Grange syndrome (GRNG-MIM#135580) is a rare recessive disorder associating variable features including diffuse vascular stenosis, brachysyndactyly, osteopenia with increased bone fragility, cardiac malformations, and variable developmental delay. Since its first description in 1998, only 15 individuals from 10 families have been reported, carrying homozygous or compound heterozygous frameshift or nonsense variants in YY1AP1. In a patient with cutaneous and bone syndactyly and a hemorrhagic stroke at the age of 16 months, consistent with a clinical diagnosis of GRNG, we performed exome sequencing after negative array-CGH and congenital limb malformation panel results. Copy number variant analysis from exome data identified a homozygous intragenic out-of-frame deletion of 1.84 kb encompassing exons seven and eight of YY1AP1, confirming a molecular diagnosis of GRNG. Genetic counseling led to the identification of additional family members compatible with GRNG. Here, we provide new insights into the phenotypic variability associated with GRNG and highlight the utility of the detection of small copy number variants to identify the molecular causes of heterogeneous malformative genetic disorders.

Le syndrome de Lowe est une maladie rénale héréditaire rare liée à l’X en rapport avec des mutations du gène OCRL. Ses principales manifestations associent cataracte congénitale, atteinte neuromusculaire et tubulopathie proximale. La fonction rénale s’altère progressivement après l’âge de 10 ans. Il n’existe pas à ce jour de données concernant l’évolution à l’âge adulte de la fonction rénale des patients suivis pour un syndrome de Lowe. Notre objectif est de préciser l’évolution clinico-biologique à l’âge adulte des patients suivis pour un syndrome de Lowe. Dans cette étude rétrospective multicentrique, nous avons reporté les données de 22 patients suivis dans 7 services de néphrologie en France. L’âge médian au dernier suivi était de 25 ans (15 à 55). Tous les patients avaient des atteintes neurologiques, oculaires et rénales. Le DFG médian au dernier suivi était de 47 mL/min/1,73 m2 (7 à 124). Le DFG diminuait significativement avec l’âge (p < 0,001) : 84 mL/min/1,73m2 (41–153) à 5 ans, 69 mL/min/1,73 m2 (33–146) à 15 ans, 55 mL/min/1,73 m2 (13-110) à 18 ans, 46 mL/min/1,73 m2 (21–90, n = 10) à 24 ans et 22 mL/min/1,73 m2 (12–79, n = 6) à 30 ans. Au dernier suivi, la kaliémie médiane était de 3,8 mmol/L (3–5,2), l’uricémie médiane de 273 μmol/L (190–687), la réserve alcaline médiane de 25 mmol/L (18–30) et la phosphorémie médiane de 1,1 mmol/L (0,8–5,1). 73 % des patients recevaient un traitement alcalinisant, 32 % une substitution en phosphore et 14 % une substitution en potassium. Les pertes électrolytiques et la fréquence des substitutions étaient plus importantes chez les patients ayant une maladie rénale chronique modérée (stade 3, n = 9). La maladie rénale chronique est une complication fréquente du syndrome de Lowe. Le poids de la dysfonction tubulaire proximale est important, y compris à l’âge adulte. Une meilleure caractérisation des mécanismes de la maladie rénale chronique permettra d’améliorer la pris en charge des patients.

