Décrire un cas d’intoxication pédiatrique au tramadol chez un enfant porteur d’un génotype particulier du CYP2D6. Un enfant de 10 ans traité pour une épilepsie partielle par du lévétiracétam, de l’acide valproïque et du diazépam et pour une hypertonie spastique par du baclofène et du trihexiphénidyle est hospitalisé en réanimation pour la prise en charge d’un coma calme hypotonique associé à une bradypnée, une acidose métabolique et un myosis. À son admission, il reçoit du midazolam dans l’hypothèse d’une crise convulsive. L’hémorragie cérébrale et la méningite sont également écartées. En l’absence de diagnostic évident, des analyses toxicologiques sont prescrites. Des dépistages de routine et des criblages toxicologiques par LC-MS/MS sont réalisés sur les échantillons sanguins et urinaires prélevés à l’admission. Les molécules identifiées sont ensuite quantifiées par des techniques dédiées de LC-MS/MS. Enfin, un génotypage du cytochrome (CYP2D6) a été effectué. Les dépistages urinaires des stupéfiants sont négatifs, exceptés pour les benzodiazépines, en lien avec l’administration de midazolam. Les criblages toxicologiques sérique et urinaire retrouvent, en plus du traitement habituel de l’enfant, la présence de tramadol, confirmée après interrogatoire de la mère, qui a administré une dose thérapeutique de tramadol 72 heures avant l’admission. Les concentrations de tramadol et de O-desméthyltramadol (ODT : métabolite actif du tramadol) sont respectivement mesurées à 46 ng/mL et à 73 ng/mL dans l’échantillon sanguin initial. Or, ces concentrations objectivent une modification de la pharmacocinétique du tramadol comme le montre, l’étude de Vandenbossche et al., chez des enfants de 7 à 11 ans qui rapporte que l’administration de 100 mg de tramadol a conduit à une concentration plasmatique moyenne de 14 ng/mL de tramadol et à une élimination complète de l’ODT 48 h après l’administration de la dernière dose [1]. De plus, dans le cas présent, le ratio métabolique (tramadol/ODT = 0,63) est inférieur aux valeurs publiées (2,57) chez les métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 [2]. Ces Résultats sont en faveur d’une accumulation majeure de l’ODT ayant une affinité pour les récepteurs opioïdes μ 700 fois supérieure à celle du tramadol et confortent l’hypothèse d’une intoxication à dose thérapeutique. Dans ce contexte, un génotypage du CYP2D6, impliqué dans le métabolisme du tramadol en ODT, est réalisé chez l’enfant à la recherche d’un génotype de métaboliseur ultra-rapide. Le génotypage met en évidence (i) l’existence d’une duplication de l’allèle fonctionnel CYP2D6*1 ou 2D6*2, conduisant à une augmentation de l’activité du CYP2D6 ; (ii) la présence de l’allèle CYP2D6*17 codant pour une protéine à activité partiellement diminuée. Les conséquences de ce génotype particulier seraient difficiles à appréhender sans dosage du tramadol et de son métabolite actif. Nos résultats sont en faveur d’un surdosage en ODT chez un enfant porteur d’un génotype particulier du CYP2D6. Dans ce cas, les résultats du génotypage seul n’auraient pas permis de confirmer le statut de métaboliseur ultra-rapide de l’enfant en l’absence des Résultats du phénotypage. Cela souligne la nécessité d’avoir conjointement recours au génotypage et au phénotypage dans des situations complexes.

