Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme d’addiction oncogénique ciblable le plus fréquemment observé au cours des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Les mutations « communes » de l’EGFR – délétions de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21, sont observées dans 89 % des cas. L’utilisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire nous confronte à l’identification de mutations « rares» de l’EGFR – en particulier les insertions dans l’exon 20, mais aussi à la constatation d’une hétérogénéité moléculaire au diagnostic et durant le suivi. Cette hétérogénéité d’une part, explique en partie les variations d’efficacité observées des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) et d’autre part, conduit à l’émergence de clones résistants. L’osimertinib est le standard de 1re ligne thérapeutique. Cependant, la place de la chimiothérapie associée ou l’émergence de l’amivantamab (anticorps bispécifique EGFR et MET) pourraient modifier l’organisation des séquences thérapeutiques, afin d’obtenir une amélioration de la survie globale, mais au dépend d’une augmentation des toxicités et de ce fait d’un risque de détérioration de la qualité de vie. L’enjeu actuel est de déterminer les populations de patients pouvant justifier d’une combinaison thérapeutique dès la 1re ligne de traitement.1877-1203/© 2024 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

En 2020 [1], l'immunothérapie (IO) seule ou associée à la chimiothérapie (CT) est le traitement recommandé en 1L pour les patients avec un CBNPCm sans altération EGFR ou ALK. Selon les recommandations [2], le choix du traitement dépend principalement du taux d'expression tumorale de PD-L1 (PD-L1), du Performance Status (PS) et de l'âge. L'objectif de cette analyse est d'évaluer l'adéquation des pratiques en vie réelle avec ces recommandations. Au total, 2447 patients diagnostiqués de novo d'un CBNPCm non muté EGFR/ALK et avec un PS ≤ 2 ont été inclus dans la cohorte KBP-2020. Nous décrivons ici les traitements systémiques reçus en 1L par 1058 patients avec un PS 0–1 (1576 non épidermoïdes et 382 épidermoïdes). L'IO en monothérapie ou en combinaison est prescrite pour 70 % des patients non épidermoïdes et 50,8 % des épidermoïdes vs 30 % et 49,2 % pour la CT seule par histologie respective (Tableau 1). Pour les patients PD-L1 ≥ 50 %, l'IO seule ou association est prescrite chez 85,7 % des non épidermoïdes et 84,6 % des épidermoïdes alors que 14,2 % et 15,4 % des patients sont traités par CT seule respectivement (Tableau 1). Pour les patients PD-L1 1–49 %, l'association IO + CT est prescrite chez 63 % des non-épidermoïdes et 38 % des épidermoïdes alors que 35,4 % et 56,5 % des patients sont traités par CT seule respectivement (Tableau 1). Pour les patients PD-L1 < 1 %, l'association IO + CT est prescrite chez 60,7 % des non-épidermoïdes et 33,5 % des épidermoïdes alors que 38,2 % et 65,3 % des patients sont traités par CT seule (Tableau 1). Parmi les 170 CBNPC épidermoïdes avec un PD-L1 < 1 %, 74 patients ont au moins 70 ans: 27 % d'entre eux sont traités par IO + CT et 72,9 % reçoivent de la CT seule alors que les moins de 70 ans reçoivent de l'IO + CT pour 59,4 % d'entre eux et 38,5 % sont traités par CT seule. Parmi les 108 CBNPC épidermoïdes avec un PD-L1 1–49 %, 41 patients ont au moins 70 ans: 19 % d'entre eux sont traités par IO + CT et 73,2 % reçoivent de la CT seule alors que les moins de 70 ans reçoivent de l'IO + CT pour 46,3 % d'entre eux et 49,2 % de la CT seule. La même différence, mais de moins grande amplitude, est constatée en fonction de l'âge chez les patients non épidermoïdes PD-L1 < 50 %. Cette analyse effectuée à partir de la cohorte KBP-2020 des centres hospitaliers généraux met en évidence des disparités dans la prescription de l'IO en fonction de l'expression PD-L1, de l'âge et de l'histologie ainsi que des divergences entre la pratique en vie réelle et les recommandations AURA 2020. Une large proportion de patients avec un PD-L1 < 50 % ne recevaient pas d'IO en 2020, alors que ceux avec un PD-L1 ≥ 50 % étaient majoritairement traités avec de l'IO. Par ailleurs le recours à l'IO était moins fréquent chez les sujets âgés, probablement en l'absence d'étude spécifique dédiée aux personnes âgées et de données spécifiques sur la tolérance. Les comorbidités (données non disponibles), les adaptations thérapeutiques liée à la pandémie COVID-19 en 2020, le délai d'appropriation des référentiels et la mise à disposition de l'association IO + CT dans l'histologie épidermoïde en juin 2020, peuvent aussi expliquer ces différences.

