Introduction Le mécanisme d'action des antiangiogéniques, qui fournit un rationnel physiopathologique compatible avec une atteinte artérielle, et des séries de cas et études de pharmacovigilance ont fait naitre des interrogations concernant la sécurité de ces médicaments. L'objectif de cette étude était d’étudier l'association entre l'utilisation d'antiangiogéniques et la survenue de dissection ou d'anévrisme artériel chez les patients traités pour cancer colorectal métastatique (CCRm). Méthodes Une étude cas-témoins nichée dans une cohorte d'adultes ayant débuté une thérapie ciblée indiquée dans le CCRm (antiangiogéniques, anti-EGFR) entre 2012 et 2017, et sans antécédent de dissection et anévrisme artériel a été menée dans le SNDS. Les patients hospitalisés pour dissection ou anévrisme artériel entre 2012 et 2019 constituaient les cas, appariés jusqu’à 10 témoins sur l’âge, le sexe, et la durée depuis l'inclusion. L'analyse principale a considéré l'exposition aux antiangiogéniques globalement (exposition, non exposition). Les analyses secondaires ont considéré l'ancienneté (en cours, passée, non exposition) et la durée cumulée d'exposition, les périodes d'exposition étant calculées selon deux méthodes (schéma d'administration, demi-vie d’élimination). L'association a été estimée à l'aide de modèles de régression logistique conditionnelle ajustés sur le niveau de risque cardiovasculaire défini par la présence de comorbidités cardiovasculaires. Résultats Parmi les 34 733 patients de la cohorte, 195 cas (0,6 %) ont été identifiés et appariés à 1950 témoins. La population était majoritairement masculine (73 %) avec un âge médian de 69 ans (IIQ : 63-73) pour les cas et 68 ans (62-73) pour les témoins. Dans l'analyse principale, 141 (72,3 %) cas et 1381 (70,8 %) témoins étaient exposés aux antiangiogéniques et aucune association avec la survenue de dissection ou anévrisme artériel n'a été retrouvée (RC [IC95%]=1,09 [0,76;1,54], RCa [IC95%]=1,07 [0,75;1,52]). L'absence d'association a été retrouvée dans les analyses secondaires quelles que soient la méthode de calcul des périodes d'exposition et la définition d'exposition utilisées. Conclusion L'incidence très faible de dissection ou anévrisme artériel et l'absence d'association avec l'exposition aux antiangiogéniques dans cette étude apportent des éléments rassurants compte tenu de leur bénéfice attendu dans le CCRm.

Introduction Bien que l'accès au SNDS ait été largement ouvert, son utilisation reste aujourd'hui freinée par la complexité de la base de données et de son architecture informatique. L'objectif de cette boite à outils est de fournir des programmes permettant l'extraction de données et la constitution de référentiels patients pour la conduite d’études observationnelles à partir d'accès permanent au SNDS. Méthodes La documentation SNDS (recommandations de nettoyage des données et bonnes pratiques de codage SAS) a été utilisée afin de développer des macros d'extraction permettant d'optimiser la préparation des données à partir de différents champs : %xtr_pha_dcir et %xtr_ucd_dcir pour les médicaments (DCIR) ; %xtr_hsp_dcir diagnostics des séjours hospitaliers (PMSI MCO, HAD, PSY et/ou SSR) ; %xtr_ald_dcir ALD ; %xtr_cam_dcir actes médicaux (DCIR, PMSI) ; %xtr_lpp_dcir dispositifs médicaux (DCIR). Ces macros appellent %multi_like une macro permettant d'enchainer des opérateurs like et réduisant ainsi la complexité des requêtes. Les six macros de constitution du référentiel patient permettent de réaliser successivement la sélection et le nettoyage des données pour aboutir à une table contenant un identifiant unique par patient, l'ensemble des variables nécessaires aux jointures, les données sociodémographiques, et les indicateurs annuels de présence aux différents régimes d'affiliation. Pour illustrer l'utilisation de ces macros SAS, la constitution d'un référentiel patients et l'extraction des délivrances d’ézétimibe a été réalisée pour permettre d’évaluer la prévalence d'utilisation en 2022 en France. Résultats Les macros sont disponibles à l'adresse : https://gitlab.com/Drugs-Safe-R/Outils_SNDS. Les deux premières macros référentiel ont permis d'identifier 156 155 088 pseudo-identifiants considérés normaux ou provisoires correspondant à 106 355 507 sujets après exclusion des jumeaux et mauvaises associations. La macro d'extraction des délivrances d’ézétimibe en 2022 a abouti à 2 087 572 lignes (28 min). Les quatre macros référentiel restantes ont abouti à identifier 468 514 patients ayant une délivrance de ce médicament en 2022 (30 min). Conclusion L'ouverture de ces outils à la communauté des utilisateurs du SNDS devrait permettre d'améliorer l'accès et l'exploitation des données via les accès permanents ainsi que la reproductibilité des études qui y sont conduites.