IntroductionLe métabolisme énergétique joue un rôle essentiel dans le développement rénal, la réparation tubulaire après agression et la progression de la fibrose tubulo-interstitielle. HNF-1β est un facteur de transcription épithélial contrôlant la fonction mitochondriale via la régulation de PGC-1a dans les cellules tubulaires proximales. Ses variants pathogènes sont à l’origine d’anomalies développementales rénales variées et d’une fibrose rénale progressive, pouvant être expliqués par des anomalies métaboliques secondaires à une dysfonction mitochondriale. Certains phénotypes rénaux (progresseurs rapides) pourraient être liés à une réponse inadaptée à une agression modérée.Description/MéthodesNous avons étudié l’effet d’une invalidation du gène Hnf1b (CrispR-Cas9) dans une lignée murine tubulaire proximale sur le métabolisme cellulaire par approche non ciblée (H1-Spectro-RMN) et des approches ciblées (dosage ATP et lactates, Red Oil) en conditions basales et d’hypoxie (1 %, 24 heures). Une ré-analyse des données de RNASeq et ChiPSeq publiées a été réalisée et des confirmations en qPCR obtenues.RésultatsEn condition basale, les cellules Hnf1b-/- présentent une réduction de leur contenu intracellulaire en ATP secondaire à une utilisation réduite du pyruvate, une accumulation intracellulaire de lactate, d’intermédiaires du cycle de Krebs et de gouttelettes lipidiques. Ces anomalies signent une dysfonction du métabolisme énergétique mitochondrial avec réorientation vers la glycolyse. L’exposition à l’hypoxie des cellules sauvages reproduit partiellement les changements secondaires à l’invalidation d’Hnf1b tandis que les cellules Hnf1b-/- sont incapables d’accroître plus leurs capacités glycolytiques en réponse à ce stress hypoxique. Il existe également des anomalies des intermédiaires de biosynthèse des phospholipides pouvant être reliées à une réduction d’expression de la choline kinase α qui serait directement régulée par HNF1B.ConclusionHNF-1β contrôle le métabolisme énergétique au sein des cellules tubulaires proximales et son invalidation conduit à une réorientation métabolique basale empêchant une adaptation supplémentaire en cas d’agression, confirmant notre hypothèse clinique de départ.

Gain-of-function mutations in with no lysine (K) 1 (WNK1) and WNK4 genes are responsible for familial hyperkalemic hypertension (FHHt), a rare, inherited disorder characterized by arterial hypertension and hyperkalemia with metabolic acidosis. More recently, FHHt-causing mutations in the Kelch-like 3-Cullin 3 (KLHL3-CUL3) E3 ubiquitin ligase complex have shed light on the importance of WNK's cellular degradation on renal ion transport. Using full exome sequencing for a 4-generation family and then targeted sequencing in other suspected cases, we have identified new missense variants in the WNK1 gene clustering in the short conserved acidic motif known to interact with the KLHL3-CUL3 ubiquitin complex. Affected subjects had an early onset of a hyperkalemic hyperchloremic phenotype, but normal blood pressure values"Functional experiments in Xenopus laevis oocytes and HEK293T cells demonstrated that these mutations strongly decrease the ubiquitination of the kidney-specific isoform KS-WNK1 by the KLHL3-CUL3 complex rather than the long ubiquitous catalytically active L-WNK1 isoform. A corresponding CRISPR/Cas9 engineered mouse model recapitulated both the clinical and biological phenotypes. Renal investigations showed increased activation of the Ste20 proline alanine-rich kinase-Na+-Cl- cotransporter (SPAK-NCC) phosphorylation cascade, associated with impaired ROMK apical expression in the distal part of the renal tubule. Together, these new WNK1 genetic variants highlight the importance of the KS-WNK1 isoform abundance on potassium homeostasis.

IntroductionL’analyse omique de l’urine est considérée comme une biopsie liquide du rein qui a révolutionné la compréhension des maladies rénales. Les malformations congénitales du rein et du tractus urinaire (CAKUT) sont des maladies génétiquement complexes dont la physiopathologie est encore méconnue. Dans la mesure où la production de liquide amniotique (LA) est principalement due à l’excrétion de l’urine fœtale, l’exploration de son contenu devrait faciliter la compréhension des mécanismes liés au CAKUT.DescriptionL’objectif de cette étude est donc d’identifier dans le LA de nouveaux acteurs associés au développement rénal pathologique des CAKUT.MéthodesEn comparant par LC-MS/MS le protéome du LA de 22 fœtus sains, 19 fœtus atteints d’une forme peu sévère de CAKUT et 14 fœtus porteurs d’une forme sévère, nous avons identifié la Plastine-3 (PLS3) dont l’abondance augmente graduellement des fœtus contrôles aux fœtus avec un CAKUT sévère.RésultatsLa présence rénale de PLS3 a été validée par immunohistochimie chez les fœtus sains/CAKUT et dans le modèle murin. L’invalidation de PLS3 chez la souris entraîne une augmentation de l’aire glomérulaire, au prorata de la surface corticale, et un épaississement des pédicelles et de la membrane basale glomérulaire. Ces anomalies sont associées à la diminution de l’expression des protéines podocytaires néphrine et podocalyxine, et conduisent à une augmentation significative de l’albuminurie. L’invalidation de PLS3 chez le poisson-zèbre entraîne également à 48h post-fécondation, une altération de fusion glomérulaire et une augmentation tubulaire proximale ressemblant à un retard de développement.ConclusionAinsi, ce travail démontre pour la première fois le rôle de PLS3 dans le développement rénal pathologique des fœtus CAKUT. Des études complémentaires d’invalidation in vitro de PLS3 au sein de lignées podocytaires (AB8-13) et tubulaire (HK-2) permettront de préciser les mécanismes moléculaires en aval de PLS3.

