Представлен обзор исследований по патогенетическим механизмам и терапевтической тактике врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуры (вТТП). Приведен первый случай диагностики вТТП в детском возрасте у пациентки Республики Беларусь на основе выявления гомозиготной мутации в гене ADAMTS13. A review of studies on the pathogenetic mechanisms and therapeutic tactics of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (cTTP) is presented. The first case of diagnosis of cTTP in childhood in a patient from the Republic of Belarus is presented. She was diagnosed with cTTP based on the identification of a homozygous likely pathogenic variant in the ADAMTS13 gene.

Цель. Анализ ассоциации полиморфизмов в генах цитохрома Р450 с вероятностью развития осложнений на фоне полихимиотерапии острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) у детей. Материалы и методы. В исследование включены 106 пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников в возрасте от 1 года до 17 лет (медиана 5,2 года). Из клеток периферической крови пациентов выделяли ДНК, после амплификации фрагментов генов CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 проводили рестрикцию полученных ампликонов и электрофоретический анализ фрагментов. Для обнаружения ассоциации между частотами встречаемости аллелей и осложнений использовался анализ таблиц сопряженности. Чувствительность и специфичность моделей определена с помощью ROC-анализа. Результаты. Установлены ассоциации некоторых полиморфизмов с частотой развития осложнений, превышающей таковую от 4 до 17 раз по сравнению с носителями аллеля дикого типа: токсическая периферическая полинейропатия c мутантным аллелем GG в гене CYP1A1 (A2455G (rs1048943)); токсические осложнения ЦНС с гетерозиготным аллелем СТ в гене CYP1A1 (T3801C, rs4646903); аллергические реакций в виде бронхоспазма и анафилаксии с мутантным аллелем ТТ в гене CYP2Е1 (C-1053T (rs2031920)), острый панкреатит с гетерозиготным аллелем А/del в гене CYP2D6 (A2549del (rs35742686)), гипергликемия свыше 13,9 ммоль/л с мутантным аллелем del/del в гене СYP2CD6 (A2549del (rs35742686)). На основе анализа абсолютных рисков в соответствии с вкладом каждого из вариантов генотипа генов CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 определена балльная оценка показателей, которая позволила установить риск развития токсических осложнений 3–4-й степени (панкреатические осложнения, гипергликемия, аллергические реакции) на фоне химиотерапии ОЛЛ. Заключение. На основании ассоциации полиморфизмов в генах CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 с развитием осложнений разработан метод оценки вероятности развития токсических осложнений 3–4-й степени при лечении ОЛЛ у детей. Purpose. To analyse the association of polymorphisms in cytochrome P450 genes with the probability of complications on polychemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in children. Materials and methods. 106 patients with B-cell ALL aged 1 to 17 years (median 5.2 years) were included in the study. DNA was isolated from patients’ peripheral blood cells, and after amplification of fragments of CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 genes, restriction of the obtained amplicons and electrophoretic analysis of the fragments were performed. Conjugation table analysis was used to detect the association between allele frequencies and complications. Sensitivity and specificity of the models were determined by ROC analysis. Results. Associations of some polymorphisms with complication rates 4 to 17 times higher than those of wild-type allele carriers were found: toxic peripheral polyneuropathy with mutant allele GG in the CYP1A1 gene (A2455G (rs1048943)); toxic CNS complications with heterozygous allele ST in the CYP1A1 gene (T3801C, rs4646903); allergic reactions in the form of bronchospasm and anaphylaxis with mutant allele TT in the CYP2E1 gene (C-1053T (rs2031920)), acute pancreatitis with heterozygous allele A/del in the CYP2D6 gene (A2549del (rs35742686)), hyperglycaemia over 13.9 mmol/l with mutant allele del/ del in the CYP2CD6 gene (A2549del (rs35742686)). On the basis of absolute risk analysis in accordance with the contribution of each genotype variant of CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 genes, the score of indicators was determined, which made it possible to establish the risk of toxic complications of 3–4 degrees (pancreatic complications, hyperglycaemia, allergic reactions) against the background of АLL chemotherapy. Conclusion. Based on the association of polymorphisms in CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 genes with the development of complications were developed a method of assessing the probability of development of toxic complications of 3–4 degree during treatment of ALL in children.

