BACKGROUND:Emerging evidence suggests that uremic toxins (UTs) may exacerbate organ dysfunction in septic-shock-associated AKI. However, the dynamic changes in serum concentrations of these solutes and their specific prognostic implications remain largely unexplored. METHODS:This prospective study enrolled 114 patients with septic shock and AKI, alongside 15 non-AKI septic shock controls. We measured serum levels of seven UTs (indoxyl sulfate, indole-3-acetic acid, para-cresyl sulfate, para-cresyl glucuronide, hippuric acid, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate (CMPF), and trimethylamine N-oxide ) daily from Day 0 to Day 6. We analysed toxin kinetics and their relationship with 28-day mortality and the time to successful liberation from vasopressor and invasive mechanical ventilation, using joint modelling for longitudinal and survival data. RESULTS:Upon inclusion, 30% of patients had Stage 1, 30% Stage 2, and 40% Stage 3 AKI. Except for CMPF, all toxins accumulated significantly compared to controls and remained significantly higher in severe AKI throughout the observation period (p<0.001). Indoxyl sulfate showed the strongest longitudinal correlations with serum creatinine (r=0.67, p<0.001). Daily kidney replacement therapy (KRT) status was associated with lower levels of most UTs, with the notable exceptions of indoxyl sulfate (unaffected) and hippuric acid (positively associated). Forty-four patients (39%) died within 28 days. After adjusting for baseline SAPS II and nonrenal SOFA scores, UT trajectories were not significantly associated with 28-day mortality or the time to successful liberation from organ support. CONCLUSIONS:Changes in serum UT concentrations correlated with the severity and trajectory of AKI during septic shock, and exhibited variable clearance during KRT, but were not independently associated with 28-day mortality or organ support dependence.

Background: Emerging evidence suggests that uremic toxins (UTs) may exacerbate organ dysfunction in septic-shock-associated AKI. However, the dynamic changes in serum concentrations of these solutes and their specific prognostic implications remain largely unexplored. Methods: This prospective study enrolled 114 patients with septic shock and AKI, alongside 15 non-AKI septic shock controls. We measured serum levels of seven UTs (indoxyl sulfate, indole-3-acetic acid, para-cresyl sulfate, para-cresyl glucuronide, hippuric acid, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate (CMPF), and trimethylamine N-oxide ) daily from Day 0 to Day 6. We analysed toxin kinetics and their relationship with 28-day mortality and the time to successful liberation from vasopressor and invasive mechanical ventilation, using joint modelling for longitudinal and survival data. Results: Upon inclusion, 30% of patients had Stage 1, 30% Stage 2, and 40% Stage 3 AKI. Except for CMPF, all toxins accumulated significantly compared to controls and remained significantly higher in severe AKI throughout the observation period (p<0.001). Indoxyl sulfate showed the strongest longitudinal correlations with serum creatinine ( r =0.67, p<0.001). Daily kidney replacement therapy (KRT) status was associated with lower levels of most UTs, with the notable exceptions of indoxyl sulfate (unaffected) and hippuric acid (positively associated). Forty-four patients (39%) died within 28 days. After adjusting for baseline SAPS II and nonrenal SOFA scores, UT trajectories were not significantly associated with 28-day mortality or the time to successful liberation from organ support. Conclusions: Changes in serum UT concentrations correlated with the severity and trajectory of AKI during septic shock, and exhibited variable clearance during KRT, but were not independently associated with 28-day mortality or organ support dependence.

OBJECTIVES:Isoniazid is a primary first-line antituberculosis agent, exhibiting concentration-dependent bactericidal effect while also posing a risk of hepatotoxicity. Therapeutic drug monitoring could optimize exposure but remains underused. This study aimed to assess isoniazid pharmacokinetic variability in real-world settings and the proportion of patients achieving therapeutic concentrations. METHODS:We conducted a retrospective, single-centre study of adult tuberculosis patients receiving standard first-line therapy (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol). Patients underwent fasted-state isoniazid monitoring via a 4-point limited-sampling protocol. We calculated AUC0-24h and acetylation status (rapid: half-life <2.2 h; slow: ≥2.2 h). Expected exposure was defined by a Cmax of 3-6 mg/L, while target exposure was defined by an AUC0-24h above 10.5 h·mg/L for bactericidal efficacy and below 21.8 h·mg/L to minimize the risk of hepatotoxicity. RESULTS:Among 109 patients (66.1% male, median age 40.7 y, 69.8% pulmonary tuberculosis), AUC0-24h showed high interindividual variability (range 3.4-62.8 h·mg/L, coefficient of variation 59.4%), independent of weight-adjusted dosing (Pearson's r = -0.016, P = 0.875). Slow acetylators predominated (59%). With a median dose of 4.1 mg/kg, 24 patients (22%) had subtherapeutic AUC0-24h (<10.5 h·mg/L), while 52 (47.7%) exceeded the hepatotoxicity risk threshold (>21.8 h·mg/L). Nearly one-third had Cmax within the expected range but AUC0-24h above the safety limit. CONCLUSIONS:Real-world data reveal substantial isoniazid exposure variability, with frequent deviations from target AUC0-24h. These findings advocate for systematic therapeutic drug monitoring and individualized dosing, prioritizing AUC0-24h as a key monitoring parameter.