Introduction Les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (antiPCSK9) sont indiqués en association avec des statines et/ou de l'ézétimibe pour intensifier la réduction du cholestérol LDL, et réduire le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. L'objectif de cette étude était de décrire les profils d'utilisation des antiPCSK9. Méthodes Une étude de cohorte, incluant les nouveaux utilisateurs d'antiPCSK9 entre 2018 et 2021, a été menée à partir du Système national des données de santé (SNDS). Les trajectoires d'intensité du traitement hypocholestérolémiant dans les deux ans précédant l'initiation des antiPCSK9 ont été modélisées à l'aide d'un modèle mixte à processus latent sans effet aléatoire. L'intensité du traitement a été évaluée mensuellement en se basant sur quatre états : (1) absence de délivrance; (2) statine d'intensité faible, ou ézétimibe; (3) statine d'intensité modérée, ou faible + ézétimibe; (4) statine de forte intensité, ou d'intensité modérée + ézétimibe. Pour chaque trajectoire identifiée, l'utilisation des hypolipémiants au cours des six mois de suivi a été représentée à l'aide de graphiques en tapis de séquences. Résultats La majorité des 6891 nouveaux utilisateurs d'antiPCSK9 était des hommes (65,7 %), d’âge médian 64 ans (IIQ : 56-71); 63,7 % étaient à très haut risque cardiovasculaire. Huit trajectoires ont été retenues : traitement hypocholestérolémiant intensif (33,8 %), faible/modéré à intensif (6,8 %), nul à intensif (3,4 %), faible/modéré (22,0 %), nul à modéré (8,7 %), intensif à faible/modéré (6,5 %), faible/modéré à nul (6,6 %), et nul (12,2 %). Les patients non traités avant l'initiation avaient plus souvent une délivrance unique (10,0 %). L'utilisation des hypolipémiants au cours des six mois de suivi dépendait de l’état atteint en fin de trajectoire; les patients non traités interrompaient plus fréquemment leur traitement hypolipémiant (17,3 %) que ceux ayant un traitement d'intensité faible/modérée, ou forte (respectivement 4,9 % et 1,3 %). Conclusion Les nouveaux utilisateurs d'antiPCSK9 étaient majoritairement à très haut risque cardiovasculaire. Peu de patients étaient traités en première intention, mais ces derniers étaient ceux pour lesquels la persistance au traitement hypolipémiant était la moins bonne.

