Ингибиторы дофаминового транспортёра (ДАТ), благодаря их фармакодинамическим эффектам, применяют или рассматривают в качестве веществ-кандидатов при разных нейропсихических расстройствах. При этом клиническое использование ингибиторов ДАТ существенно ограничено риском развития аддикций. Предполагают, что препараты данной группы могут существенно различаться по своему аддиктивному потенциалу, что привело к появлению концепции «атипичных» ингибиторов ДАТ (модафинил, бупропион). Целью настоящего обзора является анализ и систематизация имеющейся информации об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики ингибиторов ДАТ с акцентом на особенностях молекулярного взаимодействия с мишенью, которые могут влиять на риск развития химической аддикции, а также на сложностях трансляции данных от экспериментальных животных при доклинической оценке аддиктивного потенциала на человека.
Рассмотрены основные исторические этапы появления антиангинальных лекарственных средств. Проанализирована эволюция подходов к поиску новых групп препаратов, влияющих на коронарное кровообращение. Оценена роль школы академика В. В. Закусова в изучении и разработке антиангинальных лекарственных средств. Изучены основные труды представителей школы по исследованию влияния лекарственных средств на кровоснабжение и энергетические процессы миокарда. Определен вклад школы в поиск и получение новых антиангинальных лекарственных средств.
Исследованы особенности радиозащитной эффективности цистамина при различных путях введения у крыс. Показано, что эндотрахеальное введение цистамина позволяет достичь показателей радиозащитной эффективности, сопоставимых с показателями эффективности при внутрибрюшинном введении. На выбранной модели острого радиационного поражения (7,2 Гр) цистамин при предварительном, за 30 мин, однократном внутрибрюшинном введении в дозе 100 мг/кг вызывал увеличение выживаемости смертельно облученных животных на 58,3 ± 14,2 %, при средней продолжительности жизни выживших крыс 16,4 ± 1,2 сут после облучения, эндотрахеальное введение в дозе 10 мг/кг также обеспечивало 58,3 ± 14,2 % выживаемость, при средней продолжительности жизни крыс 13,6 ± 0,6 сут. Цистамин при этом способе введения в дозе 10 мг/кг не оказывал радиозащитного действия. Рассчитанные фармакокинетические параметры цистамина при внутривенном, внутрибрюшинном и эндотрахеальном путях введения в дозе 10 мг/кг свидетельствуют о схожести процессов распределения и элиминации препарата. Абсолютная биодоступность при эндотрахеальном введении составила 67,8 %. Несмотря на то, что эндотрахеальное введение цистамина крысам в дозе 10 мг/кг сопоставимо по радиозащитной эффективности дозе 100 мг/кг, введенной внутрибрюшинно, расчетные значения фармакокинетических параметров препарата свидетельствуют о необходимости подбора оптимального режима дозирования при данном пути введения.
Проведена оценка антиапоптотической активности аналогов тафтсина — Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (Селанк) и Met-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro — в условиях экспериментального «социального» стресса у крыс. Соединения при моделировании стрессогенного воздействия способствуют снижению уровня эффекторной каспазы-3 в головном мозге животных: Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro — более чем на 30 % (p < 0,05 – 0,01), Met-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro — почти на 45 % (p < 0,01), в сравнении с группой «социальный» стресс. Введение исследуемых пептидов также способствовало снижению уровня инициаторной каспазы-8: под действием Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro — на 39 – 51 % (p < 0,05 – 0,01), под действием Met-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro — более чем на 50 % (p < 0,001). Соединение с N-концевым метионином (Met-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) продемонстрировало более высокую антиапоптотическую эффективность, что, вероятно, обусловлено повышенной метаболической стабильностью за счет добавления N-концевого остатка метио- нина, создающего кинетический барьер для аминопептидаз.
Изучено влияние комплексного сукцинат- и метионинсодержащего лекарственного средства нового состава на течение токсического алкогольного поражения печени у крыс. Алкогольное поражение печени моделировали путем внутрижелудочного введения 40 % этанола в дозе 5 г/кг в течение первых 14 дней и в дозе 3,75 г/кг в течение последующих 14 дней с морфологическим и биохимическим подтверждением. Показано, что внутрижелудочное введение изучаемого препарата в дозе 230 мг/кг в течение 14 дней животным с токсическим алкогольным поражением печени обусловило нормализацию маркерных показателей цитолиза (аспартатаминотрансфераза (АсАТ), коэффициент де Ритиса) и холестаза (щелочная фосфатаза (ЩФ), R-factor). Экспериментальная терапия снижала активность АсАТ (p = 0,045), ЩФ (p = 0,031), величин R-factor (p = 0,017) и АсАТ/АлАТ (p = 0,001). Изучаемый препарат способствовал восстановлению синтеза эндогенного адеметионина (p = 0,015).