Objectifs Mettre en évidence la présence de kétamine chez une femme enceinte et étudier le lien éventuel avec le syndrome malformatif de Pierre-Robin (pathologie congénitale associant une glossoptose, un rétrognathisme et une fente palatine). Méthode Dans un contexte de pré-éclampsie déclarée à la 35e semaine d’aménorrhée, des prélèvements urinaires et sanguins maternels ainsi que du liquide amniotique recueilli lors d’un amniodrainage ont été réalisés dans le but d’effectuer des investigations toxicologiques. Cette démarche repose sur des analyses qualitatives par des dépistages rapides urinaires de stupéfiants (opiacés, buprénorphine, méthadone, cannabis, cocaïne, amphétaminiques) et de benzodiazépines par méthode immunochimique (Atellica®, Siemens) et par des criblages toxicologiques sur les trois matrices biologiques par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS, spectromètre 8060, Shimadzu). D’autres analyses biologiques ont été demandées afin d’exclure les autres étiologies possibles de syndrome malformatif (sérologies infectieuses, anomalies génétiques). Les résultats ont été transmis au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) d’Amiens qui a mené une recherche bibliographique pour documenter l’imputabilité de la kétamine dans la physiopathologie du syndrome de Pierre-Robin. Résultats Le dépistage urinaire met en évidence la présence de benzodiazépines, concordant avec le traitement de la patiente. Le criblage a également identifié les molécules de son traitement (diazépam et hydroxyzine) et leurs métabolites actifs (nordiazépam, oxazépam, témazépam et cétirizine) mais également la kétamine et la norkétamine. La kétamine a été retrouvée à des concentrations de 14,9ng/mL et de 19,8ng/mL respectivement dans le sérum et le liquide amniotique. Son métabolite est présent dans les mêmes matrices à des concentrations inférieures à la limite de quantification (<10ng/mL). Ces résultats sont en faveur d’une exposition chronique in utero à la kétamine. En effet, la patiente a reconnu consommer par voie inhalée de la kétamine sous forme de poudre (2 à 3 grammes) tous les week-ends pendant l’intégralité de sa grossesse. De plus, le prélèvement amniotique a été réalisé environ 10jours après l’arrêt supposé de la consommation. Les concentrations mesurées dans le liquide amniotique dépassent celles retrouvées dans les autres milieux, traduisant ainsi un phénomène d’accumulation. La kétamine pénètre la cavité amniotique par un passage transplacentaire. La molécule est dès lors constamment absorbée par le fœtus puis éliminée par l’intermédiaire de ses urines dans le liquide amniotique. Aussi, son immaturité hépatique suggère une altération de la clairance et une augmentation de la demi-vie d’élimination. Une épuration maternelle de la cavité amniotique et un arrêt total de la consommation sont les seuls moyens de supprimer l’exposition fœtale à la kétamine. La recherche bibliographique a permis d’identifier plusieurs articles publiés entre 1968 et 2025. Une seule étude décrivant l’exposition à la kétamine in utero a été publiée à Taiwan (Pen-Hua, Pediatr Neonatol 2010;51(5):279–284). Cependant, celle-ci était principalement consacrée à l’analyse toxicologique et donnait très peu de renseignements cliniques chez l’enfant. Les autres études précliniques chez l’animal rapportaient les effets de la kétamine sur le système nerveux central, notamment lors de la synaptogenèse, avec l’apparition de lésions associées à des troubles moteurs. Ces données suggèrent un mécanisme pouvant contribuer à la physiopathologie du syndrome de Pierre-Robin. Toutefois, la patiente ayant également été exposée au diazépam et à l’hydroxyzine, l’implication de ces molécules ne peut être totalement exclue. Le CRPV conclut ainsi à un rôle possible de chacune des substances identifiées. Conclusion Cette observation souligne l’intérêt du diagnostic toxicologique pour identifier une exposition médicamenteuse prénatale et discuter son rôle potentiel dans la survenue d’un syndrome de Pierre-Robin.

Kidney function was independently associated with free drug concentration; the latter concentration was higher in patients with a lower eGFR. The conformational changes in albumin induced by carbamylation may alter its binding capacity to vitamin K antagonists. The results on the accumulation of free fraction of drugs in patients with low eGFR may be applicable to other drugs that are bound to plasma proteins. The metabolic disturbances associated with CKD might alter drug distribution, decrease albumin drug binding, and thus increase the free (unbound) drug concentrations. Uremic toxins (UTs) can affect the pharmacokinetic or pharmacodynamic activity of certain drugs. Vitamin K antagonists (VKAs) are interesting candidates for the evaluation of potential interactions between UTs and drugs. The primary objective of this study was to investigate the association between free VKA concentrations and the eGFR. Furthermore, we sought to determine whether this relationship was mediated by protein carbamylation (measured by homocitrulline levels) and/or the accumulation of protein-bound UTs (PBUTs). In this prospective cross-sectional study, 389 adult patients treated with VKA were included between May 2021 and June 2023. Levels of free VKAs, total VKAs, homocitrulline, and PBUTs were assayed using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. We used a linear regression model to explore the association between kidney function and free VKA levels and mediation analyses to determine whether the association between kidney function and free VKA levels was mediated (at least partly) by PBUTs and/or protein carbamylation. Patients with an eGFR <40 ml/min per 1.73 m 2 or those on chronic hemodialysis had lower total VKA levels, higher free VKA levels, and thus a higher of free/total VKA ratio than those with an eGFR ≥40 ml/min per 1.73 m 2 . Kidney function was independently associated with free VKA levels ( β 1 =0.31 [0.19 to 0.42], P < 0.001). Twenty-one percent (95% confidence interval, 1% to 35%) of the association between kidney function and free VKA levels was mediated by homocitrulline, but not by PBUTs. Our results showed that a low kidney function was associated with an elevation in the VKA free drug fraction. This association was independent of blood albumin levels and appeared to be partly mediated by protein carbamylation.