Les biomarqueurs urinaires identifiés par des approches omiques sont très prometteurs en clinique pour prévoir l’évolution des maladies rénales. Toutefois des progrès doivent être faits car ces biomarqueurs ne sont pas 100 % efficaces et possèdent une zone grise où la prédiction est incertaine. Nous avons émis l’hypothèse que les outils pronostiques développés en combinant deux strates omiques (peptidome/métabolome) sont plus performants que ceux élaborés avec un seul niveau moléculaire. Ici, nous testons cette hypothèse pour la prédiction du devenir rénal postnatal des patients porteurs de valves de l’urètre postérieure (PUV). L’étude est une analyse rétrospective d’une précédente étude prospective multicentrique focalisée sur l’exploration du peptidome urinaire fœtal. Elle inclut 60 fœtus porteurs de PUV dans l’urine desquels 12 peptides prédictifs de la sévérité des anomalies rénales ont été découverts. Le critère de jugement est la survie rénale à 2 ans de vie. Trente et un fœtus (contrôles) avaient un DFG post-natal supérieur à 15 mL/min. Vingt-neuf fœtus (cas) sont décédés d’insuffisance rénale ou ont subi une interruption médicale de grossesse avec un phénotype rénal sévère confirmé par fœtopathologie. Le contenu en métabolites de l’urine fœtale est analysé par électrophorèse capillaire couplée à la spectrométrie de masse. La comparaison du métabolome urinaire de 12 contrôles et 13 cas a permis d’identifier 24 métabolites différentiellement excrétés. Ces métabolites ont été inclus dans des modèles mathématiques, seuls ou en association avec les 12 peptides biomarqueurs précédemment identifiés, pour générer respectivement les outils pronostiques 24 mPUV et 24 m_12pPUV. La validation en aveugle de ces outils dans 35 nouveaux fœtus PUV montre que les performances du 24 m_12pPUV dépassent clairement celles du 24 mPUV avec une aire sous la courbe de ROC (AUC) supérieure (0,987 vs 0,905, p = 0,042) et une zone grise moindre (7 % vs 29 %) à l’origine d’une meilleure exactitude calculée hors zone grise (86 % vs 60 %, p = 0,002), et un index de reclassification (NRI) significatif (36 %, p = 0,029). De plus, l’addition des métabolites améliore légèrement, mais sans atteindre la significativité, les capacités prédictives déjà très élevées des 12 peptides seuls (AUC 0,967, zone grise 13 %, exactitude 80 %). Ainsi, l’association des métabolites et peptides urinaires fœtaux génère une plus-value pour prédire le devenir rénal postnatal des fœtus PUV par rapport aux métabolites seuls. Ce concept pourrait être étendu à d’autres contextes où la stratification est nécessaire. En revanche, la valeur ajoutée des multi-omiques comparés aux peptides seuls doit être évaluée dans de nouvelles études.