В работе исследовали влияние пептидного токсина омега-гексатоксина-Hv1a на потенциал-зависимые Ca2+-каналы L-типа, который способен снижать концентрацию Ca2+ в кардиомиоцитах на стадии реперфузии. Токсин был получен с использованием твердофазного пептидного синтеза, очищен и проанализирован методами ВЭЖХ и масс-спектрометрии. Действие токсина в концентрации 50 нМ оценивали при моделировании ишемически-реперфузионного повреждения в культуре кардиомиоцитов H9C2 путем инкубации в сменяющихся условиях гипоксии и депривации полезных веществ на полноценную питательную среду с кислородом. Токсин добавляли в начале стадии реперфузии. С использованием флуоресцентной микроскопии фиксировали уровень апоптоза и концентрации активных форм кислорода, Ca2+, K+ и Na+, а также уровень pH. Омега-гексатоксин-Hv1a в концентрации 50 нМ вызывает снижение клеточной гибели в 3 раза (p < 0,02), при уменьшении концентрации Ca2+ почти в 1,5 раза (p < 0,02). В результате были получены данные об антиапоптотическом эффекте токсина за счет снижения концентрации Ca2+ и постепенной нормализации pH на стадии реперфузии. Таким образом, использование токсина омега-гексатоксина-Hv1a в качестве блокатора Ca2+-каналов может стать возможной альтернативой существующим лекарственным средствам этой группы.
Представлено исследование офтальмотропного действия нового агониста аденозиновых рецепторов A1/A2A — соединения Cl-Ala-OH-AR при хроническом 10-дневном введении в условиях экспериментальной глаукомы, вызванной адреналином, у крыс. Целью исследования являлась комплексная оценка эффекта соединения на внутриглазное давление, на микроциркуляцию тканей глаза и функциональное состояние сетчатки. Установлено, что хроническое введение соединения Cl-Ala-OH-AR в концентрации 0,8 % приводит к снижению внутриглазного давления на 36 %, по сравнению с группой контроля с экспериментальной глаукомой (p ≤ 0,05), что сопоставимо с действием тимолола в концентрации 0,5 % и превосходит эффект аденозина в концентрации 0,8 %. Показано, что соединение способствует значительному улучшению микроциркуляции в тканях глаза (на 97 %, p ≤ 0,05) и восстановлению функциональной активности сетчатки (на 74 %, p ≤ 0,05), превосходя по данным показателям аденозин (0,8 %) и не уступая тимололу (0,5 %). При этом отсутствует системное резорбтивное действие соединения после многократного введения.
Проведена оценка антибактериальной активности нового 3-замещеного ацетамидного производного хиназолин-4(3H)-она в условиях экспериментальной инфекции, вызванной Klebsiella pneumoniae. Указанное вещество при внутрибрюшинном введении в дозе 36 мг/кг способствует увеличению выживаемости лабораторных животных, инфицированных стандартным и клиническим штаммами в сравнении с группами особей, не получавших это соединение, в 2 и 4 раза, тогда как под влиянием цефтриаксона (50 мг/кг) — в 2 и 3,5 раза соответственно. Хиназолиновое производное способствует увеличению количества лейкоцитов в 1,3 и 1,6 раза, повышению фагоцитарного числа в 1,7 и 1,9 раза, фагоцитарного индекса в среднем в 1,3 раза, а цефтриаксон — увеличению лейкоцитов в 1,3 и 1,5, фагоцитарного числа — в 1,4 и 1,7 раза, соответственно.
Представлены современные сведения о структуре инфламмасом, их классификации, принципах активации и о роли, которую играют нарушения функции инфламмасом при разных патологических состояниях. Особое внимание уделено химическим соединениям, которые можно отнести к группе ингибиторов инфламмасом: они разделены по принципу влияния на инфламмасомы, описаны их известные молекулярные механизмы действия, особенности и перспективные направления изучения.