BACKGROUND:Iloprost has been proposed as an alternative to amputation in Critical Limb Ischemia (CLI) patients when revascularization was unsuccessful or not possible. Nonetheless, there is limited evidence of its benefit. The main objective was to evaluate the effectiveness of iloprost and the secondary objective was to evaluate its safety.METHODS:In this cohort study including CLI patients from the COPART registry from 2006/10 to 2021/01, patients exposed to iloprost were matched with up to three unexposed patients according to age, sex, and Propensity Score (PS) for exposure to iloprost. The main outcome combined the occurrence of all-cause death and major amputations; survival was assessed over one-year using Kaplan-Meier estimates and Cox model analyses. Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) were chosen as the safety outcome; the association with iloprost was estimated using a logistic regression model.RESULTS:Among 1850 CLI patients, 201 were exposed to iloprost (71.6% men; median age: 72 years vs. 72.1%; 75 years for unexposed). In 134 exposed patients matched to 375 unexposed patients, 14 major amputations and 24 deaths occurred in exposed patients (28.4%) vs. 33 and 46 respectively in the unexposed patients (20.9%). The hazard ratio (HR) was of 1.49 (95% Confidence Interval: 1.01-2.20). The association remained in the subgroup of "no option" patients (HR: 1.74; [1.01-2.20]). Regarding safety, 21/201 (10.7%) exposed patients experienced MACE vs. 146/1649 (9.41%) unexposed patients (unadjusted Odds Ratio [OR]: 1.17 [0.72-1.90]; adjusted OR: 1.23 [0.72-2.11]).CONCLUSION:The study did not find any benefit of iloprost in CLI patients and even suggested a deleterious effect.

Introduction. - Systematic reviews and meta-analyses have synthetized the existing knowledge on sex-differences for the risk of stroke, the most recent ones highlighting an increased risk of stroke for women. However, whether there are sex differences in post stroke treatment in real world setting is not known. We therefore conducted a systematic review on this subject. Material and methods. - All observational studies on sex-differences in poststroke drug use published until 20/04/2021 were identified from PubMed and Scopus. Articles were selected and assessed by two independent readers; a third resolved disagreements. Data extraction was performed using a standardized form; articles quality was assessed using the STROBE guidelines. The study is registered on PROSPERO: CRD42021250256. Results. - Of the 604 identified articles, 33 were included. Most were published before 2015 and presented methodological limitations. These limitations differentially affected studies with statistically significant and non-significant results, questioning the reliability of conflicting results. The exploration of sex-differences in drug use varied between therapeutic classes (articles focusing on thrombolytics: 25; antithrombotics: 23; on antihypertensive: 13; lipid-lowering drugs: 9). After stroke, women were found less likely to be prescribed antithrombotics in 48% of the articles investigating this class, and lipid-lowering drugs in 56%. Thirty-one percent of the studies concerning antihypertensive drugs reported the opposite. Discussion/Conclusion. - In women, a lack of use of antithrombotics and lipid-lowering drugs after stroke seem to emerge from this review. Conflicting results regarding sex-differences might relate to methodological limitations in studies with no statistical differences, and advocate for the conduct of newer and more comprehensive research. (c) 2022 Societe franc,aise de pharmacologie et de therapeutique. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Objectives To review and appraise methods and reporting characteristics of pharmacovigilance disproportionality analyses. Study Design and Setting We randomly selected 100 disproportionality analyses indexed in Medline found during a systematic literature search. We then extracted and synthetized methodological and reporting characteristics using seven key items: (1) title transparency; (2) protocol pre-registration; (3) date of data extraction and analysis; (4) outcome, population, exposure and comparator definitions; (5) adjustment and stratification of results; (6) method and threshold for signal detection; (7) secondary and sensitivity analyses. Results We found that methods used to generate disproportionality signals were extremely heterogeneous; there were nearly as many unique analyses as studies. The authors used various populations, methods, signal detection thresholds, adjustment or stratification variables, generally without justification for their choice or pre-specification in protocols. Moreover, 78% of studies failed to report methods for case, adverse drug reactions or comparator selection and 32 studies did not define the threshold for signal generation. Conclusion Our survey raises major concerns regarding all aspects of disproportionality analyses that could lead to misleading results and generate unjustified alarms. We advocate for a strong and transparent rationale for variable selection, choice of population and comparators pre-specified in a protocol and assessed by sensitivity analyses.

