Актуальность. Ведущую роль в патогенезе коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (COVID-19), играют гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза, изменение функционального состояния эндотелия и системная дисфункция микроциркуляции. Принимая во внимание риск цереброваскулярных осложнений COVID-19 в острый период, а также при постковидном синдроме, особую важность приобретают исследования ультраструктурных изменений сосудов головного мозга для расширения знаний о патогенезе COVID-19-ассоциированной эндотелиопатии и разработки подходов к её фармакологической коррекции. Морфологическим эквивалентом изучения секреторной активности эндотелия сосудов может выступать кинетика структуры телец Вейбеля-Паладе, уникальных для эндотелиоцитов органелл, экзоцитоз которых определяет условия тромбообразования. Цель – электронно-микроскопическое исследование кинетики структуры телец Вейбеля-Паладе в эндотелии сосудов неокортекса сирийских хомяков в динамике инфекции SARS-CoV-2. Материалы и методы. Экспериментальную модель воспроизводили посредством интраназального введения сирийским хомякам культуры вируса, содержащей SARS-CoV-2 в количестве 4 × 104 ТЦД50/мл. На 3-и, 7-е, 14-е и 28-е сутки после заражения выполняли эвтаназию животных с последующим отбором образцов ткани неокортекса. Исследование материала проводили методом трансмиссионной электронной микроскопии. Результаты. Прослежена кинетика накопления и высвобождения секрета телец Вейбеля-Паладе в эндотелии сосудов неокортекса сирийских хомяков на экспериментальной модели SARS-CoV-2 инфекции. Выявлено увеличение секреторной активности эндотелиоцитов сосудов неокортекса у животных в период 3-7 суток после заражения в виде экзоцитоза телец Вейбеля-Паладе. Выявленные ультраструктурные изменения эндотелия у экспериментальных животных прослежены до 28 суток инфекционного процесса. Заключение. Результаты электронно-микроскопического исследования секреторной активности эндотелия сосудов неокортекса сирийских хомяков в динамике инфекции SARS-CoV-2 позволили определить риски сосудистых катастроф как в остром, так и в реконвалесцентном (28 суток) периоде заболевания. Полученные результаты значимы для расширения знаний о патогенезе эндотелиальной дисфункции, определяющей вероятность цереброваскулярных осложнений в критические периоды COVID-19, что представляет особую важность при проведении исследований, направленных на разработку и изучение новых средств терапии данной патологии. Background. Hypercoagulation, changes in the functional state of endothelium and systemic microcirculation dysfunction play a leading role in the pathogenesis of coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 (COVID-19). Taking into account the risk of cerebrovascular complications of COVID-19 in the acute period, as well as in post-COVID-19 syndrome, studies of ultrastructural changes in cerebral vessels are of particular importance for expanding knowledge about the pathogenesis of COVID-19- associated endothelial pathology and developing approaches to its pharmacological correction. The morphological equivalent of studying the vascular endothelium secretory activity can be the structural kinetics of Weibel-Palade bodies, organelles unique to endotheliocytes, the exocytosis of which determines the conditions of thrombosis. The aim is to electron microscopic study the kinetics of Weibel–Palade body’s structure in the endothelium of the neocortex vessels of Syrian hamsters in the dynamics of SARS-CoV-2 infection. Materials and methods. The experimental model was reproduced by intranasal administration to Syrian hamsters of a virus culture containing SARS-CoV-2 in an amount of 4 × 104 TCD50/ml. On days 3, 7, 14 and 28 after infection animals were euthanized with subsequent selection of neocortex tissue. The study of the material was carried out by transmission electron microscopy. Results. The kinetics of accumulation and release of the secretion of Weibel-Palade bodies in the endothelium of the neocortex vessels of Syrian hamsters on an experimental model of SARS-CoV-2 infection was traced. It was found that secretory activity of neocortical vascular endotheliocytes in animals increases in the period 3–7 days after infection in the form of exocytosis of Weibel-Palade bodies. The revealed ultrastructural changes of the endothelium in experimental animals persist up to 28 days of the infectious process. Conclusion. The results of electron microscopic examination of the neocortex vessels endothelium secretory activity of Syrian hamsters in the dynamics of SARS-CoV-2 infection allowed us to determine the risks of vascular catastrophes both in the acute and convalescent (28 days) periods of disease. The results obtained are significant for expanding knowledge about the pathogenesis of endothelial dysfunction, which determines the likelihood of cerebrovascular complications during critical periods of COVID-19, which is of particular importance when conducting research aimed at developing and studying new therapies for this pathology.