Фармакологические вещества пептидной природы в настоящее время нашли широкое применение в клинической практике. Их высокая эффективность, избирательность действия и низкая токсичность являются ключевыми характеристиками, приводящими к возрастающему интересу к этим веществам. Важное место занимают лекарственные средства на основе природного иммуномодулирующего тетрапептида – тафтсина. Он обладает способностью вызывать различные изменения функциональной активности целого ряда клеток, наделенных специальными рецепторами к нему. Сходство пептида по функциональной организации со структурами ряда низкомолекулярных лигандов пептидных рецепторов, влияющих на метаболизм биогенных аминов, определяет интерес к его психотропным эффектам. Тафтсин регулирует содержание норадреналина, серотонина и дофамина, может вызывать изменения в синтезе и распаде моноаминов и белков в структурах коры головного мозга. У этого пептида выявлено противовоспалительная активность на экспериментальных моделях рассеянного склероза и сепсиса. Антимикробные лекарственные средства, погруженные в липосомы с тафтсином, эффективны при многих инфекционных заболеваниях (туберкулез, лейшманиоз, малярия, кандидоз и криптококкоз). Показана роль тафтсина в качестве иммуностимулирующей пептидной молекулы в матричной вакцине, эффективной в отношении вируса гриппа А. Имеются данные, связанные с молекулярными механизмами возможного клинического применения тафтсина для профилактики и лечения COVID-19. Однако, несмотря на многочисленные свойства тафтсина и перспективность его использования в качестве основы для лекарственных средств, изучаемый регуляторный пептид нестабилен, имеет короткий период полураспада in vivo и легко гидролизуется лейцинаминопептидазой, карбоксипептидазой B, протеиназой, что требует разработки дополнительных мер по устранению данных недостатков.
Нарушение глутаматергических процессов играет ключевую роль в патогенезе ряда нейродегенеративных заболеваний. Поиск соединений, способных модулировать процессы синаптического транспорта глутамата, является одним из перспективных направлений нейрофармакологии. Целью данной работы явилась оценка влияния некоторых оригинальных соединений, синтезированных в качестве производных препаратов димебона и мемантина и прошедших ранее доклинические исследования в качестве лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, на процессы K+-стимулированного высвобождения и обратного захвата [3H]глутамата в синаптосомах коры головного мозга крыс. Показано, что соединения — конъюгаты производных аминоадамантана и карбазола (соединения ТГ-2112Х и ТГ-2113Х) в высоких концентрациях (10–4 М) значимо усиливали выброс глутамата (до 205 ± 19 % от контроля) и одновременно ингибировали его обратный захват (до 5,7 ± 0,8 %), а в более низких концентрациях (10–6 – 10–5 М) — уменьшали выброс глутамата (на 16 – 41 %, p ≤ 0,05). Таким образом, обнаружено сложное концентрационно-зависимое двойственное действие ряда исследованных соединений на транспорт глутамата, что необходимо учитывать при проведении их клинических исследований.
Проведена оценка влияния пептидов АКТГ(4-7)-PGP и АКТГ(6-9)-PGP на свободнорадикальное окисление и антиоксидантную систему при экспериментальном гипотиреозе. Развитие гипотиреоза сопровождалось повышением содержания продуктов перекисного окисления белков и липидов в тканях вилочковой железы и селезенки крыс: альдегидфенилгидразонов (АФГ) и кетонфенилгидразонов (КФГ) на 38 – 91 %; диеновых (ДК) и триеновых конъюгатов (ТК), ТБК(тиобарбитуровая кислота)-активных соединений, скорость спонтанного и аскорбатзависимого перекисного окисления липидов, оснований Шиффа – на 28 – 145 % относительно контрольных показателей (p ≤ 0,05). Кроме того, в тканях органов иммунной системы гипотиреоидных животных по сравнению с контрольными значениями наблюдалось снижение уровней ферментов антиоксидантной системы: глутатионпероксидазы (ГПО), супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ) на 32 – 88 % (p ≤ 0,05). Исследуемые пептидные соединения способствовали в тканях иммунокомпетентных органов снижению процессов перекисного окисления белков и пептидов, а также восстановлению активности антиоксидантных ферментов. Так, применение АКТГ(4-7)-PGP и АКТГ(6-9)-PGP привело к уменьшению в гомогенате вилочковой железы: АФГ и КФГ на 30 – 52 %; ДК и ТК, ТБК-активных продуктов, скорости спонтанного и аскорбатзависимого перекисного окисления липидов, оснований Шиффа – на 15 – 57 % и активации ГПО, СОД и КАТ – на 19 – 66 %, по сравнению с гипотиреоидными крысами (p ≤ 0,05). В ткани селезенки при введении АКТГ(4-7)-PGP и АКТГ(6-9)-PGP также наблюдалось снижение процессов свободнорадикального окисления: АФГ и КФГ на 9 – 25 %; ДК и ТК, ТБК-активных продуктов, скорости спонтанного и аскорбатзависимого перекисного окисления липидов, оснований Шиффа – на 19 – 53 %, а также повышение уровней ГПО, СОД и КАТ – на 25 – 50 %, по сравнению с группой «гипотиреоз» (p ≤ 0,05).
