzinomen kann diese Korrelation nur in etwa der Hälfte der Fälle beobachtet werden („uncoupling“). Im Vergleich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) innerhalb der verschiedenen Subgruppen, konnte gezeigt werden, dass solche „entkoppelten“ ER positiven Karzinome mit hoher Proliferation den ER negativen Tumoren gleichen, und somit eine signifikant schlechtere Prognose aufweisen (p=0,0101, Log Rank Test). Von besonderem Interesse ist die Möglichkeit durch Vergleich solcher „entkoppelten“ ER positiven Karzinome mit Tumoren des stammzellartigen Subtyps, die normale ER-Signalwege aufweisen, neue Marker für eine gestörte Östrogenregulation zu identifizieren.

OBJECTIVE:The incidence of vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) has increased in the last decades. The therapy of VIN is the in toto resection. Still some patients develop VIN recurrence. The aim of this retrospective study is the identification of risk factors for VIN recurrence. MATERIAL AND METHODS:68 Patients with VIN III has been examined in an univariate and multivariate analysis for the following parameters (follow-up: median 27 months): age, HPV, HIV, multicentricity, resection margins (1-4 mm, 5-9 mm, > or = 10 mm). RESULTS:In the univariate analysis positive HPV and HIV status correlated with VIN recurrence. Also resection margins < 5 mm showed a significant correlation with VIN recurrence. Multivariate analysis demonstrated that HPV, HIV and resection margins < 5 mm are independent risk factors. No statistically association was found for age and multicentricity. CONCLUSION:The aim of VIN therapy must be the total resection with a negative resection margin of > or = 5 mm. HPV- and/or HIV-positive patients have a significantly higher risk for VIN recurrence and need therefore an intensive follow up.

OBJECTIVE:Preeclampsia is associated with significant maternal and fetal morbidity and mortality. The etiology remains unclear. For the accurate diagnosis and the prevention of preeclampsia it seems to be important to find a diagnostic tool that identifies risk patients before symptoms occur. With a new approach, the cDNA-Array analysis, human placentas and blood from preeclamptic and healthy pregnant women were examined for differentially expressed genes to find typical genes expression profiles.MATERIAL AND METHODS:In this pilot study, cDNA array analysis with a 19 200 gene array of placenta and blood samples from three preeclamptic patients have been performed to classify this samples based on expression patterns.RESULTS:Comparing normal placenta and blood from healthy delivered women (n = 4), a subset of 200 genes repeatedly found to be differentially expressed in preeclampsia. The placenta and blood samples from preeclampsia were accurately grouped by their individual gene expression patterns.CONCLUSIONS:These results suggest that the use of cDNA array is a tool to identify gene expression patterns in preeclampsia. With this set of differentially expressed genes in conjunction with sample clustering algorithms the identification of preeclampsia in placenta or blood samples is possible.

OBJECTIVE:Cervical cancer screening guidelines stated recently that the screening interval of healthy women can be extended up to 3 years. Can those recommendations be applied for high risk populations?MATERIAL AND METHODS:In a prospective setting 305 HIV-positive women have been enrolled in this analysis between September 2000 and December 2003. Patients have been characterized according to HPV (human papilloma virus) prevalence, CIN (cervical intraepithelial neoplasia) incidence and CD4 cell count.RESULTS:41 % of all HIV-positive women were HPV positive (oncogene subtypes). In patients with diminished CD4 cells the HPV prevalence increased to 60 % (54/90). CIN was found in 27 % (83/305) women. CIN was more frequent by HPV-positive women with a CD4 cell count < 200 mm (3) (52 %, 38/72). The CIN incidence was also high in HIV-positive women with negative HPV infection and diminished CD4 cell count (39 %, 7/18 vs.7 %, 11/161).CONCLUSIONS:The current cervical cancer screening guidelines are not helpful in HIV-positive women. The CIN incidence is significantly higher as in the HIV-positive population. For this reason this high risk population as e. g. HIV-infected women need an intensive care of diagnostic tools and short screening intervals to detect CIN.