OBJECTIVE:The purpose of this paper is to describe a study protocol of a clinical trial exploring the effectiveness of the new mobile application MyDéfi proposing personalized feedback, on both alcohol consumption and quality of life, as well as the blood alcohol exposure biomarker phosphatidylethanol, in university students displaying binge drinking behavior. METHODS:This prospective national multicentric randomized, two-arm (1:1), double-blind controlled trial will recruit 628 students (aged 18-25 years) with binge drinking behavior. Participants will be randomized in the "intervention" group (personalized feedback) or the "control" group (generic feedback) and will undergo four monthly visits. Monthly dried blood spot sample for measuring phosphatidylethanol concentration and online questionnaires will be collected. Our primary objective is to assess the reduction weekly standard drinks, through self-report gathered via MyDéfi. Secondary objectives will evaluate the application's impact on the dosage of phosphatidylethanol blood concentration and on quality of life". RESULTS:Recruitment started in March 2024 and will end in March 2026. CONCLUSION:This study aims to determine the effectiveness of two versions of the same mobile application (generic vs. personalized feedback) on alcohol consumption in students displaying binge drinking behavior. The effectiveness of the application will be measured, with a secondary objective of quantifying phosphatidylethanol. Our study will open new perspectives on the use of digital interventions for students who do not actively seek treatment. TRIAL REGISTRATION:Trial registration number (NCT06084832), the date of registration (10th October 2023) and when this was done (16th October 2023). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06084832.

BACKGROUND:Determining the concentration of an antimicrobial agent in epithelial lining fluid using therapeutic drug monitoring (TDM) may be clinically useful for optimizing drug exposure in patients with severe pneumonia. The epithelial lining fluid drug concentration can be measured in samples obtained during bronchoscopy and bronchoalveolar lavage (BAL). To account for the dilution induced by the saline instillation procedure, the concentration of the drug in BAL fluid samples is usually corrected using the serum-to-BAL fluid concentration ratio of urea. However, for this analysis to be integrated into daily TDM, a rapid, sensitive, and reproducible urea assay is required. METHODS:The authors developed and validated a urea assay method for BAL fluid samples using the Atellica Solution automated platform (Siemens Healthcare Diagnostics Inc). They analyzed the urea concentration in BAL fluid and serum samples from 40 patients with severe pneumonia who were included in a prospective cohort study. The results of the automated assay were compared with those obtained using a manual colorimetric assay kit. RESULTS:The automated method was linear between 0.11 and 1.1 mmol/L urea (r 2 = 0.9928, n = 12). The within- and between-day relative errors (accuracy) and coefficients of variation (precision) for the 3 quality controls (0.25, 0.5, and 0.75 mmol/L) were all below 15%. The serum/BAL fluid urea concentration ratio of patients was not significantly different between the automated and manual assays [median (interquartile range): 29.8 (18.5-36.8) versus 26.3 (16.5-41.4), P = 0.2325, respectively], and BAL data of the 2 assays were well correlated (r 2 = 0.8679, slope of the linear regression curve: 1.06 ± 0.07). The turnaround time of the automated method was approximately 30 minutes, which was much faster than that of the manual assay, which required a dedicated technician for almost 3 hours. CONCLUSIONS:These results demonstrate the feasibility of an automated urea assay that allows the measurement of drug concentration in the lungs as a routine complementary analysis to the TDM of antimicrobials in severe pneumonia.

Chronic kidney disease (CKD) is associated with the systemic accumulation of uremic toxins (UTs) due to impaired renal elimination. Among these, indoxyl sulfate (IS) and p-cresyl sulfate (PCS) are particularly challenging because of their high protein binding and limited removal by dialysis. In addition to renal excretion, the transport of IS and PCS, and their microbiota-derived precursors, indole and p-cresol, across key physiological barriers—the intestinal barrier, blood–brain barrier, and renal proximal tubule—critically influences their distribution and elimination. This review provides an overview of transporter-mediated mechanisms involved in the disposition of IS, PCS, and their microbial precursors, indole and p-cresol. It also examines how these UTs may interact with commonly prescribed drugs in CKD, particularly those that share transporter pathways as substrates or inhibitors. These drug–toxin interactions may influence the pharmacokinetics and toxicity of IS and PCS, but remain poorly characterized and largely overlooked in clinical settings. A better understanding of these processes may guide future efforts to optimize pharmacotherapy and support more informed management of CKD patients, particularly in the context of polypharmacy.