Le pronostic du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) s’est nettement amélioré depuis la découverte des altérations moléculaires oncogéniques pouvant être ciblées par des traitements spécifiques comme les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et les anticorps conjugués. Aujourd’hui, la recherche de plusieurs altérations moléculaires est fortement recommandée lors du diagnostic de CBNPC non épidermoïde (quel que soit le statut tabagique du patient) et de CBNPC épidermoïde (chez un patient non/ peu fumeur). Les techniques de séquençage de nouvelle génération de l’ADN ou de l’ARN permettent de couvrir simultanément de nombreuses anomalies moléculaires en épargnant le maximum de tissu. Les biopsies liquides gagnent de plus en plus d’ampleur dans l’identification des altérations oncogéniques et des mécanismes de résistance aux thérapies ciblées mais restent moins sensibles que les biopsies tissulaires. Dans cette revue, nous présenterons les dernières données sur les altérations oncogéniques les plus fréquemment décelées dans le CBNPC métastatique à l’exception des mutations EGFR et des réarrangements ALK et ROS1. L’accès aux thérapies innovantes restant limité en standard, la participation aux essais cliniques est vivement encouragée. Nous insistons également sur l’importance des programmes de recherche translationnelle avec biopsies tumorales séquentielles permettant de mieux comprendre les mécanismes d’action et de résistance aux thérapies innovantes.1877-1203/© 2024 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Les particules diesel, les hydrocarbures polycycliques et les particules fines sont classés cancérigènes pour le poumon par le CIRC. Ce mécanisme d'oncogenèse reste mal connu. Des données récentes suggèrent que les particules fines jouent le rôle de promoteur des tumeurs avec mutation EGFR [1]. L'objectif de notre étude est d'étudier le lien entre l'exposition aux polluants, aux radiations ionisantes et les altérations moléculaires et le statut PD-L1 des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). La cohorte KBP-2020 est une étude observationnelle multicentrique ayant inclus tous les patients avec un diagnostic de cancer du poumon en 2020. Seuls les patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde dont le lieu de résidence était correctement rempli et situé en France métropolitaine ont été inclus dans cette analyse. Les niveaux d'exposition moyenne au cours des 20 dernières années aux polluants suivants ont été segmentés en quartiles : PM2,5, PM10, NO2, O3, rayonnements telluriques et cosmiques. L'exposition au radon a été segmentée selon les trois classes de l'IRSN. Les résultats étaient ajustés sur le tabac, l'âge et le sexe. Ils sont exprimés en OR IC95 %. Au total 7006 cas de CBNPC non épidermoïdes ont été identifiés. Pour 2900 cas où la mutation EGFR avait été recherchée, il existait un lien significatif et linéaire entre la moyenne des concentrations en PM2,5 et la présence de la mutation EGFR (OR du 4e quartile vs 1er quartile : 2,34 p = 0,002). Il existait également une association significative entre mutation EGFR et moyenne des concentrations en NO2 (OR du 4e quartile vs 1er quartile : 2,21 p = 0,003). Pour l'O3, on observait une association inverse (OR : 0,53 p = 0,003). Les autres altérations moléculaires n'étaient pas associées aux facteurs environnementaux, en dehors de la présence de STK11 avec les moyennes de PM10 (OR : 1,63, p = 0,016). Aucun lien significatif n'a été retrouvé entre le statut PDL1 et les expositions environnementales. Un lieu d'habitation à haut potentiel d'exposition au radon n'était pas associé à la présence d'altérations moléculaires. Ces résultats démontrent l'association entre mutations EGFR et les PM2,5 et le NO2, indépendamment du tabagisme, alors qu'aucun lien n'est retrouvé pour les autres altérations touchant les drivers oncogéniques. Ils suggèrent que la lutte contre la pollution pourrait réduire la survenue de certains cancers du poumon.