L'utilisation problématique des opioïdes est une préoccupation mondiale à l'origine d'une augmentation massive des cas de troubles de l'usage et de décès. Bien que tous les opioïdes aient le même potentiel de mésusage, ceux impliquant les opiacés faibles ont été peu évalués. L'objectif de cette étude était de décrire l'utilisation en première intention et le mésusage potentiel des opiacés faibles à partir des bases de données médico-administratives françaises. Des cohortes d'utilisateurs incidents d'opiacés faibles ont été constituées annuellement entre 2012 et 2017. L’évolution des fréquences d'utilisation en première intention et de mésusage des opiacés faibles a été décrite au cours de la période d’étude. Les indicateurs de mésusage incluaient principalement l'utilisation d'opiacés faibles dans un contexte de contre-indication (par exemple, asthme sévère ou insuffisance respiratoire). Le tramadol et la codéine étaient les opiacés faibles les plus fréquemment prescrits en première intention (autour de 30 %). Les proportions d'utilisation en première intention d'opium et de dihydrocodéine atteignaient 25 % en 2017, après une augmentation d'un peu moins de 10 % pour l'opium et de près de 30 % pour la dihydrocodéine. La fréquence de mésusage était stable pour le tramadol, la codéine et l'opium (2-3 %). Elle était plus importante chez les utilisateurs de dihydrocodéine, variant de 5 % à 7 % au cours de la période. L'utilisation d'opiacés faibles dans un contexte d'asthme ou d'insuffisance respiratoire et l'utilisation concomitante de plusieurs opioïdes étaient les situations de mésusage les plus fréquentes. Cette étude fournit une image globale de l'utilisation et du mésusage des opiacés faibles en France. À l'exception de la dihydrocodéine, l'utilisation en première intention et le mésusage des opiacés faibles sont stables. Les opiacés faibles sont largement utilisés et bien que leur mésusage soit faible, il implique des situations évitables, soulignant ainsi la nécessité de poursuivre la sensibilisation à l'usage des opioïdes. Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

IntroductionRécemment, des inquiétudes ont été exprimées au sujet du risque de cancers avec les inhibiteurs de JAK (JAKi). Les patients recrutés dans les essais cliniques n’étant pas représentatifs de tous les patients susceptibles de recevoir des JAKi, il est peu probable que les données issues de ces essais apportent des réponses définitives. L’impact réel des JAKi, en vraie vie, sur la survenue de cancers n’est pas connu. L’objectif de cette étude était d’évaluer le risque de cancer lors d’un traitement par JAKi en situation réelle de soins.Matériels et méthodesUne analyse de cohorte avec appariement sur un score de propension a été réalisée à partir des données du « Système National des Données de Santé » (SNDS). Le SNDS comprend toutes les données individuelles anonymisées dont les données sociodémographiques, les soins médicaux dispensés en ambulatoire, les résumés de sortie d’hôpital et les affections de longue durée. Parmi tous les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde entre le 1er novembre 2017 et le 30 juin 2019, les patients nouvellement traités par JAKi ou par anti-tumour necrosis factor (anti-TNFα) ont été inclus (absence de toute dispensation de JAKi ou anti-TNFα l’année précédente). La première délivrance de JAKi ou anti-TNFα constituait la date index et les événements cancéreux ont été identifiés au moins 6 mois après la date index. Ensuite, un modèle de régression de Cox stratifié sur le score de propension et ajusté sur les covariables qui restaient déséquilibrées après l’appariement par score de propension (différence standardisée>0,1) a été réalisé.RésultatsAu total, 3132 (67,4 % des patients identifiés) patients traités par JAKi ont été appariés à 3132 (55,2 %) patients traités par anti-TNFα. Après l’appariement, toutes les caractéristiques d’intérêt étaient bien équilibrées entre les deux groupes. Parmi l’ensemble de la population appariée, 64 (1,0 %) patients avaient un diagnostic de cancer, 25 (0,8 %) traités par JAKi, (principalement mélanome [n=7, 28,0 %], cancer du poumon [n=5, 20,0 %] et cancer du sein [n=5, 20,0 %]) et 39 (1,3 %) traités par anti-TNFα (principalement cancer hématologique [n=12, 30,8 %], cancer de la prostate [n=5, 12,8 %], mélanome [n=4, 10,3 %] et cancer du pancréas [n=4, 10,3 %]). Le délai médian de survenue était de 12,6 mois IIQ [9,8–13,8] pour les patients traités par JAKi et de 10,3 mois IIQ [7,7–13,6] pour les patients traités par anti-TNFα. Dans les analyses multivariées, nous n’avons pas trouvé de différence significative entre les patients traités par JAKi et ceux traités par anti-TNFα (HR : 0,71, IC95 % : 0,43–1,18).ConclusionDans cette étude réalisée sur la population française, l’exposition aux JAKi n’était pas associée à un risque de cancer par rapport à l’exposition aux anti-TNFα.