BACKGROUND:The metabolic disturbances associated with chronic kidney disease might alter drug distribution, decrease albumin drug binding, and thus increase the free (unbound) drug concentrations. Uremic toxins can affect the pharmacokinetic or pharmacodynamic activity of certain drugs. Vitamin K antagonists (VKA) are interesting candidates for the evaluation of potential interactions between uremic toxins and drugs. The primary objective of the present study was to investigate the association between free VKA concentrations and the estimated glomerular filtration rate (eGFR). Furthermore, we sought to determine whether this relationship was mediated by protein carbamylation (measured by homocitrulline levels) and/or the accumulation of protein-bound uremic toxins (PBUTs). METHODS:In this prospective cross-sectional study, 389 adult patients treated with VKA were included between May 2021 and June 2023. Levels of free VKAs, total VKAs, homocitrulline and PBUTs were assayed using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. We used a linear regression model to explore the association between kidney function and free VKA levels and mediation analyses to determine whether the association between kidney function and free VKA levels was mediated (at least partly) by PBUTs and/or protein carbamylation. RESULTS:Patients with an eGFR < 40 mL/min/1.73 m2 or those on chronic hemodialysis had lower total VKA levels, higher free VKA levels and thus a higher of free/total VKA ratio than those with an eGFR ≥ 40 mL/min/1.73 m2. Kidney function was independently associated with free VKA levels (β1=0.31 [0.19; 0.42], p<0.001). Twenty one percent [95%CI, 1%-35%] of the association between kidney function and free VKA levels was mediated by homocitrulline, but not by PBUTs. CONCLUSIONS:Our results showed that a low kidney function was associated with an elevation in the free drug fraction. This association was independent of blood albumin levels and appeared to be partly mediated by protein carbamylation.

The drug development process in psychiatry faces significant challenges due to low reproducibility rates in animal testing, which often leads to translation failures. To address this issue, we introduce a new approach in psychiatric drug development: a preclinical randomized controlled trial (preRCT). To demonstrate its potential utility, we conducted a multi-center preRCT using the alcohol deprivation effect (ADE) model to assess the impact of ketamine and R-ketamine on alcohol relapse across three European research centers. Ketamine (20 mg/kg) significantly reduced relapse, while R-ketamine showed efficacy only in females. A higher dose of R-ketamine (40 mg/kg) was also effective in males. These sex-dependent effects were linked to plasma R-ketamine levels, which were two-fold higher in female compared to male rats. Notably, R-ketamine demonstrated a lasting reduction in alcohol consumption without adverse effects. In conclusion, our preRCT demonstrates R-ketamine’s effectiveness in reducing alcohol relapse and supports translation to a clinical RCT that accounts for sex-dependent effects.

BACKGROUND:Cannabis consumption has increased among young adults, but its long-term cardiovascular impact remains unclear. This study assessed the association between cannabis use at admission for acute coronary syndrome (ACS) and long-term prognosis. METHODS:A retrospective, single-centre cohort included patients under the age of 45 years admitted for ACS between 1 January 2010 and 1 March 2025, all of whom reported current tobacco use at admission. Based on urinary testing at admission, patients were classified as cannabis users or non-users. The primary endpoint was major adverse cardiovascular events (MACE), a composite of death, stroke, recurrent myocardial infarction, arrhythmia or heart failure-related events. A propensity-weighted analysis adjusted for socioeconomic and cardiovascular risk factors was conducted. Weighted survival curves were plotted, and a Cox model truncated at 6 years was used to estimate the HR for MACE associated with cannabis use. RESULTS:Among 188 included patients, 77 (41.0%) were cannabis users and 111 (59.0%) non-users. The median follow-up was 2.93 (0.45-5.53) years. Weighted Kaplan-Meier curves differed significantly (Fleming-Harrington p=0.002), with a higher cumulative incidence of MACE among cannabis users. In the inverse probability of treatment weighting Cox model, cannabis use was associated with a higher hazard of MACE (HR 2.52, 95% CI 1.05 to 6.02; p=0.04). Cannabis users also had higher peak troponin levels, higher leucocyte counts and a greater use of postprocedural anticoagulation (all p<0.05). CONCLUSIONS:Cannabis use in young adults with ACS was associated with a 2.5-fold higher hazard of MACE over 6 years, highlighting the need to take cannabis use into account in cardiovascular care pathways.

Indoxyl sulfate (IxS) is a gut-derived toxin that accumulates with kidney function loss and presents endothelial toxicity. Elevated serum concentrations of IxS are associated with adverse outcomes in chronic kidney disease. We sought to determine whether changes over time in the serum IxS concentration predict 90-day mortality in patients with septic-shock-associated acute kidney injury (AKI). We performed a prospective study in a 16-bed intensive care unit at a university medical center. We included 114 patients with septic shock and AKI within a median [IQR] time of 6.0 [2.0–12.0] hours after norepinephrine initiation. We measured the serum IxS concentration and six other uremic toxins on inclusion and every 24 hours thereafter until day six (seven time points). The aim of this study was to analyze the relationship between changes in serum IxS concentration over the first six days and mortality within 90 days following inclusion using joint modelling for longitudinal and survival data. On inclusion, the median serum IxS concentration was significantly higher in stage 3 AKI (3.03 [1.37–5.74] µg/ml, n = 46) than in stage 2 AKI (1.50 [0.66–2.20] µg/ml, n = 34) or stage 1 AKI (0.80 [0.38–1.79] µg/ml, n = 34) (P < 0.001). In the longitudinal analysis, IxS showed significant variation over time (estimate (standard error) −0.160 (0.026) P < 0.0001) and as a function of the AKI stage on each day (0.292 (0.030) P < 0.0001). Fifty-three patients (46.1%) died within 90 days of inclusion. After adjusting for explanatory variables, changes in serum IxS concentration over time were not associated with 90-day mortality (hazard ratio (HR) [95% confidence interval (CI)]: 0.98 [0.92–1.04]). With the exception of hippuric acid and trimethylamine N-oxide (which accumulated to a moderate extent in patients with stage 3 AKI only), we did not observe any significant accumulations of the other assayed uremic toxins in the study participants. The change in serum IxS concentration over time correlated with the severity and trajectory of AKI during septic shock but was not associated with 90-day mortality.

