L’amoxicilline (AMX) est un des antibiotiques les plus prescrits et sa toxicité rénale est peu décrite. La présence de cristaux d’AMX dans les urines au cours de cas d’insuffisance rénale aiguë (IRA) associées à l’AMX a fait évoquer un mécanisme de précipitation intra-tubulaire. Cependant, il n’existe pas de description de cristaux d’AMX dans le parenchyme rénal. Nous décrivons deux patients présentant une IRA secondaire à l’AMX et ayant bénéficié d’une biopsie rénale. Nous avons ensuite élaboré un modèle de toxicité chez le rongeur. Nous décrivons ces deux cas de néphropathie associée à l’AMX et l’analyse de leurs biopsies rénales avec spectrophotométrie infra-rouge (SPIR) et microscopie électronique à balayage (MEB). Dans un deuxième temps, différentes doses d’AMX (de 200 à 3000 mg/kg/jour) ont été injectées par voie intra-péritonéale pendant 48 heures aux rats, et jusqu’à 9 jours aux souris. Nous avons analysé au sacrifice la cristallurie, la fonction rénale et l’histologie des rongeurs. Deux patients de 58 et 68 ans hospitalisés pour une méningite bactérienne ont présenté une IRA à l’AMX. Ils recevaient 12 g/jour et 25 g/jour respectivement en intraveineux. L’analyse en microscopie optique des biopsies révèle dans les deux cas une tubulopathie sévère avec des lésions de néphrose osmotique. Dans un des cas, l’analyse SPIR combinée à la MEB confirme la présence d’un dépôt intra-tubulaire d’AMX. La cristallurie n’était pas disponible pour ces deux cas. In vivo, l’injection aux rongeurs d’AMX à posologie croissante aboutit à une IRA avec nécrose tubulaire aiguë et néphrose osmotique. On ne retrouve pas de cristaux d’AMX intraparenchymateux chez le rongeur ni de cristallurie. Ces deux cas suggèrent qu’il peut exister une toxicité tubulaire directe de l’AMX avec des lésions de néphrose osmotique reproduites dans le modèle animal. On décrit, pour la première fois, un dépôt intratubulaire d’AMX chez l’Homme suggérant une précipitation intratubulaire associée.

Des études récentes montrent un rôle de la signalisation JAK/STAT, classiquement décrite dans les cellules immunitaires, au sein de l’épithélium rénal. Par exemple, STAT3 podocytaire joue un rôle délétère dans deux modèles de glomérulopathie (Tg26 et anti-MBG) et STAT3 tubulaire dans le processus de fibrogenèse tubulo-interstitielle. Notre équipe a récemment décrit le rôle protecteur du récepteur γC podocytaire qui a comme voie d’aval la protéine STAT5. Notre hypothèse est que STAT5 a un rôle protecteur au sein l’épithélium rénal. Nous avons généré des souris ayant une délétion podocytaire constitutionnelle de STAT5 (Nphs2.Cre Stat5lox/lox) ou une délétion inductible tubulaire de STAT5 (Pax8 Stat5lox/lox). On a réalisé deux modèles d’agression glomérulaire inflammatoire (anti-MBG) et toxique (adriamycine) chez les premières souris et un modèle d’agression tubulaire par injection de cisplatine aux deuxièmes. Enfin, une étude de l’activation de STAT5 dans l’épithélium rénal humain par immunohistochimie a été réalisée sur des biopsies humaines. Le déficit podocytaire de STAT5 aggrave la protéinurie des souris dans le modèle anti-MBG et dans le modèle adriamycine où par ailleurs on note une perte accrue des marqueurs de différenciation podocytaire tels que la néphrine et un effacement des pédicelles. Par ailleurs, le déficit tubulaire de STAT5 majore l’insuffisance rénale et les lésions tubulaires induites par le cisplatine. Enfin, sur les biopsies humaines, STAT5 est activé dans les podocytes au cours de glomérulopathies telles que la hyalinose segmentaire et focale et dans les cellules tubulaires lésées au cours des nécroses tubulaires aiguës (Fig. 1). STAT5 est présent dans le podocyte et l’épithélium tubulaire et a un rôle protecteur dans plusieurs modèles d’agression aiguë immune ou toxique. Il est activé chez l’Homme au cours de différentes agressions épithéliales. L’activation de STAT5 in vivo par un agoniste systémique pourrait permettre une diminution des lésions rénales au cours des glomérulonéphrites et des tubulopathies aiguës.