Le développement en 1re ligne de l’immunothérapie avec les anti-PD-1 et anti-PD-L1 a transformé l’algorithme de traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avancés. Les associations chimiothérapie et anti-PD (L)-1 s’avèrent supérieures à la chimiothérapie indépendamment du niveau d’expression de PD-L1, constituant le standard thérapeutique lorsque PD-L1 est exprimé dans moins de 50 % des cellules tumorales dans les tumeurs épidermoïdes et non épidermoïdes. Comparativement à la chimiothérapie de 1re ligne, le pembrolizumab, le cemiplimab et l’atézolizumab améliorent la survie dans les CBNPC exprimant PD-L1 dans plus de 50 % des cellules tumorales. L’apport de la chimio-immunothérapie en cas d’expression de PD-L1 ≥ 50 % reste débattu. La place des combinaisons anti-CTLA-4 + anti-PD(L)-1, ou l’association avec une chimiothérapie de courte durée reste à préciser et ne peuvent être prescrit en France. Le traitement de seconde ligne est actuellement représenté soit par un doublet à base de sels de platine chez les patients traités en monothérapie de première ligne par anti-PD1, soit chez les patients traités par association chimiothérapie-immunothérapie par les chimiothérapies standards de seconde ligne, le docétaxel, quelle que soit l’histologie, ou le pémétrexed pour les carcinomes non épidermoïdes si non utilisé en première ligne. L’addition d’un traitement antiangiogénique aux taxanes améliore modestement la survie des patients. Le bévacizumab a montré son intérêt en association avec le paclitaxel. L’introduction de nouvelles modalités d’immunothérapie, la recherche de nouveaux biomarqueurs d’efficacité et la compréhension des mécanismes de résistance devraient permettre d’améliorer les résultats de ces traitements.1877-1203/© 2024 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Les mutations KRASG12C sont retrouvées dans 13 % des CBNPC [1]. Le sotorasib (AMG 510) a montré une amélioration de la survie sans progression et de la tolérance par rapport au docétaxel dans l'essai de phase III Codebreak 200, mais les données en vie réelle sur cette thérapie ciblée sont limitées [2]. Nous avons mené une étude rétrospective multicentrique entre 2015 et 2022 incluant tous les patients atteints d'un CBNPC métastatique avec mutation KRASG12C traités par docétaxel ou sotorasib après échec d'une première ligne de traitement. Les patients ayant reçu du docétaxel auparavant étaient exclus. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité en utilisant la survie globale comme critère principal. Les critères secondaires étaient la survie sans progression et la toxicité. Nous avons inclus 60 patients, 23 dans le groupe sotorasib et 37 dans le groupe docétaxel. L'âge médian était de 61 ans, 30 % des patients avaient un état général altéré ECOG PS supérieur ou égal à 2, 53 % étaient porteurs de métastases cérébrales. 52 % des patients recevaient le sotorasib ou le docétaxel en 2ème ligne ou plus. La médiane de survie globale était de 8,8 mois (IC95 % [4,7 ; NA]) dans le groupe sotorasib et de 6,7 mois (IC95 % [5,4 ; 13]) dans le groupe docétaxel avec HR = 0,73 (IC95 % [0,38 ; 1,51], p = 0,4) en analyse ajustée sur l'âge et le statut OMS. La médiane de survie sans progression était de 4,7 mois (IC95 % [2,2 ; NR]) et 3,2 mois (IC95 % [2,4 ; 5,1]) respectivement, avec HR = 0,54 (IC95 % [0,29 ; 1], p = 0,05) après ajustement. Le bénéfice en faveur du sotorasib semblait plus marqué chez les patients porteurs de métastases cérébrales mais moindre chez les patients PS supérieur ou égal à 2. Dans le groupe sotorasib, 15 patients (65,2 %) ont présenté des effets indésirables, majoritairement de grade 3 ou 4 (52,2 %), contre 32 patients (86,5 %) dans le groupe docétaxel. L'événement indésirable le plus fréquent tous grades confondus était la diarrhée dans le groupe sotorasib (60,9 %) et l'asthénie dans le groupe docétaxel (32,4 %). 7 patients (30,4 %) ont présenté une cytolyse hépatique de grade 3 ou 4 dans le groupe sotorasib. Dans cette étude en vie réelle, le sotorasib a montré une amélioration de la survie sans progression par rapport au docétaxel et un meilleur profil de sécurité. Ces résultats confirment la place du sotorasib comme traitement de choix après l'échec de la chimiothérapie à base de platine et de l'immunothérapie.