Objectifs Documenter une intoxication pédiatrique à des dérivés amphétaminiques ayant conduit à un état de mal épileptique généralisé et un coma chez un nourrisson. Méthodes Alertés par un brusque mouvement de révulsion oculaire chez leur enfant de sept mois, les parents contactent rapidement les secours. À son arrivée, l’équipe médicale constate une crise convulsive tonicoclonique généralisée non fébrile nécessitant l’administration d’une dose de Valium® ainsi que deux doses de charge de Gardénal® et de Rivotril®. La crise convulsive qui a duré quarante minutes, associée à une absence de reprise de conscience, un score de Glasgow à 3 et une mydriase bilatérale réactive, conduit à un transfert urgent de l’enfant au service de réanimation pédiatrique. Des analyses toxicologiques comprenant des dépistages par immunochimie et un criblage large recherchant médicaments et stupéfiants par LC-MS/MS, sont demandés afin d’écarter une cause toxicologique. À l’issue des premiers résultats rendus dans un cadre hospitalier, un signalement judiciaire est réalisé et une demande de prise en charge sociale par l’unité d’accueil pédiatrique enfants en danger (UAPED) est initiée. Une expertise toxicologique de référence est ainsi demandée, incluant un dosage sanguin des alcools par HS-GC-FID, un criblage toxicologique par LC-MS/MS ainsi qu’une quantification des molécules retrouvées par LC-MS/MS. Résultats Les explorations menées sur les prélèvements réalisés à l’admission n’ont mis en évidence ni alcools, ni cannabinoïdes, ni opiacés, ni dérivés cocaïniques dans le sang et les urines de l’enfant. En revanche, il a été retrouvé au criblage toxicologique les médicaments administrés, des stupéfiants de la famille des amphétaminiques, de la méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) et son métabolite la méthylènedioxyamphétamine (MDA) ainsi qu’une cathinone, la méthylone présente uniquement dans les urines. Les concentrations sanguines étaient de 770 ng/mL pour la MDMA et de 52 ng/mL pour la MDA. Dans les urines, les concentrations étaient supérieures à notre limite de quantification pour la MDMA et la MDA et de 86 ng/mL pour la méthylone. Les concentrations sanguines des médicaments administrés dans le cadre de la prise en charge étaient conformes aux valeurs mesurées dans un contexte thérapeutique (diazépam et métabolites, midazolam et métabolites, phénobarbital). Conclusion Après une prise en charge ayant nécessité une ventilation invasive et une intubation orotrachéale pendant 3jours, aucune récidive de crise convulsive n’est observée et l’état de l’enfant n’a montré aucune autre complication. Une autorisation de sortie de l’enfant du service de réanimation est émise en accord avec le Parquet, après une hospitalisation de 6jours. Les parents réfutent toute consommation de drogue au domicile et s’interrogent également sur l’origine de cette exposition inattendue de leur enfant. Ainsi, les circonstances de cette intoxication aux dérivés amphétaminiques demeurent inconnues. Les analyses toxicologiques réalisées, montrent que l’enfant était sous l’emprise des stupéfiants au moment des prélèvements. Les concentrations de la MDMA et de son métabolite sont élevées et compatibles avec des valeurs pouvant entraîner les effets toxiques observés, à savoir une crise convulsive, une rhabdomyolyse et un coma. La détection de la méthylone uniquement dans les urines, soulève des interrogations quant au moment de l’exposition de l’enfant à cette drogue par rapport à celle de la MDMA et de ce fait, à l’environnement dans lequel vit cet enfant de 7 mois. Par ailleurs, la maturation encore incomplète des cytochromes hépatiques pourrait avoir contribué à l’intoxication à la MDMA en retardant son élimination. Bien que d’évolution favorable, cette intoxication grave, dénonce un phénomène émergent et préoccupant, qu’est l’intoxication pédiatrique aux stupéfiants. Ce cas souligne également l’importance des explorations toxicologiques dans un contexte de détérioration neurologique, même en l’absence d’indications fournies par les parents.

