Цель. Изучение связи полиморфных маркеров генов репарации ДНК ERCC2 (rs13181), ERCC5 (rs17655), транспортного белка ABCB1 (rs1045642, rs2032582) с клиническим ответом и степенью патоморфологической регрессии (ПР) опухоли у беременных женщин с онкологическими заболеваниями после ХТ препаратами платины.

The distribution of allele frequencies of polymorphic markers of the genes of the apoptosis and cell cycle control system TP53 (rs1042522), MDM2 (rs2279744), and CDKN1A (rs1801270) was obtained. The relationship of these markers with the risk of ovarian cancer was analyzed in women of the Moscow region. The study included 70 healthy female donors and 66 patients with ovarian cancer. DNA isolated from the blood of healthy donors and tissue and blood of patients with ovarian cancer was studied. The polymorphic markers of genes were analyzed by real-time PCR with fluorescent allele-specific probes. In the work, the odds ratios (OR) of ovarian cancer risk were obtained: OR = 0.94, 95% CI = 0.57–1.65, p = 1.0 for the Pro allele of the Arg72Pro of the TP53 gene; OR = 0.96, 95% CI = 0.49–1.89, p = 0.90 for the G allele of the T(–410)G of the MDM2 gene; OR = 1.53, 95% CI = 0.76–3.09, p = 0.29 for the Arg allele of the Ser31Arg of the CDKN1A gene. Obtained results show no association with ovarian cancer for studied markers. It was revealed that the carriage of minor alleles of the Arg72Pro of the TP53 gene, T(–410)G of the MDM2 gene, and Ser31Arg of the CDKN1A gene did not affect the risk of development of ovarian cancer in women of the Moscow region.

We analyzed associations of polymorphic markers of DNA repair genes ( XRCC1 , ERCC2 ), cell cycle control genes ( TP53 , MDM2 , and CDKN1A ), methylation of promoter region, and mutation 5382insC of BRCA1 gene in ovarian cancer with effectiveness of platinumbased chemotherapy assessed by the median of progression-free survival time for markers of DNA repair genes and by relapse risk for all studied markers. An increase in the median of progression-free survival time for carriers of the Gln allele ( р =0.025) and Gln / Gln genotype ( р =0.022) of the Gln399Arg XRCC1 was observed during the 19-months period after chemotherapy. In carriers of C / C genotype of 5382insC mutation of BRCA1 gene ( n =6), no relapses were observed ( р =0.035), while 17 of 49 patients without this mutation developed relapses. Of 14 patients with BRCA1 gene function inactivation due to promoter methylation or the presence of the C / C genotype of 5382insC , one relapse was observed ( p =0.033). Multivariate analysis revealed an association of markers of the XRCC1 , TP53 , MDM2 genes, BRCA1 gene inactivation, and type of surgery with the risk of relapse during the follow-up period up to 19 months after the end of chemotherapy ( р ≤0.0007).

В работе была проанализирована отечественная и зарубежная литература, в которой рассматривается фармакогенетический подход к лечению рака молочной железы, а также приведены результаты клинических исследований, в которых показана роль молекулярно-генетических маркеров в эффективности терапии рака молочной железы. Известно, что аллельные варианты генов могут иметь различное влияние на эффективность лекарственных веществ. Фармакогенетическое значение имеют любые как наследуемые (герминальные), так и случайные (соматические) изменения в геноме пациенток. Как правило, для оценки эффективности и токсичности лекарственных веществ используются наследуемые генетические варианты, в то же время, случайные мутации, а также другие известные для опухолевого генома изменения используются при выборе схемы лечения и создания задела для увеличения эффективности терапии. Одним из перспективных и стремительно развивающихся направлений современной фармакологии является адресная доставка лекарственных препаратов к опухоли. В обзоре обобщаются новые актуальные разработки в области направленного транспорта лекарственных веществ в опухолевую ткань. This review analyzed Russian and international studies focusing on the pharmacogenetic approach to treatment of breast cancer. Also, the authors presented results of clinical studies, which showed the role of molecular genetic markers in the efficacy of breast cancer therapy. Allelic variants of different genes have been shown to exert different influences on drug effects. Both inherited and somatic changes in the patient’s genome are pharmacogenetically significant. Inherited genetic variants are generally used for evaluating efficacy and toxicity of drugs while somatic mutations and other known changes in tumor cells are used primarily for selection of treatment and creation of a base for enhancing the effectiveness of therapy. A promising and rapidly developing field of modern pharmacology is targeted delivery of drugs to the tumor. This review summarized state-of-the-art knowledge of new developments in transport of drugs to tumor tissue.