Les malformations congénitales bilatérales des reins et des voies urinaires (CAKUT) représentent la première cause d’insuffisance rénale (IR) chez les enfants. La prise en charge des fœtus CAKUT est malheureusement extrêmement difficile du fait de notre incapacité à évaluer en période prénatale la progression des atteintes rénales. Le but de notre étude est donc de développer un outil pronostique, tiré de l’exploration du peptidome amniotique, pour prévoir in utero le devenir fonctionnel des reins après la naissance des patients CAKUT. Cent-soixante-dix-huit fœtus avec CAKUT ont été inclus dans une étude prospective multicentrique (NCT02675686). Le critère de jugement était la fonction rénale à 2 ans de vie. Trente-huit fœtus ont finalement été exclus pour des raisons cliniques ou techniques. Le groupe contrôle comprenait 69 fœtus avec un DFG postnatal normal ou modérément réduit (> 60 mL/min). Le groupe cas regroupait 35 fœtus atteints d’une IR postnatale sévère, ou décédés d’une IR terminale ou sujets à une interruption médicale de grossesse (IMG) avec un phénotype rénal sévère confirmé par fœtopathologie. Huit fœtus ont subi une IMG alors que la fœtopathologie montrait des lésions rénales compatibles avec la vie. Vingt-huit autres IMG ont été pratiquées sans que les anatomopathologistes ne puissent se prononcer sur la sévérité des anomalies. Le contenu peptidique du liquide amniotique a été analysé par électrophorèse capillaire couplée à la spectrométrie de masse. La comparaison du peptidome amniotique de 35 contrôles et 18 cas a permis d’identifier 98 peptides ayant une abondance significativement différente. Ces 98 marqueurs ont été combinés dans un modèle mathématique pour générer l’outil pronostique nommé « bCAKUTPep ». Basé sur l’attribution d’un score, bCAKUTPep a prédit en aveugle la fonction rénale postnatale de 51 nouveaux patients (34 contrôles, 17 cas) avec une sensibilité de 88 % [64 %–98 %], une spécificité de 97 % [85 %–100 %] et une aire sous la courbe de ROC (AUC) égale à 0,96 [0,87–1,00]. Ces excellentes performances dépassaient celles des paramètres échographiques habituellement utilisés en clinique comme le volume de liquide amniotique (AUC 0,84 [0,70–0,92], p = 0,03). De manière tout à fait intéressante, bCAKUTPep a également prédit une bonne fonctionnalité rénale pour 6/8 des grossesses interrompues cliniquement à tort, confirmant de ce fait l’analyse fœtopathologique. Ainsi, en permettant une évaluation objective et quantifiable de la sévérité des anomalies rénales, l’outil prédictif bCAKUTPep constituera un véritable soutien au clinicien, améliorant de ce fait le conseil prénatal et la prise en charge des grossesses CAKUT.

Évaluer l’intérêt d’un traitement endoscopique précoce avec injection de produit autologue de type Deflux* dans les pyélonéphrites (PNA) à répétition de l’enfant. Nous avons inclus tous les enfants ayant bénéficié d’une injection endoscopique de Deflux* entre le 01/01/2013 et le 01/01/2015 en Midi-Pyrénées. Deux groupes ont été définis : le premier chirurgie précoce (geste réalisé au plus tard après la première PNA), le second chirurgie tardive (geste réalisé après au moins deux épisodes de PNA). Cent dix-sept patients présentant un RVU ont été opérés à un âge médian de 4,6 ans. Vingt-quatre patients ont été traités par chirurgie précoce avec un nombre médian de PNA de 1 épisode contre 3,9 dans le groupe chirurgie tardive (p < 0,001). Le taux de récidive de PNA après injection était identique dans les 2 groupes après un délai de suivi médian de 15 mois. Le recours à antibioprophylaxie était plus faible dans le groupe chirurgie précoce (37,5 % vs 72,8 % [p = 0,03]). De plus, l’antibioprophylaxie augmentait le risque de faire une PNA à germe résistant (RR 2,9, IC95 [1,22–12]). L’injection précoce de Deflux* semble diminuer le nombre total de PNA et le recours à une antibioprophylaxie. Une étude prospective randomisée sera nécessaire.