Acute kidney injury (AKI) and chronic kidney disease (CKD) are major health concerns due to their increasing incidence and high mortality. They are interconnected syndromes; AKI without recovery evolves into acute kidney disease (AKD), which can indicate an AKI-to-CKD transition. Both AKI and CKD are associated with a risk of long-term cardiovascular complications, but whether vascular and cardiac dysfunctions can occur as early as the AKD period has not been studied extensively. In a mouse model of kidney injury (KI) with non-recovery, we performed vasoreactivity and echocardiography analyses on days 15 (D15) and 45 (D45) after KI. We determined the concentrations of two major gut-derived protein-bound uremic toxins known to induce cardiovascular toxicity—indoxyl sulfate (IS) and para-cresyl sulfate (PCS)—and the levels of inflammation and contraction markers on D7, D15, and D45. Mice with KI showed acute tubular and interstitial kidney lesions on D7 and D15 and chronic glomerulosclerosis on D45. They showed significant impairment of aorta relaxation and systolic-diastolic heart function, both on D15 and D45. Such dysfunction was associated with downregulation of the expression of two contractile proteins, αSMA and SERCA2a, with a more pronounced effect on D15 than on D45. KI was also followed by a rapid increase in IS and PCS serum concentrations and the expression induction of pro-inflammatory cytokines and endothelial adhesion molecules in serum and cardiovascular tissues. Therefore, these results highlight that AKD leads to early cardiac and vascular dysfunctions. How these dysfunctions could be managed to prevent cardiovascular events deserves further study.

Documenter une exposition à des stupéfiants dans un contexte de mort inattendue du nourrisson (MIN). Un nourrisson de deux mois ayant pour antécédent une hospitalisation pour syndrome de sevrage à la naissance est retrouvé inanimé à domicile. Malgré les tentatives de réanimation, le décès est annoncé et le diagnostic de MIN est évoqué. Devant un contexte d'accident de la voie publique de l'enfant avec ses parents six jours avant le décès, un obstacle médicolégal est posé menant à la demande d'une autopsie et d'une expertise toxicologique de référence. Cette dernière inclut classiquement le dosage sanguin des alcools par HS-GC-FID, un criblage large recherchant médicaments et stupéfiants par LC-MS/MS ainsi qu'une quantification des molécules retrouvées par LC-MS/MS. À l'issue des premiers résultats toxicologiques rendus pour l'enfant, une enquête préliminaire est ouverte pour investigations complémentaires. Des prélèvements biologiques réalisés chez la mère ainsi que des objets saisis au domicile (2 biberons, 2 tétines, 1 boite de lait maternisé) sont également transmis au laboratoire pour analyse toxicologique. Les méthodes de dosage utilisées n'ont mis en évidence ni médicaments ni alcools dans les prélèvements de l'enfant ou de sa mère. En revanche, il a été retrouvé des stupéfiants de la famille des cocaïniques et des morphiniques dans le sang et les urines de l'enfant. Les concentrations sanguines mesurées étaient respectivement de 44,8 ng/mL, 120,8 ng/mL et 50,8 ng/mL pour la cocaïne, la BZE et l'EME. Quant aux dérivés morphiniques, les concentrations sanguines de morphine et de codéine libres étaient inférieures à 10 et à 5 ng/mL, respectivement. Les analyses réalisées sur les prélèvements sanguins de la mère ont mis en évidence du THC (0,71 ng/mL), du 11-OH-THC (0,58 ng/mL), du THC-COOH (8,23 ng/mL), de l'amphétamine (8,1 ng/mL) et de la morphine libre (15,1 ng/mL). Les analyses urinaires ont montré la présence de THC-COOH (1,51 ng/mL), d'amphétamine (900,1 ng/mL), de morphine libre (1301,5 ng/mL), de codéine libre (139,3 ng/mL), de 6-MAM (81,8 ng/mL) en faveur d'une consommation d'héroïne, de cocaïne (18,8 ng/mL), de BZE (264,8 ng/mL), d'EME (5,8 ng/mL), de méthadone (5,8 ng/mL) et d'EDDP (13,7 ng/mL). L'analyse toxicologique pratiquée sur les objets a permis d'identifier la cocaïne, la BZE, la 6-MAM et la morphine (obtenues par hydrolyse) sur la surface extérieure des 2 biberons, des 2 tétines ainsi que celle de la boite de lait et de révéler des concentrations de 11,1 et < 5 ng/mL de BZE, de 716 et 177 ng/mL de cocaïne, de 19,8 et 23,5 ng/mL d'héroïne, de 66,3 et 6,6 ng/mL de 6-MAM, de 101,7 et < 5 ng/mL de morphine et de 11,4 et < 5 ng/mL de codéine dans le lait contenu dans les 2 biberons. Aucun stupéfiant n'a été identifié dans la poudre de lait. Connue pour des antécédents de toxicomanie, les analyses toxicologiques réalisées chez la mère montrent qu'elle était sous l'emprise des stupéfiants au moment du prélèvement réalisé 14 jours après le décès de son bébé. Quant à celui-ci, l'autopsie et les examens anatomopathologiques n'ont pas montré de cause évidente de décès. Cependant, la présence de cocaïne et de ses métabolites ainsi que celle de la morphine et de la codéine dans le sang confirme une exposition systémique. L'enfant n'étant pas allaité, ces substances ont vraisemblablement été apportées par le lait et les tétines contaminés. Cette situation de maltraitance chimique par négligence, qui jusqu'ici est passée inaperçue, a favorisé la survenue du décès. Toutefois, d'autres facteurs tels que le tabagisme passif, le couchage inadapté, les causes infectieuses ou métaboliques ainsi que les antécédents médicaux doivent encore être explorés. Ce cas souligne l'importance de l'expertise toxicologique systématique dans l'identification des causes de la MIN.