ЦЕЛЬ: исследование влияния различных по дозе и длительности (3 и 7 сут) режимов глюкокортикосте- роидной (ГКС) терапии на концентрацию глюкозы венозной крови при экспериментальном липополиса- харид-индуцированном остром повреждении легких (ОПЛ) у крыс. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: ОПЛ, как экспериментальную модель острого респираторного дистресс- синдрома взрослых, у крыс моделировали посредством интратрахеального ведения липополисахарида клеточной стенки бактерии Salmonella enterica в дозе 20 мг/кг. Крысы-самцы случайным образом были разделены на группы: группу интактных животных (n=10); две контрольную группу (n=20), в которой жи- вотным моделировали острое повреждение легких без дальнейшего лечения и выводили из эксперимента на 3 сут и на 7 сут; группы сравнения (n=20), в которых, через 3 часа после моделирования ОПЛ, а затем ежедневно один раз в сутки в течение 3 сут и 7 сут, для лечения ОПЛ применяли внутрибрюшинно раствор дексаметазона в следующих дозах: 0,52 мг/кг/сут (эквивалентно 6,00 мг/сут для человека) в группе № 1 в течение 3 сут, в группе № 2 в течение 7 сут; 1,71 мг/кг/сут (20 мг/сут для человека) в группе № 3 в тече- ние 3 сут, в группе № 4 в течение 7 сут; 8,00 мг/сут (94 мг/сут, пульс-терапия) в группе № 5 и № 6 в течение 3 сут, только выживших животных группы № 6 выводили на 7 сут. На 3 сут и 7 сут измеряли концентрацию глюкозы венозной крови (Анализатор газов и электролитов крови «Abbot I-STAT» (США)). Для оценки па- раметров Me [Q1;Q3] были применены методы описательной статистики и непараметрического анализа с использованием программы Graph Pad Prism 8.0. РЕЗУЛЬТАТЫ: во всех группах, где животным вводили ГКС, регистрировали значимо большие концен- трации глюкозы, чем в группе интактных животных: группа № 1 – 9,3 ммоль/л [8,2;11,8] vs группа интакт- ных – 6,1 ммоль/л [5,6;6,4] (p=0,0004); группа № 2 – 10,1 ммоль/л [8,3;11,1] vs группа интактных (p=0,0003); группа № 3 – 9,2 ммоль/л [7,8;11,5] vs группа интактных (p=0,001); группа № 4 – 11,0 ммоль/л [9,7;11,4] vs группа интактных (p=0,0001); группа № 5 – 11,4 ммоль/л [10,4;14,4] vs группа интактных (p=0,0001). Следует отметить, что только в группе № 6 (пульс-терапия в течение 3 сут, с выведением животных на 7 сут) – 8,0 ммоль/л [6,5;8,7] концентрация глюкозы значимо не отличалась от таковой у интактных животных. Вероятнее всего, это связано с выведением ГКС из организма к 7 сут исследования и подтверждает тран- зиторный характер гипергликемии. Важным являлось то, что концентрация глюкозы у животных групп № 5 (пульс-терапия 3 сут) и № 4 (20 мг/сут в течение 7 сут) была значимо выше, чем у животных контрольной группы – 6,3 ммоль/л [8,2;8,7] (p=0,002 и p=0,04 соответственно). ВЫВОДЫ: применение дексаметазона, в диапазоне доз 6 – 94 мг/сут, для лечения ОПЛ сопровождалось развитием дозозависимой стероид-индуцированной гипергликемии. Максимально выраженная гипергли- кемия регистрировалась на фоне пульс-терапии на 3 сут. Известным фактом является то, что ГКС повышают концентрацию глюкозы в крови, посредством стимуляции глюконеогенеза и гликогенолиза, а длительная гипергликемия опасна, особенно у коморбидных пациентов. Необходимо мониторировать концентрацию глюкозы во время длительного использования ГКС, а также применения высоких доз, близких к пульс- терапии и своевременно прибегать к ее коррекции.

В литературном обзоре приведены современные представления о патогенезе и подходах к патогенетической терапии острого респираторного дистресс-синдрома. Рассмотрены механизмы активации нейтрофилов в ранние стадии развития этого синдрома и вклад нейтрофильных внеклеточных ловушек в прогрессирование воспалительных процессов. Показана важность дестабилизации межклеточных контактов эндотелия сосудов и альвеолярного эпителия в инициации отёка лёгких, а также роль эпителиальных натриевых каналов и аквапоринов на этапе резорбции альвеолярной жидкости при переходе в пролиферативную стадию синдрома. Отмечен вклад липидных противовоспалительных медиаторов в механизмах разрешения воспаления. Проанализированы результаты опубликованных экспериментальных и клинических исследований, подчеркивающих актуальность поиска новых стратегий фармакологического воздействия на основные звенья патогенеза этого жизнеугрожающего состояния. Описаны современные возможности патогенетической терапии, направленной на снижение нейтрофил-опосредованного повреждения ткани лёгких, уменьшение проницаемости аэрогематического барьера, а также восстановление структурной целостности и нормального клеточного состава легочной ткани. This review presents current concepts on the pathogenesis and approaches to pathogenetic therapy of acute respiratory distress syndrome. The authors addressed mechanisms of early neutrophil activation and the contribution of neutrophil extracellular traps to the progression of inflammatory processes. The review focused on the importance of destabilizing endothelial and alveolar epithelial intercellular junctions for initiation of pulmonary edema, as well as on the role of epithelial sodium channels and aquaporins at the stage of alveolar fluid resorption during the proliferative stage of the syndrome. The contribution of lipid anti-inflammatory mediators to the mechanisms of inflammation resolution was emphasized. The article analyzed results of published experimental and clinical studies that stressed the relevance of searching for new strategies of pharmacological interference with major steps in the pathogenesis of this life-threatening condition. The current capabilities of pathogenetic therapy were described that are aimed at reducing the neutrophil-mediated damage of lung tissue, at decreasing the permeability of the air-blood barrier, and at restoring the structural integrity and normal cellular composition of the lung tissue.