The KBP studies are real nationwide prospective multicenter cohort studies of patients (pts) diagnosed with primary lung cancer (PLC), conducted every decade in France since 2000 in non-academic public hospital (NPH) with the same methodology. We describe and compare the characteristics and outcomes of pts with SCLC among the 3 cohorts. 8999 pts were included in 2020, including 1136 pts with SCLC (12.6% [12.1-13.5]). From 2000 to 2010 and 2020, the proportion of SCLC decreased from 16.4% [15.6-17.6] to 13.5% [12.9-14.6] and 12.6% respectively. In 2020 there were 731 men (64.4% [61.5-67.1]) and 405 women (35.7% [32.8-38.5]). The proportion of women among SCLC pts increased from 15.6% [13.3-18.0] to 35.6% in 20 years. The median age at diagnosis also increased from 65.4 [64.5-66.5] years in 2000 to 67.8 [67.3-68.6] years in 2020. In 2020, 24.7% [22.2-27.4] of SCLC were limited-stage. Most of those pts received platinum-etoposide with thoracic radiotherapy. Overall survival (OS) at 1 year was 62.3% [56.7-68.4] and median OS was 19.1 [16.3-21.8] months.75.3% [72.6-77.8] of SCLC were extended. First-line chemotherapy (CT) was a combination of platinum (cisplatin in 7% [5.1-9.5]; carboplatin in 93% [90.5-94.9]) with etoposide for 96.6% [94.6-97.9] of pts. Immunotherapy (IO) was combined with CT in 51% [47.1-54.9] in 2020. In the KBP 2020 cohort, OS for extended SCLC at 1 year was 30.5% [27.5 - 33.9] and median OS was 7.3 [6.5-7.9] months. OS for SCLC at 1 year was stable between the 3 cohorts 38.7% [35.9 - 41.6] in 2020, 35.2% [32.3-38.4] in 2010 and 34.4% [31.5-37.7] in 2000. However, the 2-year survival rate increased from 11.7% [9.7%-14.0] in 2000, 13.6% [11.6-16.0] in 2010 to 19.4% [17.1-22.0] in 2020. The OS of stage IV SCLC unadjusted with performans status according to treatment with IO shows a significant difference in favor of IO with HR=0.54 [0.46 - 0.64] and p<0.0001 with a median survival that increases from 5.5 months [4.4 - 6.7] to 9.9 months [8.9 - 11.3]. The proportion of SCLC among LC is decreasing over time; the proportion of women with SCLC is increasing. While the median OS remains stable at 8.5 months, 2-year OS has improved in 20 years. The benefit of IO is recovered with a profit of more than 4 months.

L’avènement de l’immunothérapie comme pierre angulaire du traitement de première ligne des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé, sans addiction oncogénique, a conduit à modifier l’algorithme thérapeutique de seconde ligne, précédemment basé majoritairement sur l’utilisation des anti-PD(L)-1 en monothérapie. Le traitement de seconde ligne est actuellement représenté soit par un doublet à base de sels de platine chez les patients traités en première ligne par pembrolizumab en monothérapie, soit chez les patients traités par association chimiothérapie-immunothérapie par les chimiothérapies standards de seconde ligne, le docétaxel quelle que soit l’histologie ou le pémétrexed pour les carcinomes non épidermoïdes si non utilisé en première ligne. L’addition d’un traitement antiangiogénique aux taxanes améliore modestement la survie des patients. Le futur du traitement de seconde ligne nécessitera une meilleure connaissance des mécanismes de résistance aux anti-PD(L)-1 et de nouveaux essais cliniques randomisés de phase III afin d’optimiser les options thérapeutiques, avec ou sans rechallenge à une immunothérapie, destinées à restaurer la réponse immunitaire antitumorale. Les anticorps conjugués représentent également une piste de recherche prometteuse dans cette situation.

Osimertinib is the standard of care in Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-mutated advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). The MELROSE study, a multicentric phase II trial (NCT03865511) was designed to identify resistance mechanisms in treatment-naive EGFR-mutated NSCLC patients receiving osimertinib. We have evaluated the impact of TP53 mutations on the response to osimertinib. The MELROSE trial enrolled 150 patients with EGFR-mutated (exon 19 deletion, n=88; L858R mutation, n=62) NSCLC. All patients received osimertinib. Tumor assessment was performed every 3 months, with brain and thoracoabdominal CT-scan. Tumor tissues collected at diagnosis were analyzed by next generation sequencing (QIAseq targeted DNA custom panel, QIAGEN). Anti-p53 antibodies were quantified in plasma using the automated Elecsys anti-p53 immunoassay (Cobas, Roche). Primary analysis of the whole cohort (data cutoff on April 4, 2023) showed a median PFS of 17.4 months (95% CI: 14.9-21.8). Tumor TP53 genotyping was successfully performed for 116 patients. TP53 mutations were detected in tumors of 74 patients (63.8%). Most mutations were present on exons 5 (n=14), 6 (n=13), 7 (n=12) and 8 (n=18). The presence of a TP53 mutation was associated with a reduced median PFS (16.4 months) as compared to wild type tumors (27.5 months; p=0.0034; HR 2.15; 95% CI: 1.29-3.60). Anti-p53 antibodies were detected at baseline in the plasma of 17.8% of the patients tested (26/146). The presence of antibodies was strongly associated with the existence of a TP53 mutation (p=0.001). Patients presenting detectable anti-p53 antibodies at baseline had a significantly lower median PFS (16.4 months) as compared to patients not presenting antibodies (20.0 months; p=0.034; HR 1.72; 95% CI: 1.04-2.83). The existence of a TP53 gene mutation in patients’ tumor significantly impacted their PFS, suggesting that future clinical trials should include TP53 genotyping at randomization. Baseline quantification of anti-p53 antibodies could also be used to early identify a fraction of patients presenting a TP53 alteration, and identify patients who may benefit less from osimertinib treatment.

