С использованием клеток линии НТ-22, нокаутных по генам рецепторов TrkA и TrkB, показано, что нейропротекторные свойства низкомолекулярного миметика 4-й петли NGF соединения ГК-2 (гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина)) при in vitro моделировании окислительного стресса, опосредованы селективным взаимодействием с TrkA-рецептором.

Представлены данные комплексного молекулярно-биологического исследования оригинального препарата ладастен, обладающего широким спектром фармакологического действия, включающим психостимулирующие, анксиолитические и иммунотропные свойства. Применение биочипов, двумерного электрофореза, данных биоинформатики, биохимические исследования позволили выявить изменения клеточного метаболизма, вызываемые ладастеном, анализ которых в сопоставлении с известными фармакологическими эффектами дал возможность сформулировать положения о молекулярных механизмах действия препарата. Впервые были идентифицированы дифференциально экспрессирующиеся под влиянием ладастена гены и белки в головном мозге крыс, функциональное состояние которых позволяет обосновать психостимулирующую, анксиолитическую и иммунотропную активности препарата. В частности, ладастен ингибирует экспрессию гена — транспортера ГАМК (Gat3), что вероятно, может свидетельствовать о его влиянии на процессы обратного захвата ГАМК. Полученные данные согласуются с известными ранее фактами, поскольку увеличение уровня ГАМК в области ГАМКА-бензодиазепинового рецепторного комплекса является фактором повышения связывающей способности в бензодиазепиновом сайте. Кроме того, впервые установлено, что ладастен увеличивает экспрессию гена тирозингидроксилазы и содержание соответствующего белка, коррелирующее с накоплением продуктов реакции — L-ДОФА и дофамина в гипоталамусе, гиппокампе и области вентральной покрышки экспериментальных животных. Впервые показано, что изменение транскрипционной активности гена тирозингидроксилазы в гипоталамусе крыс под действием ладастена может быть связано с изменением характера метилирования CpG-динуклеотидов в промоторной области этого гена. Таким образом, установленные геномные и внутриклеточные механизмы действия ладастена подтвердили данные о различных вариантах фармакологической активности препарата.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Ю. В. Вахитова, С. В. Садовников, С. С. Борисевич, Р. У. Островская, Т. А. Гудашева, С. Б. Середенин Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова, 125315, Москва, ул. Балтийская, 8 Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, 450065, Уфа, просп. Октября, 71 Уфимский институт химии РАН, 450065, Уфа, просп. Октября, 71 E-mail: juvv73@gmail.com Поступила в редакцию 16.06.2015 Принята к печати 10.09.2015