Синдром CHARGE — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное патологическими изменениями в гене CHD7. Особенностью данного синдрома является выраженный клинический полиморфизм даже среди носителей идентичной мутации. Спектр клинических проявлений варьирует от изолированной задержки полового созревания без необходимости в гормональной заместительной терапии до тяжелых множественных полиорганных пороков развития, требующих мультидисциплинарного терапевтического подхода. Диагноз можно заподозрить на основании сочетания главных и второстепенных критериев, однако окончательная верификация диагноза требует молекулярно-генетического исследования. Точная диагностика необходима не только для выбора корректной тактики ведения пациента, но и для информирования пациентов относительно всех возможных клинических проявлений заболевания, включая репродуктивный потенциал и риски наследования заболевания. Наиболее частым эндокринным отклонением при синдроме CHARGE является изменение гонадотропной функции от позднего пубертата до необратимого вторичного гипогонадотропного гипогонадизма, сочетающегося с нарушением обоняния различной степени выраженности, что обусловлено особенностями экспрессии гена CHD7 в эмбриональном периоде. В статье представлено клиническое описание семейного варианта синдрома со значимой внутрисемейной вариабельностью клинических проявлений вследствие мутации в гене CHD7.

Цель: установить причину и оценить естественное течение врожденного субклинического гипотиреоза (СГ) у детей Материалы и методы : 2 сестры-дизиготные близнецы, с выявленным, в результате неонатального скрининга, врожденным СГ, в течение 5 лет наблюдались на фоне проведения индивидуальной йодной профилактики. Молекулярно-генетическое исследование проводилось в лаборатории наследственных эндокринопатий ФГБУ «ЭНЦ» МЗ РФ методом параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent). Результаты: в процессе 5-летнего наблюдения у 1 сестры: уровень ТТГ варьировал от 37.6 до 11.9 мМЕ/мл и к концу наблюдения оставался повышенным (25.5) на фоне нормального уровня сТ4 - 16.5 пмоль/л; у 2-ой: уровень ТТГ варьировал от 25.1 до 14.0 мМЕ/мл и к концу наблюдения также оставался повышенным (19.5) на фоне нормального уровня сТ4 - 17.2 пмоль/л. На фоне всего периода наблюдения показатели тиреоидных гормонов (сТ4 и периодически контролируемый сТ3) оставались в пределах референсных значений, жалоб родители не предъявляли, показатели физического и нейропсихического развития соответствовали возрасту, результаты общеклинических и биохимических анализов – без отклонений. По данным молекулярно-генетического обследования у обеих сестер была выявлена идентичная гомозиготная мутация в гене рецептора ТТГ (p.R450H). Выводы: в случаях выявления субклинического гипотиреоза при неонатальном скрининге или у детей младшего возраста, необходим поиск врожденной причины, способствующей его развитию; в течение 5-летнего наблюдения за детьми с умеренной резистентностью к ТТГ не было отмечено клинико-лабораторных признаков прогрессирования тиреоидной дисфункции без лечения левотироксином; показания к назначению заместительной гормональной терапии при СГ должны обсуждаться индивидуально, с учетом мнения родителей.

Цель: оптимизация диагностики неонатального сахарного диабета (НСД) с помощью высокопроизводительного параллельного секвенирования на секвенаторе Personal Genome Machine (PGM). Материалы и методы: было обследовано 19 пациентов в возрасте от 1 месяца до 7 лет с манифестацией СД от 0 до 3,5 месяцев жизни. В 15 случаях наблюдалось изолированное нарушение углеводного обмена, у одной пациентки отмечалось сочетание НСД с Тетрадой Фалло. Оригинальная панель Custom Ion AmpliSeq включала праймеры для амплификации 28 генов, ассоциированных с наследственными вариантами сахарного диабета и врожденного гиперинсулинизма. Все выявленные мутации были подтверждены методом Сэнгера. Результаты : мутации были выявлены у 12 пациентов (63,1%). Из них мутации R201H/ KCNJ11 , G32S/ INS , C96Y/ INS, L30P/ INS, R256C/ INSR , C261Х/ ZFP57 относятся к известным, а мутации Q166X/ EIF2AK3, N605H/ HNF1A , I28V/ GLIS , G1030V/ INSR, E179K /KCNJ11, R46P/ INS описаны нами впервые. У 2 из 7 пациентов НСД был предположительно связан с гетерозиготными мутациями в 2 генах. После генетической верификации диагноза пациентки с мутациями R201H/ KCNJ 11 и E179K/ KCNJ 11 были успешно переведены с инсулинотерапии на лечение производными сульфонилмочевины. Выводы : высокопроизводительное параллельное секвенирование может быть использовано для высокоэффективной диагностики различных форм НСД. Данный метод позволяет также расширить наши представления об этиологии и патогенезе данной группы заболеваний. Применение данной методики позволяет установить точный диагноз в максимально ранние сроки, что необходимо для выбора оптимальной тактики ведения пациентов и назначения патогенетически обоснованного лечения, что особенно важно для детей с мутациями в генах KCNJ 11 и АВСС8 . Уточнение причинно значимого гена также необходимо для медико-генетического консультирования семьи, особенно при тяжелых, жизнеугрожающих формах заболевания, и своевременного проведения пренатальной диагностики при последующей беременности. Кроме того, использование данной методики позволяет расширить наше представление об этиологии и патогенезе НСД, благодаря выявлению ранее не описанных мутаций в новых генах, связанных с закладкой поджелудочной железы или с секрецией инсулина в-клетками.

Цель: изучение распространенности различных типов MODY, включая редкие формы данной группы заболеваний. Материалы и методы : высокопроизводительное параллельное секвенирование с использованием панели праймеров Ion AmpliSeq и полупроводникового секвенатора PGM (Ion Torrent) проведено 218 пациентам в возрасте до 18 лет в соответствии со следующими критериями включения: нарушения углеводного обмена различной степени выраженности (пограничная гипергликемия натощак/ НТГ/ ИЗСД/ ИНСД); отсутствием аутоантител- маркеров сахарного диабета 1 типа; нормальный уровень С-пептида через год и более, после дебюта заболевания. Результаты: у 150 пациентов (69,1 %) были выявлены мутации в одном из генов, ассоциированных с MODY. Из общего числа обследованных мутации в гене GCK (MODY2) были выявлены у 109 пациентов (50%): 37 ранее описанных мутаций и 47 новых мутаций. В 23 семьях пациентов с впервые выявленными мутациями были обследованы родственники пробандов (мать/отец/сибсы с нарушениями углеводного обмена), доказаны аналогичные мутации. Кроме того, восемь новых мутаций выявлены у неродственных пробандов, а две из них помимо прочего также доказаны у родственников. Таким образом, патогенность 31 из 47 вновь выявленных мутаций не вызывает сомнений. Мутации в гене HNF1 A (MODY3) выявлены у 16 пациентов (7,3%). Частота встречаемости остальных типов MODY была следующей: в гене HNF4A (MODY1) – 1,4%; в гене HNF1 B (MODY5) – 1,4%; в гене KLF11 (МОDY7) – 0,9%; в гене CEL (МОDY8) – 1,4%; в гене PAX4 (МОDY9) – 1,4%; в гене BLK (МОDY11) – 1,4%. Корреляция фенотип-генотип наиболее четко прослеживалась лишь в случае типов MODY2 и MODY3. Выводы : использование секвенирования нового поколения позволяет значительно повысить эффективность и точность диагностики сахарного диабета типа MODY.