Целью работы явилась сравнительная оценка генотоксического влияния in vitro двух форм доксорубицина: свободной (DOX) и конъюгированной с полисахаридным носителем на основе полигалактуронанов (PG-DOX), в тесте на хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови человека in vitro. Введение PG-DOX в культуру в концентрациях 1,25 и 2,5 мкг/мл (эквивалентно 0,1 и 0,2 мкг/мл DOX) приводит к увеличению числа хромосомных аберраций с 0,4 % в контроле до 4,1 (ОШ = 10,8; 95 % ДИ: 2,5 – 46,3; p < 0,0001) и до 5,3 % (ОШ = 14,0; 95 % ДИ: 3,3 – 60,1; p = 0,0004), соответственно. При сравнении двух фармакологических веществ в эквивалентных дозах PG-DOX вызывал значительно меньше хромосомных аберраций, чем DOX: при концентрациях 0,1 мкг/мл — ОШ = 219,9; 95 % ДИ: 84,8 – 570,3; p < 0,0001, при концентрациях 0,2 мкг/мл — ОШ = 212,7; 95 % ДИ: 47,2 – 958,3; p < 0,0001.

Конъюгированный препарат PG-DOX на основе полигалактуронана (PG) и доксорубицина (DOX) был разработан для таргетной доставки доксорубицина к клеткам-мишеням. PG-DOX (массовая доля DOX 8,5 %) проявлял бульшую цитостатическую активность в отношении опухолевой ткани при более низком уровне гибели животных, по сравнению со свободным DOX. Целью работы является оценка генотоксического действия DOX и PG-DOX на клетки костного мозга мышей in vivo. В течение 2 дней мышам (по 6 в каждой группе) внутрибрюшинно вводили DOX по 2,5 мг/кг/сут и PG-DOX по 29,4 мг/кг/сут (по 2,5 мг/кг/сут в пересчете на DOX), на 3 день эксперимента готовили микропрепараты костномозговых клеток, анализ хромосомных аберраций (ХА) проводили согласно стандартному протоколу. DOX и PG-DOX в исследованных дозах вызывают увеличение числа клеток с ХА, соответственно в 11 (9,03 %) и 4 (3,64 %) раза, по сравнению с контролем (0,87 %), при этом генотоксический эффект у PG-DOX оказался более чем в 2,5 раза ниже, чем у DOX (все p < 0,0001). Анализ структуры обнаруженных генетических нарушений под влиянием DOX и PG-DOX выявил их идентичность: отмечено появление клеток со множественными ХА (пятая часть всех аномальных метафаз) и ХА в виде обменов (десятая часть всех повреждений), отсутствовавших в контроле. По-видимому, в эквивалентных дозах PG-DOX проявляет значимо меньшую генотоксичность по отношению к клеткам кроветворной ткани организма, чем DOX, а значит, подавляет кроветворение в меньшей степени.

Получен ряд супрамолекулярных комплексов моноаммонийной соли глицирризиновой кислоты (моноаммония глицирризинат, MG) с низкомолекулярными биологически активными соединениями: с аминокислотами — аргинин (Arg), метионин (Met), триптофан (Trp), цистеин (Cys), DL-карнитин·HCl (Car); с фенольными соединениями — кверцетин (Que), рутин (Rut), коричная (CinA), метоксикоричная (MethA) и феруловая (FA) кислоты. Проведено изучение антиоксидантной (AOA) in vitro и гепатопротекторной (ГПА) in vivo активности новых соединений в эксперименте. При исследовании AOA аминокислот и полифенолов показана наибольшая активность для Rut, Que и MethA. Комплексообразование изученных антиоксидантов приводит к увеличению AOA соединений в 1,5 – 6,5 раз (p < 0,05). Наиболее активными по AOA оказались комплексы MG с MethA, Car и Met. При внутрижелудочном ведении в дозе 5 мг/кг мышам с CCl4-индуцированным гепатитом высокую степень ГПА проявили комплексы MG/MethA, MG/Met и MG/Que, среднюю степень — MG/Rut, MG/Car и MG/FA. Введение комплексов MG/Car и MG/Cys приводит к снижению весовых коэффициентов печени в среднем на 35 и 30 % соответственно (p < 0,05 относительно контрольных значений). Наиболее активными по изученным параметрам оказались комплексы моноаммония глицирризината с MethA, Met, Que, Car и Cys, перспективные для дальнейшего исследования.

Из базидиальных грибов Ganoderma lucidum выделен полисахаридный комплекс и полисахарид, представляющий собой бета-глюкан. На модели острого токсического гепатита у мышей, вызванного введением 50 % раствора четыреххлористого углерода, проведена оценка их гепатопротекторной активности. Бета-глюкан базидиальных грибов Ganoderma lucidum в дозе 25 мг/кг, при однократном внутрижелудочном введении водного раствора в объеме 0,05 мл, обладает высокой гепатопротекторной активностью, средний уровень гепатопротекторной активности выявили у полисахаридного комплекса в той же дозе. Бета-глюкан и полисахаридный комплекс (25 мг/кг) у мышей с токсическим гепатитом вызывали снижение активности ферментов печени — аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы.

Использование комплексов лекарственных веществ для доставки лекарственных препаратов предлагается для решения проблемы плохой растворимости высокоэффективных соединений, в том числе и флавоноида рутина, обладающего широким спектром фармакологических эффектов. Определение эффективной дозы препаратов, вводимых внутрь, проводили на модели каррагенинового отека у крыс в диапазоне доз: рутин — 5 – 200 мг/кг, комплекс глицирризиновой кислоты с рутином (ГК/Рут) — 5 – 100 мг/кг с измерением величины отека через 1, 2, 3, 4, 5 и 24 ч. Оптимальная доза для рутина составила 100 мг/кг (отек через 3 ч — 52,30 ± 5,3 % от исходного уровня, p < 0,05); для ГК/Рут — 5 мг/кг (отек через 3 ч — 44,80 ± 2,9 % от исходного уровня, p < 0,01). При равной острой токсичности обоих препаратов (LD50 > 10000 мг/кг) терапевтический индекс ГК/Рут в 20 раз выше, чем для рутина.