Common variable immunedeficiency (CVID) is a group of diseases that are inborn errors of the immune system and are characterized by impaired production of protective antibodies. The reason is a defect in the T- and B-cells, leading to impaired ability to produce specific antibodies after vaccination and infections with a significant decrease in immunoglobulins. Laboratory methods for diagnosing CVID usually include: flow cytometry and enzyme-linked immunosorbent assay to determine the levels of immunoglobulins (IgG, IgA, IgM) and antibody titer, however, these methods do not provide sufficient information about the neogenesis of lymphocytes. Our study is aimed at obtaining information about the possibility of using a simple and effective method for determining T- and B-lymphocyte receptor recombination products (TREC/KREC) in CVID. This method allows you to evaluate the neogenesis of T and B lymphocytes. The study included 12 patients diagnosed with CVID at the age of 11,2 (7,8; 15,0) years. In 2 patients CVID was determined by defects in the NFkB1 and NFkB2 genes. In 10 patients with CVID, the genetic defect was not identified; the diagnosis was established on the basis of clinical and laboratory data. To assess the diagnostic significance of the analyzed method, ROC analysis was used, followed by calculation of diagnostic sensitivity and specificity for each indicator. Our data allows us to assert that the quantitative determination of TREC/ KREC allows using this method with high diagnostic sensitivity and specificity at the stages of diagnosing CVID.

Введение. Синдром лимфопролиферации является одним из клинических проявлений первичных иммунодефицитов (ПИД). Чаще всего синдром лимфопролиферации представлен незлокачественной лимфаденопатией и/или спленомегалией. Трудно интерпретируемым может быть экстранодальное лимфопролиферативное поражение легких, печени, кишечника, кожи. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование позволяет более точно определить клеточный состав, дифференцировку, степень зрелости клеточных компонентов различных тканевых структур, но не позволяет дифференцировать различные варианты ПИД. К настоящему времени не изучены особенности клинико-морфологической картины синдрома лимфопролиферации при различных формах врожденных дефектов иммунитета, установлению которых и было посвящено данное исследование. Цель. Проанализировать результаты морфологического исследования биопсийного материала пациентов с ПИД-ассоциированной лимфопролиферацией и на основании установления с использованием значимых морфологических и иммуногистохимических биомаркеров особенностей изменений клинико-морфологической картины исследуемой ткани повысить эффективность диагностики первичных иммунодефицитов, протекающих с синдромом лимфопролиферации. Материалы и методы. Данное исследование было проведено на базе Республиканского научно-практического центра (РНПЦ) детской онкологии, гематологии и иммунологии. В исследование включены 58 пациентов Республики Беларусь с установленным диагнозом ПИД (составивших 13,1% от общего числа пациентов с ПИД), в клинической картине заболевания которых присутствовали лимфаденопатия, спленомегалия и/или экстранодальное лимфопролиферативное поражение, обнаруженные нами в ходе клинического исследования пациентов. У 32 из них была выполнена диагностическая биопсия ткани лимфатического узла, легкого, кишечника, печени, кожи. В работе были применены гистологические, иммунохимические и молекулярно-генетические методы исследования. Гистологическое исследование проводилось с использованием «рутинных» гистохимических окрасок гематоксилином и эозином. Во всех случаях проведено иммуногистохимическое исследование, состоящее в использовании антител против CD20, Pax5, CD3, CD4, CD8, TdT, Ki67, LMO2, CD10, CD79a, CD34, EBV. Мутационный анализ генов проводили методом секвенирования следующего поколения (NGS) и методом стандартного исследования по Сэнгеру. При проведении NGS использовали разработанную нами кастомную панель из 350 генов, предположительно связанных с развитием ПИД. По результатам NGS анализировали кодирующие области генов, прилежащие к ним сайты сплайсинга, регуляторные области. Все клинически значимые генетические варианты подтверждали секвенированием по Сэнгеру. В случае подтвержденного генетического дефекта у пациентов, включенных в исследование, были обследованы