Sodium nitrite is a product used by the food industry as a preservative for processed meats. Autolysis from this type of nitrite derivative is often fatal. The case presented here concerns a 31-year-old woman found dead in her home, with an unlabeled bottle containing a white powder next to her. Toxicological analysis, performed in a forensic context, revealed only methemoglobinemia at 20.5%, without carboxyhemoglobin or cyanides. The chocolate brown color of the blood and the identification of sodium nitrite by ionic chromatography in an aqueous solution made from the unknown white powder, support the cause of death by ingestion of sodium nitrite, probably purchased on the internet. Even if cases remain rare, the resurgence of this mode of autolysis since 2018 should alert health professionals and public authorities to the free online access to these dangerous products. (c) 2022 Societe Francaise de Toxicologie Analytique. Published by Elsevier Masson SAS. Allrights reserved.

Le nitrite de sodium est un produit utilisé par l’industrie agro-alimentaire comme conservateur pour les viandes transformées. Les autolyses à partir de ce type de dérivé nitré sont souvent mortelles. Le cas présenté ici s’intéresse à une femme de 31ans, décédée chez elle, un flacon non étiqueté contenant une poudre blanche à côté d’elle. Les analyses toxicologiques, réalisées dans un contexte médico-légal retrouvent uniquement une méthémoglobinémie à 20,5 %, sans carboxyhémoglobine ni cyanures. La couleur brun-chocolat du sang et l’identification par chromatographie ionique dans une solution aqueuse réalisée à partir de la poudre blanche inconnue, confirment la cause du décès par ingestion de nitrite de sodium, probablement acheté sur internet. Même si les cas restent rares, la recrudescence de ce mode d’autolyse depuis 2018 doit alerter les professionnels de santé et les autorités publiques sur le libre accès en ligne à ces produits dangereux.

Based on intervention thresholds [1], statins are recommended in kidney transplant recipients (KTRs) who are at high risk for major cardiovascular (CV) events. However, in this population, evidence of statin effectiveness is sparse and non-conclusive. The objective of this study is to assess the effect of statins on CV events in KTRs. 613 consecutive KTRs from a single-center cohort were retrospectively included between 2006 and 2019. Exposure to statins (indicated in primary or secondary CV prevention) and atherosclerotic CV events during the study period were comprehensively documented. The primary outcome was the incidence of CV events in all statin users compared to that of non-users, based on the Cardiovascular and Stroke Endpoint Definitions for Clinical Trials [2]. In this study, only atherosclerotic events were selected (peripheral vascular stenosis, stroke, myocardial infarction, angina pectoris and transitional ischemic attack). The secondary outcomes were the incidence of CV events (i) in KTRs using statins indicated in primary CV prevention and (ii) in KTRs using statins indicated in secondary CV prevention compared to that of non-users. Cox proportional hazard models including statin exposure as a time-dependent covariate and fitted with inverse probability treatment weighting (IPTW) were used, as well as a multivariable Cox proportional hazard model. During a median [interquartile range (IQR)] follow-up period of 4.6 [2.7–10.0] years, CV events occurred in 88 KTRs: 48 (55.5%) KTRs had peripheral vascular stenosis, 24 (27.3%) had myocardial infarction, 12 (13.6%) had stroke, three (3.5%) had angina pectoris and one (1.1%) had a transitional ischemic attack. The incidence of CV events was 24.8 per 1000 person-years. In the Cox models fitted with IPTW, exposure to statins, regardless of the indication or indicated in primary and secondary CV prevention, was not associated with a decrease in CV events: Hazard Ratio (HR) [95% confidence interval (CI)]: 1.22 [0.73–2.03] (P = .435), HR: 1.12 [0.66–1.89] (P = .672), and HR: 2.78 [1.19–6.53] (P = .018), respectively. In the multivariable Cox model, diabetes mellitus was strongly associated with CV events (HR: 4.39 [2.79–6.90], p<0.001), and statin exposure was not (HR: 1.25 [0.78–2.03]). In a subgroup of KTRs exposed to statins after kidney transplantation but not before (n=314), the median [IQR] levels of LDL-c was 3.48 [2.89–4.08] mmol/L when starting statins and 2.74 [2.14–3.35] mmol/L after one year of statin exposure, i.e. a significant decrease of 0.74 [0.60–0.85] mmol/L (p<0.001). The median [IQR] levels of triglyceride was 1.99 [1.47–2.91] mmol/L when starting statins and 1.72 [1.20–2.50] mmol/L after one year of statin exposure, i.e. a significant decrease of 0.27 [0.17–0.42] mmol/l (p<0.001). There were no significant changes in HDL-c levels. Despite an improvement in the lipid profile including a reduction of LDL-c and triglyceride levels, statin exposure was not associated with a decrease in CV events in a long-term KTR cohort. Other CV risk factors than dyslipidemia, such as diabetes mellitus, were more likely related to such events.