L’évérolimus est un inhibiteur de la voie des mtor utilisé en transplantation rénale comme traitement antirejet. Son utilisation semble associée à un état biologique procoagulant. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’impact de l’utilisation d’évérolimus sur la survenue de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) dans la population transplantée rénale amiénoise. Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique évaluant la survenue de la MTEV dans une cohorte « Imtor+ » et une cohorte « contrôle » constituées à partir de la population de transplantés rénaux amiénois. Le diagnostic de la MTEV était retrouvé sur les courriers de bilan annuel. La période de suivi commençait à l’introduction de l’évérolimus pour le premier groupe, au moment de la greffe pour le deuxième et se terminait au dernier contact médical. Après une étape descriptive, une étape analytique a été réalisée. La survenue de l’évènement thromboembolique et la variable « exposition aux Imtor » a été étudiée à travers une analyse de survie (modèle multivarié à risques proportionnels de Cox, backward elimination et simulation bootstrap). Cent-dix-sept patients ont été inclus dans le groupe « Imtor+ » et 234 patients dans le groupe « contrôle ». La MTEV était plus fréquente dans le groupe « Imtor+ » (12,8 % versus 5,9 % ; p = 0,028). En analyse multivariée, la survenue de la MTEV était indépendamment associée à l’IMC (HR = 1,079 ; IC 95 % [1,01–1,15] ; p = 0,023), aux antécédents de MTEV (HR = 7,14 ; IC 95 % [3,13–16,3] ; p < 0,0001) et à la prise d’Imtor (HR = 2,694 ; IC 95 % [1,025–7,078] ; p = 0,044). Nous avons réussi à mettre en évidence une association indépendante entre la survenue de la MTEV et la prise d’Imtor. Ces résultats confirment les études associant une hypercoagulabilité avec l’utilisation des Imtor.

Une étude a montré précédemment que la chaîne gamma C (γC), une sous-unité des récepteurs aux interleukines, est surexprimée dans le podocyte au cours de la glomérulonéphrite extra-capillaire chez l’homme et a un rôle protecteur dans un modèle de glomérulonéphrite expérimentale [1]. Ce récepteur γC podocytaire peut être activé par l’interleukine 15 très exprimée dans le cortex rénal. La protéine Signal Transducer and Activator of Transcription 5 (STAT5), qui est une protéine d’aval de la voie de signalisation γC dans les cellules du système immunitaire, est aussi exprimée par le podocyte. Elle est par ailleurs activée par phosphorylation dans le modèle par injection d’anticorps anti-membrane basale glomérulaire (anti-MBG) d’après des résultats préliminaires. Notre hypothèse est que STAT5 podocytaire est impliqué dans le rôle protecteur induit par γC. Nous avons généré des souris spécifiquement délétées pour STAT5 dans le podocyte (Nphs2.cre Stat5lox/lox) sur un fond génétique C57BL/6 J. La délétion constitutionnelle podocytaire de STAT5 ne s’accompagne pas d’un phénotype rénal. Ces animaux et leurs contrôles non délétés ont été soumis à deux modèles d’agression glomérulaire toxique (par injection d’adriamycine) et inflammatoire (modèle anti-MBG) avec des sacrifices à j7 et à j9 respectivement. L’adriamycine induit une albuminurie significative chez les souris délétées pour STAT5 (99 ± 157 mg/mmol versus 19 ± 34 mg/mmol) sans altération de la fonction rénale mesurée par l’urée plasmatique. Cette albuminurie s’accompagne d’une diminution plus marquée de l’expression de la néphrine et d’altérations ultrastructurelles des podocytes avec notamment une fusion des pédicelles chez les souris déficientes en STAT5. Par ailleurs, cette délétion n’a pas d’effet sur le recrutement inflammatoire rénal induit par l’adriamycine. Dans le modèle anti-MBG, la délétion de STAT5 dans le podocyte s’accompagne d’une augmentation de la protéinurie par rapport aux souris contrôles sans différence sur le degré d’insuffisance rénale ou la sévérité des lésions glomérulaires extra-capillaires. Nos résultats montrent, pour la première fois, un rôle protecteur de la signalisation γC/STAT5 podocytaire dans deux modèles d’agression glomérulaire. Une identification des gènes cibles permettra prochainement de mieux caractériser le mécanisme d’action de cette voie classiquement décrite dans le système immunitaire. La mise en évidence des voies de signalisation impliquées dans les mécanismes de survie podocytaire peuvent conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans les pathologies glomérulaires.