родственники первой линии для определения характера наследования и пенетрантности гена. Результаты. На базе РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии с использованием методов молекулярно-генетического исследования у 34 из 58 пациентов были установлены следующие генетические дефекты: FAS-TNFRSF6 (12 пациентов), PIK3CDGOF (6 пациентов), STAT3GOF (3 пациента), LRBA (2 пациента), SH2D1A (2 пациента), XIAP (2 пациента), NFkB1 (1 пациент), NFkB2 (1 пациент), CTLA4 (3 пациента), C2 (1 пациент), HAVCR2 (1 пациент). В большинстве случаев у пациентов с ПИД диагностирована В-клеточная доброкачественная лимфопролиферация. Синдром лимфопролиферации выявлен у 30,9% пациентов с ОВИН (26 пациентов), у троих из этого числа – В-клеточная лимфома. В-клеточная доброкачественная лимфопролиферация отмечена у 100% пациентов с АЛПС, APDS, XLPI, XLPII, дефектами Т-reg. У одной пациентки с В-клеточной лимфопролиферацией выявлен дефект в гене С2. У пациентки с Т-клеточной лимфомой кожи установлен дефект в гене HAVCR2. ВЭБ-ассоциированная В-клеточная лимфома диагностирована у пациента с мутацией в гене SH2D1A (XLPI) и пациента с мутацией в гене CTLA-4 (дефекты T-reg). Лимфоцитарно-гранулематозное интерстициальное поражение легких установлено у пациентов с мутациями в генах LRBA, CTLA-4. У 7 пациентов с ОВИН (26,9%) и у одного пациента с мутацией CTLA-4 (33,3%) выполнена биопсия кишечника, которая выявила узловую лимфоидную гиперплазию кишечника. Заключение. Впервые в Республике Беларусь на базе РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии описаны особенности изменений клинико-морфологической картины при ПИД-ассоциированной лимфопролиферации. ПИД-ассоциированный синдром лимфопролиферации у пациентов Республики Беларусь преимущественно представлен незлокачественной В-клеточной пролиферацией, приводящей к лимфаденопатии и/или спленомегалии, у 7 пациентов (12,1%) диагностирована лимфома. Для большинства пациентов с ПИД отсутствовали специфические гистологические изменения. Характерным гистологическим изменением у пациентов с АЛПС было появление инфильтрата из атипичных TCRab+CD3+CD4-CD8 лимфоцитов. ВЭБ-ассоциированная лимфопролиферация отмечалась у всех пациентов с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом, у 50% пациентов с синдромом активированной фосфоинозитид-3-киназы дельта и у 37,5% пациентов с дефектами Т-регуляторных лимфоцитов. У двоих пациентов ВЭБ-инфекция привела к развитию лимфомы Беркитта: у одного пациента с XLP I типа и у одного пациента с дефектами Т-reg, вызванными мутацией CTLA-4. Незлокачественная лимфоидная гиперплазия в кишечнике приводит к картине хронического воспалительного заболевания кишечника у пациентов с ОВИН, дефектами T-reg. Установлен дефект в гене С2 у пациентки, имеющей в дебюте заболевания спленомегалию и генерализованную лимфаденопатию. У другой пациентки была диагностирована панникулитоподобная кожная Т-клеточная лимфома, вызванная герминогенной мутацией в гене HAVCR2, кодирующем Т-клеточный иммуноглобулин муцин-3 (TIM-3). Introduction. Lymphoproliferation syndrome is one of the clinical manifestations of primary immunodeficiencies (PID). Most often, lymphoproliferation syndrome is represented by non-malignant lymphadenopathy and/or splenomegaly. Extranodal lymphoproliferative lesions of the lungs, liver, intestines, and skin may be difficult to interpret. Morphological and immunohistochemical studies make it possible to more accurately determine the cellular composition, differentiation, and degree of maturity of the cellular components of various tissue structures of the lymph node, but does not allow differentiating different variants of PID. To date, the features of the clinical and morphological picture of lymphoproliferation syndrome in various forms of congenital immune defects, the establishment of which was the focus of this study, have not been studied. Purpose. To analyze the results of a morphological study of biopsy material in patients with PID-associated lymphoproliferation, and, based on establishing the characteristics of changes in the clinical and morphological picture, to increase the efficiency of diagnosing primary immunodeficiencies occurring with lymphoproliferation syndrome through the use of significant morphological, immunohistochemical biomarkers. Materials and methods. This study was conducted at the Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology. The study included 58 patients with an established diagnosis of PID in the Republic of Belarus (13.1% of the total number of analyzed patients with PID), whose clinical picture of the disease included lymphadenopathy, splenomegaly and/or extranodal lymphoproliferative lesions, which we discovered during the clinical examination of the patient. In 32 patients, a diagnostic biopsy was performed (tissue from the lymph node, lung, intestine, liver, skin). The work used histological, immunochemical and molecular genetic research methods. Histological examination was performed using routine hematoxylin and eosin histochemical stains. In all cases, an immunohistochemical study was performed with antibodies against CD20, Pax5, CD3, CD4, CD8, TdT, Ki67, LMO2, CD10, CD79a, CD34, EBV. Mutational analysis of genes was carried out using the next generation sequencing (NGS) method and the standard Sanger method. When conducting NGS, we used a custom panel of 350 genes that we developed, presumably associated with the development of PID. Based on the NGS results, the coding regions of genes, adjacent splice sites, and regulatory regions were analyzed. All clinically significant genetic variants were confirmed by Sanger sequencing. In the case of a confirmed genetic defect in patients included in the study, first-degree relatives were examined to determine the pattern of inheritance and penetrance of the gene. Results. At the Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, using molecular genetic research methods, the following genetic defects were identified in 34 out of 58 patients: FAS-TNFRSF6 (12 patients), PIK3CDGOF (6 patients), STAT3GOF (3 patients), LRBA (2 patients), SH2D1A (2 patients), XIAP (2 patients), NFkB1 (1 patient), NFkB2 (1 patient), CTLA4 (3 patients), C2 (1 patient), HAVCR2 (1 patient). In most cases, patients with PID are diagnosed with benign B-cell lymphoproliferation. Lymphoproliferation syndrome was detected in 30.9% of patients with CVID (26 patients), three of this number (11.5%) had B-cell lymphoma. B-cell benign lymphoproliferation was observed in 100% of patients with ALPS, APDS, XLPI, XLPII, and T-reg defects. One patient with B-cell lymphoproliferation had a defect in the C2 gene. A patient with cutaneous T-cell lymphoma has a defect in the HAVCR2 gene. EBV-associated B-cell lymphoma was diagnosed in a patient with a mutation in the SH2D1A gene (XLPI) and a patient with a mutation in the CTLA-4 gene (T-reg defects). Lymphocytic granulomatous interstitial lung disease was observed in patients with mutations in the LRBA and CTLA-4 genes. In 7 patients with CVID and 1 patient with CTLA-4, an intestinal biopsy was performed, which revealed nodular lymphoid hyperplasia of the intestine. Conclusion. For the first time in the Republic of Belarus, on the basis of the Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, the features of changes in the clinical and morphological picture in PID-associated lymphoproliferation were described for the first time. PID-associated lymphoproliferation syndrome in patients of the Republic of Belarus is predominantly represented by non-malignant B-cell proliferation leading to lymphadenopathy and/or splenomegaly; lymphoma was diagnosed in 7 patients (12.1%). For most PIDs, there were no specific histological changes. A characteristic histological change in patients with ALPS was the appearance of an infiltrate of atypical TCRab+CD3+CD4-CD8 lymphocytes. EBV-associated lymphoproliferation was observed in all patients with X-linked lymphoproliferative syndrome, in 50% of patients with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, in 37.5% of patients with defects in T-regulatory lymphocytes. In two patients, EBV infection led to the development of Burkitt’s lymphoma – one patient with XLP type I and one patient with T-reg defects caused by a CTLA-4 mutation. Non-malignant lymphoid hyperplasia in the intestine leads to the picture of chronic inflammatory bowel disease in patients with CVID, T-reg defects. A defect in the C2 gene was identified in a patient who had splenomegaly and generalized lymphadenopathy at the onset of the disease. Another patient was diagnosed with panniculitis-like cutaneous T-cell lymphoma caused by a germ cell mutation in the HAVCR2 gene encoding T-cell immunoglobulin mucin-3 (TIM-3).