La combinaison chimiothérapie–immunothérapie (CT + ICI) est le traitement standard des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avancés. Cependant, l’impact des altérations moléculaires sur l’efficacité de l’association CT + ICI a été peu étudié. L’objectif de cette étude était de décrire l’activité clinique de l’association CT + ICI en fonction des différentes altérations oncogéniques. L’impact des co-mutations STK11 et TP53 ainsi que de la surexpression de MET a également été étudié. Nous avons mené une étude rétrospective multicentrique. Ont été inclus les patients présentant un CBNPC non épidermoïde avec des résultats d’analyse d’ADN tumoral par séquençage de nouvelle génération disponibles traités par CT + ICI entre septembre 2018 et octobre 2021. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) et les critères secondaires étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objectif. Au total, 195 patients ont été inclus: 173 (88 %) patients étaient fumeurs ou anciens fumeurs et 154 (79 %) étaient naïfs de traitement. Au total, 80 patients (41 %) étaient porteurs d’une mutation KRAS, 16 (8,2 %) d’une mutation EGFR ou d’un réarrangement ALK, ROS1 ou RET, 11 (5,6 %) d’une mutation BRAF, 6 (3,1 %) d’une mutation de l’exon 14 de MET ou d’une amplification de MET et 5 (2,6 %) d’une mutation de l’HER2. Soixante-dix-sept patients (39,5 %) ne présentaient aucune de ces altérations oncogéniques. Dans la population globale, la SSP médiane (mSSP) était de 6,41 mois (IC 95 % 5,26–7,33). La SSPm pour chaque sous-groupe mutationnel était de 7,1 mois (5,42–8,93) pour KRAS, 5,47 mois (2,53–15,25) pour EGFR/ALK/ROS1/RET, 12,9 mois (2,56–NA) pour BRAF, 1,54 mois (0,62–NA) pour MET, 3,91 mois (2,55–NA) pour HER2 et de 5,59 mois (4,67–7,8) pour les patients sans altération oncogénique. La SSP ne différait pas entre les patients avec altérations KRAS, EGFR/ALK/ROS1/RET ou BRAF et les patients sans altération oncogénique (p = 0,54). La SSP et la SG étaient positivement corrélées à la surexpression de MET (HR 0,59 [IC 95 % 0,36–0,99], p = 0,046 pour la SSP et HR 0,47 [0,24–0,92], p = 0,028 pour la SG) et à l’expression de PDL1 (HR 0,55 [IC 95 % 0,39–0,77], p < 0,001 pour la SSP et HR 0,52 [0,34–0,78], p = 0,0017 pour la SG) tandis que les mutations STK11 étaient associées à un pronostic péjoratif (HR 1,66 [1,13–2,45], p = 0,0106 pour la SSP et HR 2,08 [1,31–3,28], p = 0,0028 pour la SG). Les données de survie n’étaient pas affectées par les mutations de TP53 (HR 0,83 [0,6–1,14], p = 0,25 pour la SSP et HR 1,02 [0,69–1,52], p = 0,92 pour la SG). Dans notre étude, l’efficacité de la combinaison CT + ICI était inégale en fonction du profil moléculaire mais ne semblait pas affectée par les altérations EGFR, ALK, ROS1 et RET. Ces résultats, qui nécessitent d’être confirmés, pourraient remettre en question l’exclusion systématique de ces patients des essais cliniques évaluant les combinaisons CT + ICI.

La corticothérapie affecte négativement la survie des patients atteints d’un CBNPC avancé sous immunothérapie, mais son impact sous chimio-immunothérapie n’est pas connu. Notre objectif était d’évaluer l’impact d’une corticothérapie à l’initiation de la chimio-immunothérapie sur l’efficacité du traitement. Étude rétrospective multicentrique, incluant tous les patients atteints d’un CBNPC de stade III non irradiable ou IV, en première ligne de traitement par chimio-immunothérapie. Une corticothérapie au long cours journalière supérieure à 10 mg à l’initiation du traitement était considérée significative. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP), ajustée sur les principaux facteurs de confusion : performance status, âge, nombre de sites métastatiques, présence de métastases cérébrales ou osseuses, histologie et PDL1. Parmi les 193 patients inclus, 186 (96,4 %) étaient métastatiques et 43 (22,3 %) recevaient une corticothérapie > 10 mg à l’initiation de la chimio-immunothérapie. L’indication principale était la présence de métastases cérébrales symptomatiques (33 patients, soit 18,6 %). La dose journalière moyenne de corticoïdes était de 62,3 mg (±42,9 mg). La SSP du groupe naïf de corticoïdes était de 6,8 mois (IC95 % 5,5–8,5 mois) et celle du groupe recevant une corticothérapie était de 4,11 mois (IC95 % 2,73–5,4 mois). L’analyse multivariée ajustée sur les principaux facteurs de confusion ne retrouvait pas de différence significative (HR = 1,31, IC95 % 0,83–2,06, p = 0,24). En revanche, la dose de corticoïdes affectait négativement la SSP (HR = 1,18, IC95 % 1,03–1,35, p = 0,01 par 20 mg supplémentaires). La corticothérapie > 10 mg/j seule ne semble pas diminuer la survie des patients traités par chimio-immunothérapie en première ligne d’un CBNPC avancé, mais des doses plus élevées sont associées à une moindre SSP. Des données prospectives et à plus large échelle sont nécessaires pour vérifier ces résultats et notamment connaître la dose maximale non délétère de corticothérapie sous chimio-immunothérapie.