Le rituximab (RTX) a prouvé son efficacité dans la prise en charge des syndromes néphrotiques idiopathiques cortico-dépendants (SNCD) mais ces modalités d’administration ne sont pas clairement définies. Notre travail consiste à comparer l’efficacité et la tolérance du RTX chez des patients ayant reçu 1 versus 2 injections lors de la cure initiale. Nous avons réalisé une étude rétrospective multicentrique française incluant 38 enfants (18 filles et 20 garçons) traités par RTX pour un SNCD. Vingt et un enfants ont reçu une seule injection de RTX à 375 mg/m2 (groupe 1) et 17 enfants ont reçu 2 injections de RTX à 375 mg/m2 à 1 semaine d’intervalle (groupe 2) lors de la cure initiale. Nous avons étudié la durée de la déplétion en cellules CD19+, le délai de survenue d’une rechute et la tolérance du traitement. Au moment de la première injection de RTX la durée moyenne d’évolution du SNCD était de 6,3 ± 3,6 années et l’âge moyen des enfants de 11,7 ± 2,5 ans. Il n’y avait aucune différence significative entre les 2 groupes au niveau de la durée moyenne de déplétion en cellules CD19+ (154,3 ± 41 jours dans le groupe 1, 152,2 ± 33 jours dans le groupe 2, p = 0,889), du délai de survenue d’une rechute (119 ± 36 jours dans le groupe 1, 143 ± 31,1 jours dans le groupe 2, p = 0,489) et de la tolérance du traitement. Notre étude montre qu’il n’y a pas de différence significative sur la durée de déplétion en CD19+, le délai de survenue d’une rechute et la tolérance du traitement entre 1 versus 2 injections de RTX lors de la cure initiale dans le cadre du traitement du SNCD.

La dysplasie fibromusculaire artérielle (DFM) est la principale cause d’HTA d’origine rénovasculaire chez l’enfant. Les troncs supra-aortiques (TSA) sont parfois concernés. Évaluer la prévalence et décrire l’atteinte des TSA chez des enfants ayant une sténose de l’artère rénale (SAR). Un questionnaire a été envoyé aux centres pédiatriques. L’évaluation de la prévalence de l’atteinte des TSA n’a été faite qu’à l’hôpital Necker sur la période 1985–2015. Dix-neuf patients ont été suivis dans 7 centres pour une HTA en rapport avec une SAR associée à une sténose des TSA. L’âge moyen au diagnostic était de 3,4 ans (10 jours-11 ans). L’HTA était le mode de révélation dans 7 cas (63 %). Chez 2 patients (37 %) la maladie est révélée par un accident vasculaire cérébral. La sténose est située sur l’artère rénale principale dans 15 cas (80 %) (10/15 unilatérale et 5/15 bilatérale). Quinze patients sur 19 (79 %) avaient une atteinte de l’artère carotide interne (7/15 atteinte isolée). Douze patients sur 19 (63 %) avaient une atteinte du polygone de Willis. Un aspect Moyamoya est associé dans 8 cas (42 %). Cinq patients sur 19 sont décédés, 4 fois par ischémie cérébrale (1/4 pendant une procédure anesthésique, 3/4 par instabilité hémodynamique durant la période postopératoire) et un patient est décédé d’infarctus du myocarde. À l’hôpital Necker parmi les 35 patients ayant une SAR, 14 (40 %) avaient une atteinte des TSA. Dix patients sur 14 (71 %) avaient une DFM isolée, 3/14 (22 %) une maladie de Takayasu et 1/14 (7 %) une neurofibromatose NF-1. Le pronostique est défavorable chez les patients avec atteinte diffuse des artères intracrânienes. La pression artérielle doit être maintenue à un niveau relativement élevé spécialement au cours des procédures anesthésiques et en période post-opératoire.