ABSTRACT Background Statins are recommended in kidney transplant recipients (KTRs)—a population with a high risk of major cardiovascular (CV) events. However, the literature data on the effectiveness of statins in KTRs are sparse and inconclusive. The present study's objective was to evaluate the association between statin exposure and atherosclerotic CV events in KTRs and the biochemical effectiveness of statins on the lipid profile. Methods A total of 318 consecutive KTRs managed at a single center between 2006 and 2019 were retrospectively included. Those exposed to statins after transplantation were incident users. In all users, statins were indicated for primary CV prevention. Lipid profiles, the occurrence of any atherosclerotic CV events (stroke, myocardial infarction, other atherosclerotic CV events and atherosclerotic CV deaths) were documented comprehensively. We applied Cox models that included statin exposure as a time-dependent covariate fitted with time-varying inverse probability treatment weighting (IPTW) to assess the effectiveness of statins on atherosclerotic CV events and on all CV events. We built linear mixed models to assess the biochemical effectiveness of statins. Results During a median (interquartile range) follow-up period of 6.0 (3.9–10.0) years, 27 atherosclerotic CV events occurred in 26 patients. In the Cox models fitted with time-varying IPTW, exposure to statins was not associated with a decrease in atherosclerotic CV events; the hazard ratio was 1.16 (95% confidence interval 0.53–2.53) (P = .700). In the linear mixed models, statin exposure was associated with significant decrease over time in triglyceride and low-density lipoprotein cholesterol concentrations (P < .001). These results were consistent when stratified for the intensity of statin therapy. Conclusion Even though the lipid profile improved, statin exposure was not associated with a decrease in CV events in this real-life, single-center, retrospective, long-term follow-up study of a KTR cohort. Larger, controlled studies are needed to confirm or refute these results.

Devant l’augmentation des demandes de prise en charge de soumissions chimiques, nous avons cherché à en déterminer les caractéristiques tant sur le plan des victimes, des agresseurs et des consommations de substances. Nous avons analysé les demandes d’analyses toxicologiques transmises en 2022 au laboratoire dans un contexte hospitalier de soumission chimique, caractérisés au CHU par un formulaire spécifique associé aux prélèvements, ou demandées sur réquisitions. Les analyses toxicologiques ont inclus classiquement le dosage de l’éthanol, des stupéfiants, un criblage large, le dosage de GHB et une recherche spécifique de médicaments altérant la vigilance par méthodes de références CPG-IDF/HPLC-MS/MS sur le sang et les urines. Au total, 99 cas ont été retenus, avec un pic de dossiers en avril et en début d’été. Nous retrouvons autant de cas hospitaliers que de cas judiciarisés. Les victimes sont principalement des femmes (91 % des cas), jeunes (71 % ont entre 15 et 25 ans et 9 % ont moins de 15 ans). Dix pour cent des victimes ont déclaré prendre 1 traitement psychotrope. Dans 54 % des cas, les victimes déclarent avoir présenté une amnésie totale ou partielle des faits. L’infraction la plus souvent identifiée est à caractère sexuel avec agression ou suspicion d’agression sexuelle (51,5 % des situations) ; 15 % des victimes rapportent une piqûre ou suspicion (5 cas objectivés). Les faits ont eu lieu en soirée ou en cours de la nuit (97 %) et sont identifiés à la fois en semaine ou en fin de semaine (56 % des agressions). Les agresseurs ont été identifiés dans un peu moins de la moitié des cas, il s’agit principalement d’hommes (98 %) qui agissent seuls. Les agresseurs identifiés sont connus de la victime dans les ¾ des cas. Concernant les analyses biologiques, 85 % des victimes ont pu bénéficier d’analyses réalisées à la fois sur le sang et les urines. Dans certains cas, en fonction du contexte (délai tardif), des matrices alternatives (cheveux, ongles), ont été prélevées (11 %). Le délai entre les faits présumés et les prélèvements est renseigné dans 89 % ; il est en moyenne de 26 h ; dans 48 % des cas, les prélèvements sont effectués dans les 12 h, délai pendant lequel il est encore possible de retrouver les molécules à Temps ½ vies courtes. Dans 34 % des cas, l’analyse toxicologique ne met en évidence aucune substance, conséquence soit de la prise d’aucune substance ou d’une élimination complète des produits consommés ou administrés du fait d’un délai encore trop long. Dans près de la moitié des cas, de l’alcool est retrouvé dans le sang et ou les urines de victimes : seul dans 29 % des cas ; associé à des substances dans 15 % des cas. 41 % des victimes déclarent avoir consommé de l’alcool, ce que l’on e retrouve chez 44,5 %, il y a donc une légère sous-notification. Ce phénomène s’accentue quand on analyse la prise de stupéfiants : 11 % de victimes signalent en avoir pris contre 22 % retrouvés avec parfois des poly-consommations. Ces cas s’apparentent à des situations de vulnérabilité chimique. Parmi les psychotropes retrouvés, les benzodiazépines et les antihistaminiques sédatifs sont identifiées respectivement dans 53 % et 21 % des cas ; ils appartiennent au traitement médicamenteux des victimes dans 1/3 des cas. Concernant les stupéfiants, le cannabis a été retrouvé 17 fois, la cocaïne dans 6 dossiers, la kétamine dans 2 cas et le GHB une fois possiblement dans un contexte de chemsex. La caractérisation de ces nombreuses situations d’auto-vulnérabilité chimique (alcoolisation massive, consommation de stupéfiants, prescription de psychotropes) rencontrées dans la région en 2022 a favorisé la communication entre les différents acteurs de la vie nocturne et a permis de renforcer les messages de prévention auprès des publics concernés.