Hereditary angioedema (HAE) is an orphan genetically determined disorder with recurrent episodes of swelling in various localization. HAE is divided into two groups: HAE with C1-inhibitor deficiency and without C1-inhibitor deficiency. The main diagnostic tests are: meas urements of levels and function of C1-inhibitor, and levels of C4. These tests are not useful in all cases, for example, in HAE without C1-inhibitor deficiency. The detection of cleaved high-molecular-weight kininogen (cHK), which, even in remission, is expected to be elevated both in patients with HAE due to C1-inhibitor deficiency and in HAE with normal C1-inhibitor is a promising biomarker. The aim of this study was to determine the clinical efficiency of the cHK detection in the diagnosis of HAE. According to the results of the measurements of cHK, the patients were divided into two groups. Group №1 (100% of cHK): 27 patients, of which 19 in the study regions had variants associated with HAE, 8 didn’t have. Group №2 (not 100% of cHK): 13 patients, of which one patient had a variant associated with HAE, 12 didn’t have. The obtained data demonstrate acceptable results of using the measurement of cleaved high-molecular-weight kininogen in laboratory practice in the diagnosis of HAE.

Primary immunodeficiencies are congenital genetically determined immune disorders. Recent advances in molecular genetic technologies have enabled a simultaneous analysis of a large number of genes in a patient. The purpose of this study was to analyze the mutational spectrum in DNA samples collected from patients with various types of primary immunodeficiencies. In this study, we applied next-generation sequencing technology using a panel developed at the Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology and consisting of 290 genes that are associated with primary immunodeficiencies according to the existing literature. The testing was carried out in 96 patients with a clinical history suggesting a primary immunological defect. As a result, 37.5% of cases (36/96 patients) were found to harbor genetic defects that lead to disorders of the immune system.

Проанализировать первоначальные клинические проявления ПИД, возраст манифестации и постановки диагноза у пациентов в Республике Беларусь. В статье представлены результаты анализа первоначальных клинических проявлений первичных иммунодефицитов (ПИД) у белорусских пациентов, которые были зарегистрированы в республиканском регистре, а также проанализированы возраст манифестации и постановки диагноза, половые различия манифестации ПИД в разных возрастных группах. Инфекционная манифестация ПИД имела место у 42,1% пациентов, 35,1% имели синдромальные признаки, ассоциированные с ПИД, до развития других клинических проявлений. Признаки иммунной дисрегуляции в дебюте ПИД отмечались у 17,2% пациентов. Онкологическое заболевание в дебюте ПИД отмечалось у 1,2% пациентов. До 4-летнего возраста манифестировали 362 пациента (85,2%). Несмотря на ранний дебют ПИД у большинства пациентов, возраст постановки диагноза варьировал. До 4-летнего возраста диагноз выставлялся у 189 пациентов (44,5%). У 2,8% пациентов диагноз верифицирован посмертно. To analyze the initial clinical manifestations of PID, the age of manifestation and diagnosis in patients in the Republic of Belarus. The article presents the results of the analysis of the initial clinical manifestations of primary immunodeficiency (PID) in Belarusian patients who were record in the republican register, as well as the age of manifestation and diagnosis, sex differences of the manifestation of PID in different age groups. Infectious manifestation of PID occurred in 42.1% of patients, 35.1% had syndromic signs associated with PID before the development of other clinical manifestations. Signs of immune dysregulation of PID were observed in 17.2% of patients. Oncological disease in the debut of PID was noted in 1.2% of patients. Up to 4 years of age, 362 patients (85.2%) were manifested. Despite the early onset of PID in most patients, the age of diagnosis varied. Up to the age of 4, the diagnosis was made in 189 patients (44.5%). In 2.8% of patients, the diagnosis was verified posthumously.