Observation of stunted growth in children usually leads the general practitioner to refer the patient to endocrinologists or gastroenterologists. In most cases, after a complementary check-up, the diagnosis is made and treatment is initiated. However, certain cases remain undiagnosed, particularly renal etiologies, such as proximal tubulopathy. The urine strip test at the initial check-up would be an easy and inexpensive test to avoid delayed diagnosis. The aim of the present paper is to increase general physicians' and pediatricians' awareness of the significance of questioning the parents and using the urine strip test for any child presenting stunted growth. We report a patient case of a 20-month-old child admitted to the emergency department for severe dehydration. He had displayed stunted growth since the age of 5 months and showed a negative etiologic check-up at 9 months of age. Clinical examination at admission confirmed stunted growth with loss of 2 standard deviations and signs of dehydration with persistent diuresis. Skin paleness, ash-blond hair, and signs of rickets were also observed and the urine strip test showed positive pads for glycosuria and proteinuria. Polyuria and polydipsia were also revealed following parents' questioning, suggesting proximal tubulopathy (Fanconi syndrome). Association of stunted growth, rickets, polyuria and polydipsia, glycosuria (without ketonuria and normal glycemia), and proteinuria suggest nephropathic cystinosis. Ophthalmic examination showed cystine deposits in the cornea. The semiotic diagnosis of nephropathic cystinosis was confirmed by leukocyte cystine concentrations and genetic investigations. This case report clearly illustrates the significance of the urine strip test to easily and quickly concentrate the diagnosis of stunted growth on a renal etiology (glycosuria, proteinuria), especially on proximal tubulopathy for which the most frequent cause is nephropathic cystinosis. Specificity of nephropathic cystinosis treatment is that the age of treatment initiation is crucial and determinant for the prognosis of the disease and the onset of final stage renal failure. Therefore, the urine strip test should be included in the systematic check-up of stunted growth to identify any renal etiology.

Observation of stunted growth in children usually leads the general practitioner to refer the patient to endocrinologists or gastroenterologists. In most cases, after a complementary check-up, the diagnosis is made and treatment is initiated. However, certain cases remain undiagnosed, particularly renal etiologies, such as proximal tubulopathy. The urine strip test at the initial check-up would be an easy and inexpensive test to avoid delayed diagnosis. The aim of the present paper is to increase general physicians' and pediatricians' awareness of the significance of questioning the parents and using the urine strip test for any child presenting stunted growth. We report a patient case of a 20-month-old child admitted to the emergency department for severe dehydration. He had displayed stunted growth since the age of 5 months and showed a negative etiologic check-up at 9 months of age Clinical examination at admission confirmed stunted growth with loss of 2 standard deviations and signs of dehydration with persistent diuresis. Skin paleness, ash-blond hair, and signs of rickets were also observed and the urine strip test showed positive pads for glycosuria and proteinuria. Polyuria and polydipsia were also revealed following parents' questioning, suggesting proximal tubulopathy (Fanconi syndrome). Association of stunted growth, rickets, polyuria and polydipsia, glycosuria (without ketonuria and normal glycemia), and proteinuria suggest nephropathic cystinosis. Ophthalmic examination showed cystine deposits in the cornea. The semiotic diagnosis of nephropathic cystinosis was confirmed by leukocyte cystine concentrations and genetic investigations. This case report clearly illustrates the significance of the urine strip test to easily and quickly concentrate the diagnosis of stunted growth on a renal etiology (glycosuria, proteinuria), especially on proximal tubulopathy for which the most frequent cause is nephropathic cystinosis. Specificity of nephropathic cystinosis treatment is that the age of treatment initiation is crucial and determinant for the prognosis of the disease and the onset of final stage renal failure. Therefore, the urine strip test should be included in the systematic check-up of stunted growth to identify any renal etiology. (c) 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Objectifs L’hémochromatose néonatale (HN) est caractérisée par une insuffisance hépatocellulaire aiguë avec cirrhose et surcharge ferrique diffuse liée à une allo-immunisation maternofoetale avec activation du complément. La destruction hépatocytaire massive, à l’origine d’une carence en hepcidine foetale entraînant un afflux transplacentaire de fer.Le SHU est une microangiopathie thrombotique (MAT). Sa survenue en période néonatale doit faire évoquer une forme atypique (SHUa) généralement liée à une activation incontrôlée de la voie alterne du complément. Sujet Nous rapportons les observations de deux nouveau-nés décédés précocement ayant présenté un tableau évocateur de SHUa avec insuffisance rénale aigue (IRA), anémie hémolytique mécanique et thrombopénie. Les autopsies ont permis de poser le diagnostic d’HN. L’histologie rénale n’a pas retrouvé de lésions de MAT ni de dysgénésie tubulaire rénale mais de rares dépôts ferriques. Discussion L’HN est une cause classique d’insuffisance hépatocellulaire à transaminases normales. La particularité de nos observations est la présence de stigmates de MAT non décrits dans l’ HN. Conclusion Le diagnostic d’HN devra être évoqué chez un nouveau-né présentant des signes de SHU, a fortiori si des troubles de l’hémostase sont présents.