Представлены сведения по истории создания общих анестетиков, изложена эволюция представлений о принципах их действия. Описаны молекулярные мишени для общих анестетиков (ГАМКA-рецепторы, NMDA-рецепторы и двухпоровые K+-каналы) и принципы действия препаратов разного химического строения. Дана характеристика адъювантных средств, использующихся при общей анестезии. Теоретически обосновано разделение общих анестетиков на анестетики-гипнотики и анестетики-анальгетики.
Проведен дополнительный вторичный анализ результатов рандомизированного контролируемого исследования III фазы «ЦИЛИНДР» с целью оценки предикторов эффективности и безопасности цитофлавина при диабетической полинейропатии. По суммарному баллу симптомов (Total Symptom Score, TSS) препарат достоверно превосходил плацебо: доля пациентов с улучшением (на 30 % и более) составила 71 % против 37 % (p < 0,001); медианное снижение суммарного балла симптомов — 36 % в сравнении с 25 % соответственно. Улучшение проявлялось с 11 дня и сохранялось до 86 дня. Эффективность применения цитофлавина не зависела от исходного уровня гликированного гемоглобина, индекса массы тела, длительности сахарного диабета, скорости клубочковой фильтрации, наличия осложнений сахарного диабета, инсулинотерапии, исходной гликемии и исходного суммарного балла симптомов. Единственным независимым предиктором ответа было отсутствие эпизодов гипогликемии; более выраженный ответ ассоциировался со стабильным уровнем гликированного гемоглобина, более высоким исходным баллом по шкале неврологического дефицита нижних конечностей Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL) и его большей положительной динамикой. У пациентов, ответивших на применение препарата, отмечена положительная корреляция между изменениями суммарного балла симптомов TSS и шкалы NIS-LL, что указывает на возможное патогенетическое воздействие помимо симптоматического эффекта. Профиль безопасности благоприятный: цитофлавин не повышал риск гипогликемии и не влиял на гликемию; уровень мочевой кислоты оставался стабильным и клинически сопоставимым с плацебо. Таким образом, цитофлавин эффективен и безопасен для уменьшения проявлений диабетической полинейропатии — ключевым условием клинического ответа следует считать адекватное лечение основного заболевания, предполагающее отсутствие эпизодов гипогликемии.
Проведено определение параметров острой токсичности и противовоспалительной активности сухого экстракта лофанта тибетского. При однократном введении экстракт лофанта тибетского (вводили внутрижелудочно в дозах 500, 1000, 2000 мг/кг) не приводил к гибели животных, изменения внешнего вида и поведенческих реакций крыс не наблюдалось, в соответствии с классификацией токсичности химических веществ экстракт лофанта тибетского является малотоксичным веществом. Гель на основе экстракта лофанта тибетского (10 %) in vivo, в дозе 0,1 мл при однократном нанесении, обладал противовоспалительным эффектом: подавлял развитие экссудативной фазы воспаления на 50,01 % в модели формалинового отека, по сравнению с контрольной группой животных (p ≤ 0,05).
Амтизол — отечественный антигипоксант, разработанный на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова. Несмотря на длительное применение препарата, его молекулярные мишени остаются неустановленными. В настоящем исследовании методами in silico проведен поиск потенциальных белковых мишеней амтизола с использованием программ PASS Protein Targets, SwissTargetPrediction и молекулярного докинга (Smina, GNINA). Анализ показал, что по данным SwissTarget Prediction наиболее вероятной мишенью является аденозиновый рецептор A2, однако точность предсказания низкая. GO-анализ выявил возможное участие амтизола в регуляции сигнальных путей фосфотидилинозитол-3-киназы (PI3K) и регуляции активности других протеинкиназ, в том числе кальций- и диацилглицерол-зависимых, что может свидетельствовать о его влиянии на процессы клеточной сигнализации и нейродегенерации. Результаты молекулярного докинга показали слабое сродство амтизола к исследованным белкам, что не позволяет считать эти взаимодействия физиологически значимыми. Таким образом, полученные данные указывают на низкую вероятность прямого рецепторного механизма действия амтизола. Вероятно, фармакологический эффект амтизола обусловлен его метаболитами, влияющими на ионные каналы и сигнальные пути. Выявленные связи с PI3K-комплексом и NMDA-рецептором позволяют рассматривать их как перспективные направления для дальнейших исследований механизма действия препарата.