Цель. Анализ полиморфизмов генов CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 у детей с токсическими осложнениями на фоне лечения ОЛЛ. Материалы и методы. Материал исследования – периферическая кровь и буккальный эпителий 43 пациентов с ОЛЛ на фоне полихимиотерапии в возрасте от 2 до 17 лет. Использованы клинико-лабораторные, молекулярно-биологические (полимеразная цепная реакция (ПЦР), рестрикция фрагментов ДНК, электрофоретический анализ фрагментов ДНК), статистические методы. Результаты. Профиль токсических осложнений у детей с острыми лимфобластными лейкозами из В-клеток-предшественников на фоне химиотерапии, соответствующих III–IV степени токсичности, представлен гематологическими, гастроинтестинальными, печеночнымии и инфекционными осложнениями. Частота аллелей дикого типа была доминирующей для полиморфизмов: A4889G (rs1048943) в гене CYP1A1; T7632A (rs6413432), G1293C (rs3813867) и C1053T (rs2031920) в гене CYP2Е1; A2549del (rs35742686) в гене CYP2D6, для данных геновариантов частота выявления составила от 90,70 до 100%. Распространенность гетерозиготных геновариантов среди обследованных пациентов была выше для полиморфизма T6235C (rs4646903) в гене CYP1A1 (гетерозиготный аллель ТС – 27,91%), а также для полиморфизма G1846A (rs3892097) в гене CYP2D6 (гетерозиготный аллель GA – 32,56%). Самая высокая частота выявления мутантного аллеля была определена для полиморфизма C100T (rs1065852) в гене CYP2D6 (мутантный аллель ТТ – 27,50%). Заключение. Установлена частота выявления различных вариантов генов CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 у детей на фоне химиотерапии ОЛЛ. Полученные результаты лягут в основу дальнейших исследований определения ассоциации полиморфных вариантов геновCYP с формированием осложнений в ходе лечения детей с ОЛЛ. Purpose. Analysis of CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 gene polymorphisms in children with toxic complications during acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment. Materials and methods. The study material was peripheral blood and buccal epithelium of 43 patients with ALL and polychemotherapy aged from 2 to 17 years. Clinical-laboratory, molecular-biological (polymerase chain reaction (PCR), restriction of DNA fragments, electrophoretic analysis of DNA fragments), statistical methods were used. Results. The profile of toxic complications in children with ALL from B-cell precursors against during of chemotherapy, corresponding to III–IV degrees of toxicity, was represented by hematological, gastrointestinal, hepatic and infectious complications. The frequency of wild-type alleles was dominant for the polymorphisms: A4889G (rs1048943) in the CYP1A1 gene; T7632A (rs6413432), G1293C (rs3813867), and C1053T (rs2031920) in the CYP2E1 gene; A2549del (rs35742686) in the CYP2D6 gene; for these gene variants the detection rate was 90.70 to 100%. The prevalence of heterozygous gene variants among the examined patients was higher for the polymorphism T6235C (rs4646903) in the CYP1A1 gene (heterozygous allele TC – 27.91%), and for the polymorphism G1846A (rs3892097) in the CYP2D6 gene (heterozygous allele GA – 32.56%). The highest frequency of mutant allele detection was determined for the C100T polymorphism (rs1065852) in the CYP2D6 gene (mutant TT allele – 27.50%). Conclusion. The frequency of detection of different variants of CYP1A1, CYP2E1, CYP2D6 genes was established in children during of chemotherapy for ALL. The results obtained will form the basis for further studies to determine the association of CYP polymorphic variants with the formation of complications during the treatment of children with ALL.