Evaluer la technique ARFI (acoustic radiation force impulse)dans la surveillance des transplants rénaux chez l’enfant Etude prospective chez 18 enfants greffés rénaux agés de 5 à 19 ans. Réalisation le même jour d’une échographie rénale avec mesure ARFI et d’une ponction biopsie rénale avec recherche de fibrose. L’étude ARFI a été effectuée aux 1/3 supérieur, moyen et inférieur du greffon, avec 5 mesures corticales et 5 médullaires (30 mesures par greffon). La biopsie rénale a été realisée au pôle inférieur du greffon. La corrélation des mesures a été étudiée par le test de Mann–Whitney Pas de différence significative entre les mesures des différents segments du greffon. Pas de différence significative entre les mesures du cortex et de la médullaire. Pas de corrélation entre les valeurs ARFI et la clairance selon Schwartz(p = 0,7). Différence significative des valeurs ARFI (p = 0,0004) entre les greffons sans fibrose (médiane 2,48) et les greffons avec fibrose (médiane 3,21). La technique ARFI est utilisable pour la surveillance des transplants rénaux chez l’enfant. Elle peut se limiter à l’étude du pôle inférieur. Une augmentation des valeurs ARFI est significativement corrélée à la presence de fibrose dans le greffon.

AimsThe use of mycophenolate mofetil (MMF) in children with systemic lupus erythematosus (SLE) is increasing. However, the clinical benefit of its monitoring has been scarcely studied, and little is known about its pharmacokinetics in this context. The objectives of the present study were: (i) to describe mycophenolic acid (MPA, the active moiety of MMF) pharmacokinetics, (ii) to develop a Bayesian estimator (BE) allowing the determination AUC (area under the curve) from a limited number of blood samples and (iii) to explore the relationships between exposure indices to MPA and the clinical status in children with SLE.MethodsThis was a retrospective study including 36 children with SLE, extracted from the expert system ISBA, for whom full‐ pharmacokinetic profiles of MPA were collected together with clinical data. A pharmacokinetic model and a BE were developed using an iterative two stage Bayesian approach. ROC curve analyses and logistic regressions were used to investigate the association of exposure and active disease.ResultsA pharmacokinetic model and a BE were developed that allowed good AUC estimation performance (bias ± SD = −0.02 ± 0.15). ROC curve analyses showed that AUC/dose <0.06 and AUC <4 mg l−1 h were associated with a good sensitivity and specificity for active disease (78%/94% and 94%/56%, respectively). When introduced in a logistic regression model, AUC <44 mg l−1 h and AUC/dose <0.06 were associated with an increased risk of active disease (OR = 21.2, 95% CI 2.3, 196.1, P = 0.007 and OR = 59.5, 95% CI 5.9, 588.2, P = 0.0005 respectively].ConclusionsThe developed pharmacokinetic BE could be used to test prospectively the interest of MPA monitoring for limiting relapse of the disease or its progression.