Статья посвящена сравнительному анализу создания средств профилактики и неотложной терапии отравлений фосфорорганическими отравляющими веществами в России и за рубежом. Рассмотрены антидотные средства, традиционно используемые при интоксикациях антихолинэстеразными ядами, а также разрабатываемые за рубежом препараты нового поколения. Акцентировано внимание на соединениях из группы обратимых ингибиторов холинэстеразы, бензодиазепинов, «биочистильщиков» как средств профилактики отравлений, на некоторых новых лекарственных формах антидотов. Оценены современные схемы этиотропной и патогенетической терапии интоксикаций фосфорорганическими отравляющими веществами, основанные на использовании реактиваторов холинэстеразы, холиноблокаторов, бензодиазепинов. Отмечена перспективность применения ряда средств, таких как блокаторы глутаматных рецепторов, для купирования токсического судорожного синдрома, а также комбинаций препаратов различных фармакологических групп.

Описаны эффекты статинов, опосредованные преимущественно ингибированием 3-гидрокси-3-ме-тилглутарил-кофермент А-редуктазы. Блокирование синтеза мевалоната приводит к снижению продукции как холестерина, так и изопреноидов, участвующих в посттрансляционной модификации множества участников внутриклеточной трансдукции. Именно статин-зависимое модулирование (изо)пренилирования клеточных белков определяет многообразие биологических эффектов препаратов этой группы. В качестве природных продуцентов различных статинов выступают представители микофлоры. В связи с этим допустимо предположение о наличии в составе кишечного микробиома человека мутуалистического микобиома, вырабатывающего в норме ингибиторы ГМГ-КоА-редук-тазы. Дефицит этих естественных ингибиторов, прошедших длительный отбор и лишенных недостатков известных статинов, нарушает гомеостатирование липидного обмена при дисбиотических состояниях, что позволяет рассматривать дисбактериоз в качестве патогенетического фактора атеросклероза.

Etiology and pathogenesis current concepts of the intermediate syndrome in cases of poisoning with anticholinesterase compounds (organophosphorus compounds, carbamates) are considered in the review. Characteristics of the syndrome clinical picture and its diagnostics methods using electromyography are presented.. Data on the experience of broadly used basic antidotal agents (cholinesterase reactivators, M – and N-cholinoreceptors) and pathogenic therapy of poisonings were analyzed and summarized. To solve the problem, priority research directions were determined, such as search for formation mechanisms of the nondepolarizing neuromuscular blocker and development of methods for prophylaxis and therapy using drugs targeting N-cholinoreceptors.

Technological parameters for the effective encapsulation of n-(1-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide in poly(lactid-co-glycolide) (PLG) nanoparticles have been determined. Depending on the ratio of drug fractions adsorbed on the particle surface and associated with the polymer matrix, n-(1-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide (200 microg/kg, i/m) loaded PLG nanospheres accelerated time onset and increased duration of sleep in rats: by a factor of 1.6 - 2.0 for polymer associated drug fraction within 40 - 60% and by a factor of 2.2 - 2.6 for polymer associated drug fraction within 60 - 80%. A similar increase of sleep duration was observed when free n-(1-phenethyl-4-piperidyl)-propionanilide was administered at doses within 400 - 500 microg/kg.

Technological parameters for the effective encapsulation of n-(1-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide in poly(lactid-co-glycolide) (PLG) nanoparticles have been determined. Depending on the ratio of drug fractions adsorbed on the particle surface and associated with the polymer matrix, n-(1-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide (200 μg/kg, i/m) loaded PLG nanospheres accelerated time onset and increased duration of sleep in rats: by a factor of 1.6 - 2.0 for polymer associated drug fraction within 40 - 60% and by a factor of 2.2 - 2.6 for polymer associated drug fraction within 60 - 80%. A similar increase of sleep duration was observed when free n-(1-phenethyl-4-piperidyl)-propionanilide was administered at doses within 400 - 500 μg/kg.

The tolerance of five central muscarinic receptor antagonists has been studied in experimental animals. According to the effect on orientation-exploratory reaction, drugs were arranged in the following order of increasing toxicity: procyclidine < trihexiphenidyl < benactizine < atropine < scopolamine. For the same therapeutic index, trihexiphenidyl and benactizine were characterized by the maximum tolerance (TD50/ED50 > 10) in mice. Scopolamine and atropine exhibited anticonvulsant activity at doses exceeding the threshold values by a factor of 6.3 and 3.9, respectively. For procyclidine, the average anticonvulsant dose was threefold lower than the threshold value. Benactizine and procyclidine had maximum tolerance levels in rats. The TD50/ED50 ratio for these drugs was greater than 3 (against 0.5 - 0.7 in groups treated with trihexiphenidyl, atropine and scopolamine).