Изучено влияние метилэтилпиридинола на выраженность галоперидоловой каталепсии и гипергликемии у мышей с аллоксановым сахарным диабетом в сопоставлении с интактными животными. Установлено, что 14-дневное введение метилэтилпиридинола в дозе 25 мг/кг, эквивалентной средней терапевтической дозе для человека, существенно снижает продолжительность каталепсии, индуцированной галоперидолом (2 мг/кг). Данный эффект не зависит от уровня гликемии и наблюдается как у мышей с аллоксановым сахарным диабетом, так и у интактных животных (р < 0,05 в обоих случаях). Ни однократное введение галоперидола, ни курсовое применение метилэтилпиридинола не влияли на гликемию ни у мышей с аллоксановым сахарным диабетом, ни у интактных животных (р = 0,079 – 1,000). Установленные факты позволяют рассмотреть возможность расширения показаний для применения метилэтилпиридинола и его включения в схемы комплексной лекарственной терапии при интоксикации нейролептиками и паркинсонизма безотносительно наличия или отсутствия сопутствующего сахарного диабета.
Оценивали влияние производных оксимов хромона на концентрацию матриксных металлопротеиназ 2 и 9 в ткани головного мозга у крыс с черепно-мозговой травмой. Анализируемые соединения и цитиколин (препарат сравнения) вводили внутрибрюшинно в дозах 20 и 600 мг/кг, соответственно, на протяжении 7 дней после моделирования травмы. Далее у крыс оценивали степень развития церебрального отека, проницаемость гемато-энцефалического барьера и концентрацию матриксных металлопротеиназ 2 и 9 в ткани головного мозга. Применение цитиколина и исследуемых соединениий способствовало уменьшению концентрации матриксных металлопротеиназ 2 и 9, мозгового отека и проницаемости гемато-энцефалического барьера. При этом на фоне введения 6-метокси-4-оксо-хромен-3-карбальдегида оксима содержание металлопротеиназ, а также отек головного мозга были ниже, чем у крыс, которым вводили цитиколин, на 31,4, 17,8 и 15,8 % (p < 0,05), соответственно.
Производное 2H-хромена, обозначенное шифром CHR, в дозе 5 мг/кг проявляет в эксперименте выраженную анальгетическую активность на моделях соматической, висцеральной и термической боли, не вызывает лекарственную зависимость. Согласно результатам молекулярного докинга, соединение CHR обладает свойствами битопического агониста CB1-рецепторов, способного с высокой аффинностью связываться с их ортостерическим и аллостерическим сайтами. Анальгетическое действие соединения CHR при боли, вызванной помещением мышей на термостолик с температурой 55 ± 1 °C, устраняется антагонистом CB1-рецепторов римонабантом в дозе 3 мг/кг (p > 0,05), но сохраняется при введении антагониста опиоидных рецепторов налоксона в дозе 3 мг/кг (p < 0,05). Соединение CHR после однократного введения в дозе 5 мг/кг в желудок мышам быстро всасывается в кровь и проникает в головной мозг, но не накапливается и быстро элиминируется из мозговой ткани.
Эффективным подходом в молекулярном конструировании фармакологических веществ с церебропротекторной и кардиотропной активностью является использование скаффолдов, близких по строению к эндогенным соединениям и содержащих фрагменты тормозных нейромедиаторов. Предполагается создание инновационных субстанций, способствующих улучшению мозгового кровообращения. В данной работе целенаправленно синтезированы производные пиримидин-4(1H)-она, o-бензоиламинобензойной кислоты, содержащие остаток ГАМК — соответственно 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-пиримидин-1-ил)бутановая кислота (PDMGB) и 4-[(2-бензамидобензоил)амино]бутановая кислота (NcQGB). Представлены результаты квантово-химического расчета механизма циклоконденсации ядра пиримидинона, а также модификация синтеза производного o-бензоиламинобензойной кислоты. Проведен анализ влияния новых соединений на изменение объемной скорости мозгового кровотока и на некоторые параметры деятельности сердечно-сосудистой системы у крыс.