Introduction L’IRA septique est caracterisee par une dysfonction tubulaire adaptative, controlee par les mitochondries et induite par l’association d’une dysfonction microvasculaire, d’un stress oxydant et d’une inflammation intra-renale (impliquant les lymphocytes NKT IFNg + a la phase aigue). Les mecanismes moleculaires precis liant la reponse inflammatoire systemique et la dysfonction tubulaire sont encore mal connus. Materiels et methodes Caracterisation de la reponse de l’epithelium tubulaire (reseaux transcriptionnels, oxydoreduction) a une agression aigue inflammatoire in vivo (modele murin de choc endotoxinique) et in vitro (cellules HK2 avec surnageant de PBMC active (LPS) ou avec IFN g, siRNA anti-STAT3). Resultats Chez la souris, on observe a la phase aigue de l’IRA septique (H6-24) une inflammation intra-renale (hyperproduction d’IL-6, IFN g, IL-18), une dysfonction epitheliale proximale (inhibition du complexe megaline-cubline, des transporteurs OAT1 et SGLT2), un desequilibre du systeme d’oxydoreduction (SOD2, CATALASE), et une modification des reseaux transcriptionnels des facteurs de transcription HNF (HNF-1A, -1B et -4A) en faveur de l’inhibition de leur activite transcriptionnelle. In vitro, ces donnees sont reproduites par l’application de surnageant de PBMC stimulees par du LPS ou de l’IFNg seul (effet dose). L’inhibition isolee de STAT3 (normalement active par la voie du recepteur de l’IFNg) ne modifie pas l’action de l’IFNg sur le reseau transcriptionnel des HNF. L’inhibition isolee ou combinee de STAT1 est en cours d’etude. Discussion et conclusion La secretion d’IFN g dans le rein aux temps precoces de l’agression septique induit directement une dysfonction tubulaire proximale, impliquant une inhibition de l’activite transcriptionnelle des HNF (independante de l’activation de STAT3). Les mecanismes precis liant l’IFNg et l’activite transcriptionnelle des HNF sont en cours d’exploration.

Le pronostic des patients porteurs d’une mutation d’HNF1B après transplantation rénale (TR) ou rein/pancréas (TRP) est mal connu. Étude rétrospective évaluant le devenir des patients HNF1B bénéficiant d’une TR/TRP. Caractérisation in vitro de l’impact des anticalcineurines (ACN) sur l’expression d’HNF1B. 15 patients HNF1B ont été inclus (13 TR, 2 TRP ; âge moyen à la greffe 28 ans [5–53]). Avant greffe, 9 patients n’étaient pas diabétiques et 8 n’avaient pas d’anomalies des tests hépatiques. L’immunosuppression était la suivante : induction (n = 10), ACN (tacrolimus [n = 11] ou CsA [n = 4]), MMF (n = 14) ou AZA (n = 1), et prednisone (n = 15). Après un suivi de 73 ± 56 mois [17–180], le DFGe était à 65 ± 29 mL/min/1,73 m2. Après TR, 5/9 patients (55 %) ont développé un diabète précoce, 4/8 patients (50 %) ont développé des anomalies hépatiques et 2/7 patients ont très nettement aggravé leurs tests hépatiques (choléstase non ictérique en particulier) sans explication à la biopsie hépatique. In vitro, la culture de cellules HK2 en présence d’inhibiteurs de la calcineurine (CsA ou tacrolimus) induit une diminution dose-dépendante de l’expression d’HNF1B et de ses gènes cibles (TMEM27, CDH16, PKD2). L’inhibition de la calcineurine bloque normalement la translocation des facteurs de transcription NFAT dans le noyau. Pour autant, malgré la liaison du facteur de transcription NFATc1 en amont d’HNF1B, l’inhibition sélective des facteurs NFATc1-4 ne s’accompagne pas dans ces cellules de la perte d’expression d’HNF1B. L’impact des ACN sur la ciliogenèse dépendante d’HNF1B dans les cholangiocytes, est en cours de caractérisation. Chez les patients mutés pour HNF1B, un diabète et une choléstase précoces ou sévères sont fréquents après transplantation avec prise d’ACN. Dans un contexte de mutation préexistante d’HNF1, les ACN diminuent l’expression d’HNF1B, et miment les conséquences de la délétion bi-allélique d’Hnf1B chez la souris (dysfonction pancréatique et paucité des voies biliaires).