Введение. Наследственный ангиоотек (НАО) – орфанное генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, сопровождающееся рецидивирующими отеками в различных частях тела, включая конечности, лицо и гортань. В 99% случаев НАО сопровождается дефицитом С1-ингибитора, а причинные нарушения детектируются в гене SERPING1. Характер нарушений в гене SERPING1 не позволяет прогнозировать тяжесть течения НАО, определять триггерные факторы, области локализации приступов, ответ на терапию. Поэтому для корректного осуществления клинического мониторинга пациентов оптимальным инструментом становится регистр пациентов, позволяющий стратифицировать пациентов на основе их клинического фенотипа, учитывая частоту, локализацию, продолжительность, тяжесть приступов и другие критерии.Цель. Провести анализ данных регистра пациентов с наследственным ангиоотеком в Республике Беларусь.Материалы и методы. В исследование включены данные 94 пациента c НАО ввиду дефицита С1-ингибитора (56,4% женского пола), внесенные в регистр пациентов с первичными иммунодефицитами Республики Беларусь. После постановки пациентам верного диагноза и внесения их в регистр живы 98,9% пациентов.Результаты и обсуждение. У всех пациентов выявлены патогенные варианты в гене SERPING1, кроме того, одно нарушение ранее не описано в литературе (с.896 G>A, p.Trp 299 Ter). Минимальная частота выявляемости НАО в Беларуси – 1:98 000 населения. Медиана возраста пациентов составила 32 года (диапазон 2–87 лет), медиана возраста на момент первых клинических проявлений НАО – 13 лет (диапазон 1–47 лет). У 53,3% пациентов (n=41) в анамнезе присутствовал отек гортани.У 22 пациентов зафиксирован возраст на момент первого отека гортани, который у 50% пациентов произошел в возрасте старше 20 лет. Па данным регистра за 2018–2021 гг., белорусские пациенты с НАО в среднем испытывали по 22 приступа в год (диапазон 0–159 приступов). Тяжесть течения НАО по шкале BYGUM определена у 54,4% пациентов (n=42) как «легкое»; у 26,0% пациентов (n=20) как «среднее»; у 19,5% пациентов (n=15) как «тяжелое». У пациентов с дебютом НАО до 6 лет выявлена корреляция более «тяжелого» течения заболевания, чем у пациентов с дебютом заболевания от 7 до 14 лет (р=0,004) и после 15 лет (p<0,001).Выводы. Полученные результаты показывают существование различных фенотипов НАО, не зависящих от нарушений в гене SERPING1, и могут быть применены для персонализированного лечения пациентов. Introduction. Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetic disorder with an autosomal dominant inheritance, characterized by recurrent edema in various parts of the body, including the extremities, face, and larynx. In 99% of cases, HAE occurs due to C1 inhibitor deficiency, and genetic variants are detected in the SERPING1 gene. The type of variants in the SERPING1 gene does not allow predicting the severity of HAE. Therefore, registry data analysis becomes the optimal tool, allowing patients to be stratified based on their clinical phenotype, taking into account the total valid attacks, attack location, severity, duration and other criteria.Purpose. Carry out an analysis of data of the register of patients with hereditaryangioedema in Belarus.Materials and methods. We used data from 94 patients with HAE due to C1- inhibitor deficiency (56.4% female) from Belarusian register of patients with primary immunodeficiency diseases. 98.9% of patients are alive.Results and discussion. All patients had allelic variants in the SERPING1 gene, in addition, one was not previously described in the literature (p.896 G>A, p.Trp 299 Ter). The estimated minimal prevalence of patients with HAE due to C1-inhibitor deficiency in Belarus is 1:98 000. Median age of patients was 32 years-old (range: 2 years – 87 years), median age at onset of symptoms was 13 years-old (range: 1 year – 47 years). Laryngeal edema was reported in 53.3% of patients (n=41). In 22 patients, the age at onset of laryngeal edema was reported, which in 50% of patients occurred at the age of over 20 years. Belarusian patients with HAE experienced an average of 22 attacks per year (range: 0-159 attacks) in the period for 2018–2021. Severity of HAE by the score of BYGUM was: 54.4% patients presenting mild; 26.0% moderate and 19.5% severe disease. More "severe" course of the disease was found in patients with the onset of HAE before 6 years of age than in patients with the onset of the disease from 7 to 14 years (p=0.004) and after 15 years (p<0.001).Conclusions. These results could be useful in order to understand more profoundly different HAE phenotypes, which are not correlated with the allelic variants in the SERPING1 gene and can be used for personalized management.