Fragestellung: Die Inzidenz der vulvären intraepitheliale Neoplasie (VIN) hat in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen. Ziel der Therapie ist die In-toto-Resektion. Trotzdem kommt es bei zahlreichen Frauen zu einem Rezidiv. Ziel der vorliegenden retrospektiven Studie ist es, Risikofaktoren zu identifizieren, die mit einer erhöhten Rezidivgefahr verbunden sind. Material und Methoden: Insgesamt wurden 68 Frauen mit VIN-III auf folgende Faktoren in einer univariaten- und Multivarianzanalyse untersucht (Follow-up: Median 27 Monate): Alter, HPV, HIV, Multizentrizität und Resektionsränder (1-4 mm, 5-9 mm, ≥ 10 mm). Ergebnisse: In der Univarianzanalyse kam es bei HPV-positiven und HIV-positiven Frauen signifikant häufiger zu VIN-Rezidiven (HPV: p = 0,010; HIV p < 0,000). Ebenso trat signifikant häufiger ein VIN-Rezidiv auf, wenn die VIN-Läsion mit einem Resektionsrand < 5 mm entfernt wurde (p = 0,015). In der Multivarianzanalyse konnten ein positiver HPV-Status (OR 1,48, 95 %-KI 1,07-1,40), HIV-Status (OR 0,49, 95 %-KI 0,28-0,73) und ein Resektionsrand < 5 mm (OR 2,86, 1,76-4,53) als unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden. Schlussfolgerung: Ziel der VIN-Therapie muss die Resektion mit einem Sicherheitssaum von mindestens 5 mm sein. Ist der minimale Resektionsrand kleiner 5 mm, bzw. die Patientin HIV- und/oder HPV-positiv, muss in der Nachbeobachtung gehäuft mit VIN-Rezidiven gerechnet werden.

Das Androgeninsensitivitätssyndrom als seltenes Krankheitsbild ist charakterisiert durch Pat mit einem männlichen Karyotyp aber weiblichen Phänotyp und weist verschiedene phänotypische Ausprägungen auf.

Modelle für die Entstehung der weiblichen Brustdrüse gehen derzeit von einer Östrogenrezeptor (ER) negativen Stammzelle und einer östrogensensiblen, ER positiven Progenitorzelle aus.

The function of estrogen receptor beta (ER-beta) in mammary tissue is not completely understood. While early observations were often conflicting, more recent data suggest an important role as a tumor-suppressor gene. A decrease of ER-beta expression has been observed in ductal carcinoma in situ and invasive carcinoma as compared with benign mammary epithelial cells. The loss of ER-beta resulted in abnormal growth of mammary epithelial cells. We have previously shown that the mRNA expression of the ER-beta gene is almost totally suppressed in breast carcinomas from patients with a poor prognosis. Here we analyzed whether methylation changes in the different promoters of ER-beta are responsible for the loss of expression of the gene. A methylation assay with high specificity and sensitivity was developed, and a panel of breast tissue samples (n = 175) was characterized for methylation status. In contrast to benign breast, more than two-thirds of invasive breast cancers showed a high degree of methylation. Importantly, increased methylation was also detectable in numerous premalignant lesions. By analysis of breast tumors, previously characterized by gene-expression profiling, methylation was predominantly detected in a subgroup of patients with an unfavorable prognosis, suggesting a possible prognostic value of the ER-beta methylation status. We also investigated the structural characteristics of the two ER-beta promoters, which were both found to be closely associated with a second, downstream, localized and opposite-oriented promoter. However, we could not detect endogenous antisense RNA transcribed from these promoters, which may be involved in epigenetic gene silencing. We also failed to induce ER-beta promoter methylation by expressing siRNAs in cell lines. Interestingly, by comparing the promoter sequences of ER-beta with other genes known to be epigenetically inactivated in breast cancers, we identified a sequence motif possibly involved in promoter methylation.