Актуальность. Для современной клинической онкологии одной из важнейших целей является развитие персонифицированного подхода в лечении онкологических пациентов. Это связано с высоким уровнем токсичности химиотерапевтических лекарственных средств. Ключевыми препаратами, использующимися в схемах химиотерапии при раке яичников, являются производные платины, сочетающие высокую эффективность и столь же высокую токсичность. Это делает актуальным поиск маркеров чувствительности к данной группе препаратов. Целью данной работы было изучение статуса полиморфных маркеров генов XRCC1, ERCC2 и CDKN1A и их связи с длительностью времени без прогрессирования (ВБП), которое является суррогатным клиническим маркером чувствительности к производным платины при раке яичника. Материалы и методы. В исследование были включены 26 больных распространенным раком яичника (II-IV стадии), у которых до начала химиотерапии, при первичной циторедуктивной операции, был произведен забор образцов опухолевой ткани. После операции все больные получили стандартную химиотерапию с использованием паклитаксела и препаратов платины. Из образцов опухолевой ткани выделяли ДНК с помощью набора Diatom DNA Prep 400 (Россия). Определение статуса полиморфных маркеров Gln399Arg гена XRCC1, Lys751Gln гена ERCC2 и Ser31Arg гена CDKN1A проводили методом ПЦР-ПДРФ и подтверждением результата методом ПЦР в реальном времени с последующим анализом кривых плавления продукта ПЦР. Статус маркеров был сопоставлен с длительностью ВБП. Результаты. Нами выявлена тенденция к большей продолжительности ВБП при наличии аллеля Gln маркера Gln399Arg гена XRCC1 (медиана ВБП составляла 14,1 мес. у больных с наличием аллеля Gln в сравнении с 10,9 мес. в подгруппе больных с отсутствием аллеля Gln, р = 0,095). В подгруппе больных, которым была проведена оптимальная циторедуктивная операция, носительство минорного аллеля Arg маркера Ser31Arg гена СDKN1A ассоциировалось с уменьшением медианы ВБП (19,1 и 12,8 мес. при отсутствии и наличии аллеля Arg соответственно, р = 0,035). Вывод. Выявлена взаимосвязь статуса полиморфных маркеров генов XRCC1 и CDKN1A с длительностью ремиссии после платиносодержащей химиотерапии рака яичника, что делает целесообразным дальнейшее изучение данных молекулярно-генетических факторов на более репрезентативной группе больных раком яичника. Background: The most important goal of current clinical oncology is personalized treatment primarily due to high toxicity of chemotherapeutic drugs. The key drugs used in chemotherapy of ovarian cancer are platinum derivatives, which are both highly effective and highly toxic. Therefore, searching for sensitivity markers for this group of drugs is very relevant. The aim of this work was to study polymorphic markers of XRCC1 and ERCC2 DNA repair genes and the cell cycle regulation gene, CDKN1A, and their relationship with progression-free survival time (PFS), which is a surrogate clinical marker for sensitivity of ovarian cancer to platinum drugs. Materials and methods. The study included 26 patients with advanced ovarian cancer (stage II-IV). Tumor samples were withdrawn from patients before the onset of chemotherapy, during the primary cytoreductive surgery. After surgery, all patients received a standard chemotherapy with paclitaxel and platinum drugs. DNA was isolated from tumor tissue samples using a Diatom DNA Prep 400 kit (Isogen, Russia). The polymorphic markers, Gln399Arg of the XRCC1 gene, Lys751Gln of the ERCC2 gene, and Ser31Arg of the CDKN1A gene were analyzed by PCR-RFLP and real-time PCR melting curves analysis as a reference. The marker status was compared with the duration of PFS. Results. A tendency towards longer duration of PFS was observed in the presence of the Gln allele of Gln399Arg XRCC1 marker (median PFS, 14.1 months in patients with the Gln allele vs. 10.9 months in the subgroup without the Gln allele; p = 0.095). In the subgroup with optimal cytoreductive surgery, carrying the minor Arg allele of the CDKN1A gene Ser31Arg marker was associated with duration of PFS. In the presence of the minor Arg allele, the PFS duration after platinum-containing chemotherapy was statistically significantly decreased (median PFS, 19.08 months in the absence of Arg allele vs. 12.82 months in the presence of Arg allele, p = 0.035). Conclusion. Polymorphic markers of XRCC1 and CDKN1A genes were found to be related with remission duration after platinum-containing chemotherapy of ovarian cancer. This suggests advisability of further studies of these molecular genetic factors on a representative group of patients with ovarian cancer.