Введение. Врожденный ангионевротический отек (ВАО) – редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся рецидивирующим ангионевротическим отеком любой области тела. Наиболее опасными являются отеки верхних дыхательных путей, которые могут привести к удушью и смерти, если вовремя не применить адекватную терапию.Цель. Изучить вклад функциональных полиморфизмов генов внутреннего пути свертывания крови (F12-46C/T и KLKB1-428G/A) в клинический фенотип врожденного ангионевротического отека вследствие дефицита С1-ингибитора в когорте пациентов Республики Беларусь.Материалы и методы. В исследование было включено 73 пациента с генетически подтвержденным диагнозом ВАО вследствие дефицита С1-ингибитора, из них у 63 пациентов (37 женщин) уже была манифестация заболевания (тип I, n=48; тип II, n=15). Детектирование полиморфизмов F12-46C/T и KLKB1-428G/A выполняли секвенированием по Сэнгеру. Полученные результаты подвергали статистическому анализу для поиска закономерностей между наличием T- и/или G-аллели на возраст дебюта и степень тяжести заболевания.Результаты. Среднее значение возраста пациентов на момент дебюта заболевания составило 12,1 года (минимум 1, максимум 43), медиана степени тяжести составила 6 из 10. Среди пациентов с ВАО в Республике Беларусь медиана отсрочки манифестации заболевания составила5 лет при наличии у пациента Т-аллели (гомозиготное и гетерозиготное) (р=0,027). Не было выявлено статистически значимых закономерностей между возрастом дебюта заболевания и наличием у пациента G-аллели. Также не было выявлено закономерных различий между наличием как T-аллели, так и G-аллели и тяжестью течения заболевания. Без достижения p<0,05 было выявлено, что медиана отсрочки заболевания у пациентов с двумя полиморфизмами равнялась 8,5 года, по сравнению с пациентами без отличий в референсных последовательностях в исследуемых регионах (p=0,12).Выводы. Полученные в ходе исследования данные демонстрируют, что ВАО представляет собой более расширенную генетическую обусловленность, чем просто зависимость от мутации в гене SERPING1. Функциональные изменения в генах, участвующих в метаболизме брадикинина и кодирующих белки, отличные от С1-ингибитора, могут влиять на клинический фенотип и, возможно, вносить вклад в патогенез C1-INH-HAE. Introduction. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency (C1-INH-HAE) is a rare autosomal dominant disease characterized by episodic local swelling involving subcutaneous or submucous tissue in different parts of the body, including limbs, face, and throat. The disease can be potentially life-threatening when swelling obstructs the airway.Purpose. To study the contribution of the functional polymorphisms F12-46C/T and KLKB1-428G/A to the clinical phenotype of C1-INH-HAE in a cohort of patients from the Republic of Belarus.Materials and methods. The study included 73 patients; 63 patients (37 women) of them had a manifestation of the disease (type I, n=48; type II, n=15). The detection of polymorphisms F12-46C/T and KLKB1-428G/A was performed with Sanger sequencing. The statistical analysis was conducted to search for the patterns between the presence of the T and/or G alleles and the age of onset and severity of the disease.Results. We examined 73 C1-INH-HAE patients for the F12-46C/T and KLKB1-428G/A. In 63 patients with clinical manifestation of the disease, the median age of disease onset was 12.1 years (min 1, max 43), and the median severity was 6 out of 10. The presence of the T allele (homozygous and heterozygous) was significantly associated with a delay in disease onset by 5 years, but we didn’t find such association with the presence of the G allele. Also, we didn’t find any association with the presence of the G or T allele with the clinical severity score. Without statistically significant evidence, patients carrying both polymorphisms exhibited an 8.5-year delay in disease onset, if compared to the carries of the corresponding wild types (p=0.12).Conclusions. These findings demonstrate that C1-INH-HAE represents a much more extended genetic dependence than just because of mutations in the SERPING1 gene, since functional alterations in the genes encoding proteins other than the C1 inhibitor and involved in bradykinin metabolism can affect the clinical phenotype and possibly contribute to the pathogenesis of C1- INH-HAE.

Primary immunodeficiency diseases (PID) are a heterogeneous group of genetically determined diseases of the immune system. Patients with a PID are characterized by increased infectious sensitivity, a high rate of development of autoimmune diseases and malignant diseases. All these factors lead to a high incidence of early child mortality.We identified 191 patients (120 males and 71 female) with genetically confirmed PID, which are represented by 25 nosologies. We found 32 variants that have not been previously described. Most of these variants were small deletions (n = 13) that lead to the synthesis of a shortened protein. Missense variants rank second in frequency (n = 11). Missense mutations lead to changes in the amino acid sequence of the protein. These mutations affect the structure of a protein and change the functional activity of a protein.

Summary. The article has presented comprehensive data on pathogenesis and clinical features of complications of BCG vaccination and of tuberculosis course in 9 patients with confirmed X-linked chronic granulomatous disease. We observed a high incidence of complications of BCG vaccination in thiscohort. After vaccination, all the patients developed regional lymphadenitis and a high risk of occurrence of pulmonary tuberculosis in case of M. tuberculosis infection. To prevent complication of BCG vaccination, genealogical analyze of the patient's mother is necessary (early childrhood mortality, family cases of tuberculosis or / and BCG complications, etc.)