Le traitement optimal de première ligne des CBNPC avancé avec un PDL1 ≥ 50 % n’est pas connu, faute d’essais comparant le pembrolizumab seul à l’association pembrolizumab–chimiothérapie. Certains centres privilégient une chimio-immunothérapie en cas de charge tumorale élevée. Notre objectif était de comparer la survie globale sous pembrolizumab seul et associé à la chimiothérapie selon la charge tumorale. Étude rétrospective multicentrique sur 3 centres de la région Hauts-de-France, incluant 164 patients atteints d’un CBNPC avec un PDL1 ≥ 50 %, OMS 0-1, bénéficiant d’une première ligne par pembrolizumab seul ou associé à de la chimiothérapie. La charge tumorale était définie comme élevée lorsque la somme des grands axes des lésions cibles était > 100 mm. L’analyse porte sur la survie globale, ajustée sur les variables pronostiques principales (âge, OMS, nombre de sites métastatiques, PDL1, métastases cérébrales). Sur 164 patients inclus, 96 patients (58,5 %) ont bénéficié de pembrolizumab seul et 68 patients (41,4 %) ont bénéficié d’une association de pembrolizumab–chimiothérapie. Quatre-vingt-trois patients (50,6 %) avaient une charge tumorale élevée. La survie globale à 18 mois dans le groupe pembrolizumab seul (52,8 %, IC95 % : 43,7 %–53,9 %) et dans le groupe chimio-immunothérapie (57,5 %, IC95 % : 42,4 %–77,6 %) ne différait pas statistiquement (OR : 1,34, IC95 % : 0,86–2,09, p = 0,77). Il n’y avait pas de différence de survie entre le pembrolizumab seul et associé à la chimiothérapie dans le groupe à charge tumorale élevée (p = 0,7). En revanche, dans le groupe à charge tumorale faible l’association de la chimiothérapie au pembrolizumab est associée à une survie globale diminuée comparée au pembrolizumab seul (OR : 2,21, IC95 % : 1,15–4,26, p = 0,018). Le nombre d’hospitalisation pour toxicité semblait plus important dans le groupe pembrolizumab-chimiothérapie toute charge tumorale confondue (14 patients soit 23,3 %) que dans le groupe pembrolizumab seul (12 patients soit 12,5 %). La chimio-immunothérapie ne semble pas supérieure à l’immunothérapie seule en termes survie globale y compris en cas de charge tumorale élevée et pourrait avoir un effet délétère en cas de charge tumorale faible. Des essais randomisés sont actuellement en cours pour confirmer ces données.

Mobocertinib is a tyrosine kinase inhibitor (TKI) for patients with locally advanced and metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion (exon20ins) mutations previously treated with platinum-based chemotherapy. This study aimed to generate real-world (RW) data on the effectiveness of mobocertinib. A retrospective chart review of patients in the compassionate use program was conducted in 3 countries (Canada, France, Hong Kong; 29 sites). Inclusion criteria: ≥18 years old; diagnosis of stage IIIB-IV NSCLC with EGFR exon20ins mutations between 1 Jan 2017 and 30 Nov 2021; received mobocertinib. Data on demographics, lung cancer characteristics, mobocertinib treatment, disease outcomes and adverse events were abstracted from medical records. RW outcomes (progression free survival [PFS], overall response rate [ORR], duration of response, time to treatment discontinuation, overall survival) were calculated. In total, 105 patients were enrolled (mean [standard deviation, SD] age at initial diagnosis: 62.4 years [11.27]; N [%]: women: 66 [62.9%]; Canada: 19 [18.1%]; France: 51 [48.6%]; Hong Kong: 35 [33.3%]; Stage IV at advanced diagnosis: 97 [94.2%]; brain metastasis during study: 57 [54.3%]). Most patients received mobocertinib as 2nd or 3rd line of therapy (78 [74.3%]); maximum daily dose (N patients (%)): 160mg: 71 (67.6%), 120mg: 16 (15.2%), 80mg: 8 (7.6%), 40mg: 6 (5.7%), unknown: 4 (3.8%). The median PFS (95% confidence interval [CI]) was 4.76 months (3.98, 6.21; N: 105). The ORR was 20.0%, and the median DOR was 8.34 months (95% CI: 3.61, 9.49; N: 21). There was cross-country variation in RW outcomes (Table). In total, 51 patients (48.6%) reported diarrhea (all grades) related to mobocertinib (treatment discontinuation due to diarrhea: 4 patients [7.8%]).Table: 585PRW outcomes for all patients and by country (data reported as median [95% CI] months except overall response rate (ORR), presented as number (%) of patients with complete / partial response)RW OutcomeAll patients (N: 105)Canada (N: 19)France (N: 51)Hong Kong (N: 35)Progression Free Survival4.76 [3.98, 6.21]6.05 [3.12, 8.74]3.75 [2.07, 5.03]6.41 [4.11, 11.50]ORR21 (20.0%)7 (36.8%)9 (17.6%)5 (14.3%)Duration of response8.34 [3.61, 9.49]7.95 [2.00, NA]9.23 [1.18, NA]7.72 [2.10, NA]Time to treatment discontinuation4.50 [3.45, 6.08]5.19 [2.50, 12.16]3.45 [1.91, 4.93]6.83 [4.14, 11.37]Overall survival26.28 [20.21, 36.44]36.30 [20.14, 50.04]19.65 [14.59, 30.75]37.65 [24.38, 49.97] Open table in a new tab Patients had favorable RW outcomes suggesting clinical effectiveness of mobocertinib.

Advanced Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are at an increased risk of developing central nervous system (CNS) metastases, which can lead to significant morbidity and mortality. Although osimertinib is the recommended first-line treatment in this population, its efficacy in treating CNS metastases has been poorly studied. ORBITAL is a multicenter phase II trial investigating the efficacy and safety of osimertinib 80 mg/d in EGFR-mutated NSCLC patients with leptomeningeal metastases (cohort 1) or patients with brain metastases who have not received prior EGFR-Tyrosine kinase inhibitor or radiation therapy (cohort 2). The primary endpoint was objective response rate (ORR) at 6 months, secondary endpoints included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), CNS ORR and CNS PFS. Brain magnetic resonance imaging (MRI) was performed every 6 weeks during first year and then every 8 weeks. 53 patients were included (8 patients in cohort 1 and 45 patients in cohort 2, 70% were female and 62% never smokers). Median age was 68 years. EGFR mutations were mostly del19 (60.4%) and L858R (30.2%). The number of previous lines of therapy was ≥1 in 75% of patients in cohort 1 and 11.1% in cohort 2. The median follow-up time was 11.2 months in cohort 1 and 19.8 months in cohort 2. ORR at 6 months was 37.5% (n=3/8, CI95%: 4.0%-71.0%) in cohort 1 and 60% (n=27/45, CI95%: 45.7%-74.3%) in cohort 2. Median PFS was 7.4 months [CI95%: 2.7-NR] (12-month PFS: 21.4%) and 12.6 months [CI95%: 6.9-26.2] (12-month PFS: 52.2%), in cohort 1 and 2 respectively. Median OS was 7.4 months [CI95%: 2.7-NR] (12-month OS: 46.9%) and 30.3 months [CI95%: 15.6-NR] (12-month OS: 74.7%), in cohort 1 and 2 respectively. In cohort 2, CNS ORR at 6 months was 57.8% (n=26/45, CI95%: 43.3%-72.2%) and CNS PFS was NR [CI95%: 9.7-NR]. Safety /tolerability were as expected with no new safety signal. Osimertinib demonstrated clinically meaningful responses in patients with EGFR-mutated NSCLC against both leptomeningeal and brain metastases. Safety profile was acceptable and manageable. Tumour and blood samples will be analysed for exploratory biomarkers.

Les thérapies ciblées sont la pierre angulaire du traitement des CBNPC avec addiction oncogénique. Leur évaluation dans des stades précoces est plus récente et relève d’une approche méthodologique différente. À l’heure actuelle, les résultats concernent exclusivement les CBNPC avec mutation EGFR. Alors que les études antérieures n’avaient pas permis de valider l’efficacité des inhibiteurs d’EGFR en adjuvant, l’étude ADAURA a récemment démontré un bénéfice en termes de survie sans récidive et de survie globale. Ces résultats modifient l’algorithme thérapeutique pour ces patients, bien que les limites méthodologiques laissent en suspens de nombreuses questions.