Importance. Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) is the most severe life-threatening clinical entity associated with pediatric SARS-CoV-2 infection. Whether COVID-19 mRNA vaccine can induce this complication in children is unknown. Objective. To assess the risk of hyper-inflammatory syndrome following COVID-19 mRNA vaccine in children. Design, Setting, and Participants. Post-authorization national population-based surveillance using the French enhanced pharmacovigilance surveillance system for COVID-19 vaccines. All cases of suspected hyper-inflammatory syndrome following COVID-19 mRNA vaccine in 12-17-year-old children between June 15th, 2021 and January 1st, 2022, were reported. Each case was assessed for WHO MIS-C criteria. Causality assessment followed 2019 WHO recommendations. Exposure. COVID-19 mRNA vaccine. Main Outcome and Measures. The main outcome was the reporting rate of post-vaccine hyper-inflammatory syndrome per 1,000,000 COVID-19 mRNA vaccine doses in 12-17-year-old children. This reporting rate was compared to the MIS-C rate per 1,000,000 12-17-year-old children infected by SARS-CoV-2. Secondary outcomes included the comparison of clinical features between post-vaccine hyper-inflammatory syndrome and post SARS-CoV-2 MIS-C. Results. From June 2021 to January 2022, 8,113,058 COVID-19 mRNA vaccine doses were administered to 4,079,234 12-17-year-old children. Among them, 9 presented a multisystemic hyper-inflammatory syndrome. All cases fulfilled MIS-C WHO criteria. Main clinical features included male predominance (8/9, 89%), cardiac involvement (8/9, 89%), digestive symptoms (7/9, 78%), coagulopathy (5/9, 54%), cytolytic hepatitis (4/9, 46%), and shock (3/9, 33%). 3/9 (33%) required intensive care unit transfer, and 2/9 (22%) hemodynamic support. All cases recovered. Only three cases had evidence of previous SARS-CoV-2 infection. The reporting rate was 1.1 (95%CI [0.5; 2.1]) per 1,000,000 doses injected. As a comparison, 113 MIS-C (95%CI [95; 135]) occurred per 1,000,000 12-17-year-old children infected by SARS-CoV-2. Clinical features (inflammatory parameters, cytopenia) slightly differed from post-SARS-CoV-2 MIS-C, along with short-term outcomes (less PICU transfer than MIS-C). Conclusion and Relevance. Very few cases of hyper-inflammatory syndromes with multi-organ involvement occurred following COVID-19 mRNA vaccine in 12-17-year-old children. The low reporting rate of this syndrome, compared to the rate of MIS-C among same age children infected by SARS-CoV-2, supports the benefit of SARS-CoV-2 vaccination in children. Further studies are required to explore specific pathways of this entity compared to post-SARS-CoV-2 MIS-C.