Le dénosumab est un inhibiteur de RANK ligand. Il est indiqué dans l’ostéoporose (PROLIA®) ou lors de métastases osseuses (XGEVA®). Les hypocalcémies sont un effet indésirable connu de ce traitement. L’objectif de cette étude était de s’assurer de la sûreté de ce médicament en cas de survenue d’hypocalcémie chez le patient insuffisant rénal (IR). Les données ont été obtenues rétrospectivement à partir des registres français de pharmacovigilance. Les cas ont été notifiés de mars 2013 à juin 2017. Ils ont été obtenus grâce au mot-clé « hypocalcémie ». Cinquante-huit cas d’hypocalcémie ont été recensés, la calcémie moyenne était à 1,47 mmol/L ± 0,34. Le délai moyen de survenue était de 54,4 jours ± 70. Les patients étaient âgés en moyenne de 70,4 ans, 40 d’entre eux (69 %) étaient traités par XGEVA 120 mg et ces derniers présentaient tous un cancer à un stade métastatique. Vingt patients (34,5 %) présentaient une clairance < 30 mL/min (dont 8 patients stade V et 7 stade IV) et seulement 11 patients ne présentaient pas d’IR sur cette cohorte. Quarante-six cas ont été déclarés comme effets indésirables graves dont 36 hospitalisations, 4 décès (6,9 %) et 6 prolongations d’hospitalisation. L’évolution de l’hypocalcémie s’est fait majoritairement sans séquelle 22/58 (37,9 %) et 18/58 patients (31 %) étaient en cours de guérison. Chez les patients ayant une clairance < 30 mL/min 8/20 (40 %) ont guéri sans séquelle, 8/20 (40 %) sont en cours de guérison et 3/20 (15 %) sont décédés. En effet 3 des 4 décès ont eu lieu chez des patients IR traités par XGEVA et l’hypocalcémie a été retenue comme la cause du décès pour 2 patients. La pharmacocinétique du dénosumab n’est pas altérée par l’insuffisance rénale. Cependant, les anomalies du métabolisme phosphocalcique prédisposent à l’hypocalcémie. Une étude rétrospective [1] sur 8 patients IR chronique stade V et 6 stade IV avait insisté sur la nécessité d’un monitoring rapproché de la calcémie de ces patients. Notre étude présente les biais d’une étude rétrospective basée sur des déclarations. Elle permet en revanche d’obtenir des données de vie réelle. Cette étude confirme que le dénosumab notamment sous la forme XGEVA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Un bilan phosphocalcique doit être effectué de manière rapproché et prolongé.

L'incidence de l'insuffisance rénale aiguë (IRA) secondaire à la perfusion d'amoxicilline augmente brutalement en France depuis 2010 [1]. Le mécanisme évoqué est la cristallisation intrarénale de l'amoxicilline mais les facteurs de risque et l'évolution sont peu décrits. Notre objectif est de caractériser les patients ayant développé une IRA après administration de fortes doses d'amoxicilline au cours d'une infection ostéoarticulaire. Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique menée entre janvier 2014 et décembre 2015 dans un service d'orthopédie d'un hôpital de 344 lits. Les patients étaient inclus s'ils avaient reçu de l'amoxicilline à fortes doses pour une infection ostéoarticulaire. Trente patients (14 femmes [46,6 %]), dont l'âge médian était de 70 ans, ont été inclus. Dix patients (33,3 %) ont développé une IRA. Nous n'avons pas identifié de différence significative en médiane entre les patients ayant ou non développé une IRA sur l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (27,3 [écart interquartile (EI) 25−75 : 24,2–29,7] versus 26,3 kg/m2 [EI25−75 : 24,1–28,9]), le débit de filtration glomérulaire basal (93 [EI25−75 : 80–118] vs. 83,5 [EI25−75 : 65–99] mL/min/1,73 m2) et le diabète. La posologie médiane d'amoxicilline était de 12 grammes par jour (EI25−75 : 12–12 vs. EI25−75 : 9–12, p = 0,29), majoritairement sous forme intraveineuse. Aucune différence concernant la prise d'autres néphrotoxiques (aminosides, vancomycine, anti-inflammatoires non stéroïdiens, diurétiques) n'était constatée. L'insuffisance rénale aiguë, de stade KDIGO 3 chez 8 patients, survenait dans un délai médian de 14 jours (EI25−75 : 3–17). Elle s'accompagnait d'hématurie macroscopique chez 9 patients et de signes fonctionnels urinaires chez 7 patients. Deux patients ont présenté une anurie, dont un nécessitant la dialyse. Trois patients ont présenté une dilatation des cavités pyéliques requérant la dérivation des urines chez deux patients. La recherche de cristallurie n'était pas réalisée systématiquement et aucun patient n'a été biopsié. L'ensemble des patients a récupéré dans un délai médian de 8 jours (EI25−75 : 3–14) suivant l'arrêt de l'amoxicilline. Dans notre série, aucun facteur de risque de survenue d'IRA à l'amoxicilline n'a été caractérisé. Cette toxicité aiguë, quasi-systématiquement réversible et pouvant survenir plusieurs jours après le début de la perfusion, est souvent associée à une hématurie macroscopique. L'augmentation des cas d'IRA à l'amoxicilline incite à réaliser d'autres études prospectives afin de mieux caractériser les facteurs de risque et de détailler les mécanismes de cette néphrotoxicité.