9012 Background: In the VISION study, tepotinib in METex14 skipping NSCLC pts (Cohort A) had robust and durable clinical activity. Serial LBx samples were collected for biomarker analyses, presented herein. Methods: LBx samples taken at baseline (BL), Week 6, 12, & end of treatment (EOT) were analyzed using Guardant360® CDx (73 genes). Investigator (INV)-assessed clinical outcome was evaluated per BL biomarker profiles and by molecular response (MR; defined as > 75% depletion from BL in METex14 variant allele frequency [VAF] ctDNA confirmed in 2 consecutive samples) or molecular progression (MP; defined as VAF increase > 0 from BL). Acquired resistance was investigated in EOT samples, following progression per INV. Results: LBx pts (n = 99) had a median age of 72 yrs (range 49–88), 53% were male, 44% never smokers, 85% had adenocarcinoma. INV ORR was 53% (95% CI 42, 63); ORR in 1L (n = 44) was 59% (43, 74) & ≥2L (n = 55) was 47% (33, 61). 94 pts had BL biomarker profiles; these were similar in 1L and ≥2L pts, except EGFR amp: 1/43 1L [2%] vs 8/51 ≥2L [16%]. Outcomes were not impacted by location/type of METex14 alteration. 1 pt with concomitant MET M1250T mutation had a PFS of 17.3 months. A trend towards better efficacy was seen in pts with concomitant MET amp (6 responses in 8 pts). Response to tepotinib occurred both in pts with wt or mutant TP53; however, there was a trend for longer mDOR in pts with wt TP53 (18.3 [95% CI 9.7, ne] vs 7.1 [4.7, 10.9] months) and mPFS (9.5 [6.7, 19.7] vs 5.1 [2.8, 6.9] months). Concomitant oncogenic mutations were rare, with no responses in 3 pts with KRAS, NRAS alterations and 3 responses in 5 pts with PI3K/AKT alterations. 65 pts had 2 consecutive on-treatment samples: 46 (71%) had confirmed MR, 5 (8%) had confirmed MP, 14 (22%) had no change in VAF or lacked confirmation. MR was associated with clinical response and MP was associated with no response/short PFS (Table). 52 pts with progression had EOT LBx samples. Emerging MET resistance mutations (Y1230H/C & D1228H/N) occurred in 7 (13%) pts, all responders and 5/7 had PFS > 10 months. Analyses on non-MET-driven resistance mechanisms will be presented. Conclusions: LBx biomarker analysis from the largest on-treatment data set for a MET inhibitor in METex14 skipping NSCLC, showed that ctDNA depletion in METex14 VAF is associated with improved clinical response in pts treated with tepotinib. This suggests serial LBx could help us to monitor response/non-response, understand resistance, and guide trials that test escalation/de-escalation strategies to improve outcomes and maximize QOL. Clinical trial information: NCT02864992. [Table: see text]

Osimertinib is the new standard of care in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated non-pretreated advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). The MELROSE study, a multicentric, open label, phase II trial (NCT03865511) was designed to identify resistance mechanisms at the time of disease progression in treatment-naive EGFR-mutated NSCLC patients receiving osimertinib. While these analyses are in progress, we explored secondary endpoints including ctDNA analysis. The MELROSE trial enrolled 150 patients with treatment-naive EGFR-mutated (L858R or exon 19 deletion) NSCLC. All patients received osimertinib. Tumor assessment was performed every 3 months, with brain and thoracoabdominal CT-scan (RECIST 1.1). Blood was collected in Streck tubes at baseline (d0) and after 7 days of treatment (d7). Cell free DNA was extracted from plasma (3 mL) using the Maxwell RSC LV kit (Promega). EGFR mutations were quantified by digital PCR using a Naica system (Stilla Technologies), and the IDEGFR SENSI detection kit (IDSolutions). Data from 138 patients were analyzed (8 consents withdrawn and 4 patients with missing data). 81 patients (58.7%) presented an exon 19 deletion, and 57 (41.3%) an L858R mutation. Primary analysis (data cutoff on April 4, 2022) showed a median PFS of 19.6 months (1-year PFS: 69.8%). At baseline, 94 patients (68.1%) were found to contain ctDNA (detectable EGFR mutation) in plasma. The presence of ctDNA was associated with liver metastases (p<0.001). High baseline ctDNA concentrations were associated with worse PFS (p=0.001), and were an independent prognostic factor in multivariate analysis (p=0.014). PFS was correlated with the presence of ctDNA after 1 week on osimertinib (d7) (p=0.009; HR 1.971; 95% CI 1.187-3.272). Patients presenting a significant increase in ctDNA concentration between d0 and d7 had a greatly reduced PFS (3.3 months) as compared to patients with a significant decrease in ctDNA concentration at d7 (PFS=18.2 months) (p=0.002; HR 11.648; 95% CI 2.536-53.505). PFS was independently associated with baseline ctDNA in NSCLC patients receiving first-line osimertinib. At day 7, an increase in ctDNA was associated with primary resistance.