Décrire les intoxications graves associées au mésusage récréatif de protoxyde d'azote rapportées aux centres de vigilance des Hauts-de-France. Depuis la fin 2018 de nombreux cas d'abus de protoxyde d'azote sont rapportés dans la région des Hauts-de-France, parmi lesquels de nombreux cas graves d'intoxication [1]. Collecte des intoxications graves associées à l'usage récréatif de protoxyde d'azote, rapportées aux centres de vigilance des Hauts-de-France (centres d'addictovigilance, de pharmacovigilance et centre antipoison) du 01 janvier au 31 octobre 2019. Quinze cas ont été rapportés, dont 14 dans le Nord (1 dans la Somme), chez 5 femmes et 10 hommes, âgés de 18 à 34 ans. Il existait une neuro-toxicité dans les 15 cas (5 scléroses combinées de la moelle, 12 atteintes neurologiques périphériques dont 2 atteintes mixtes), une toxicité neuro-psychiatrique suspectée (psychose, désorientation spatiale) et cardio-respiratoire suspectée (embolie pulmonaire) dans 2 cas. Les cas d'atteinte neurologique étaient associés à des consommations régulières, prolongées ou massives, dans 10 cas. Dans un cas de consommation légère et intermittente, les paresthésies ont duré 6 jours, résolutives à l'arrêt des consommations. Dans 2 cas les paresthésies sont survenues après une première prise en charge médicale pour une atteinte non neurologique (neuro-psychiatrique et cardio-respiratoire). Dans un cas il existait une pharmacodépendance authentifiée addictologiquement, avec des consommations prolongées et massives. La principale toxicité détectée est neurologique, cependant dans deux cas elle était neuropsychiatrique ou cardiorespiratoire. Si elle est le plus fréquemment associée à des consommations régulières et/ou prolongées et/ou massives, elle peut survenir même pour des consommations plus légères ou intermittentes. Une fois repérée le consommateur doit bénéficier d'une information claire concernant les risques de complications et une prise en charge thérapeutique adaptée, aux risques de voir se constituer une neuro-toxicité grave ou avec séquelles. Les consommations doivent être évaluées au plan addictologique afin de correctement prendre en charge une éventuelle pharmacodépendance, risquant de pérenniser une consommation devenant alors régulière et/ou prolongée, facteur de risque de développer une atteinte neurologique grave. Le mésusage récréatif de protoxyde d'azote est à l'origine de complications graves, notamment neurologiques, quels que soient les niveaux de consommations. En cas de non repérage, d'information ou de prise en charge, ce mésusage peut entraîner des complications graves ou des séquelles.

Développer une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) adaptée au dosage de fentanyl et de son principal métabolite, le norfentanyl, et présenter un cas d’intoxication pédiatrique au fentanyl. Cent microlitres de plasma sont nécessaires au dosage du fentanyl et de son métabolite principal. Brièvement, après ajout de 10 μL d’étalon interne (oxycodone-d3), le plasma est déprotéinisé par 300 μL d’acétonitrile. Après centrifugation, 100 μl de surnageant sont dilués au cinquième dans de l’eau avant d’être injectés dans le système chromatographique. La séparation des analytes est réalisée sur une colonne Acquity BEH C18 50 mm × 2,1 mm de porosité 1,7 μm (Waters®, Guyancourt, France) après une étape d’extraction solide-liquide en ligne sur une colonne WCX Waters®. La détection en mode MRM après ionisation en mode ESI positif permet de quantifier les molécules. Les transitions MRM respectivement utilisées pour la quantification du fentanyl, du norfentanyl et de l’oxycodone-d3 sont : 337 > 188,1 ; 233,2 > 84,15 ; 319,2 > 301,1. Cette méthode a été utilisée avec succès pour quantifier le fentanyl et son métabolite chez une enfant de 11 ans transférée en réanimation chirurgicale pédiatrique du CHU Amiens-Picardie pour un myosis biltatéral, des troubles de la conscience et des pauses respiratoires. Un patch de fentanyl est retrouvé dans le dos de l’enfant sans qu’il ne fasse partie de son traitement habituel. Des analyses toxicologiques sont prescrites à l’admission afin de confirmer le diagnostic d’intoxication. Le criblage toxicologique confirme la présence du fentanyl ainsi que celle de médicaments faisant partie de son traitement d’entretien (cyamémazine, clobazam, loxapine) ou administrés au cours de la prise en charge de l’intoxication (loxapine, lidocaïne, témazépam, amoxicilline, paracétamol). Le dosage du fentanyl et du norfentanyl par LC-MS/MS révèle des concentrations de 1,2 ng/mL de fentanyl et de 0,8 ng/mL de norfentanyl. Un scanner cérébral retrouve des lésions hypodenses bilatérales de la fosse postérieure évocatrices de lésions ischémiques. Une atteinte des globi pallidi est mise en évidence à l’IRM. Cette intoxication grave mais d’évolution favorable est observée à des concentrations compatibles avec celles habituellement décrites dans le cadre d’une administration thérapeutique de fentanyl par voie transdermique. Toutefois, la concentration minimale efficace étant fortement dépendante de l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure d’un traitement opioïde, il n’existe pas d’intervalle de concentrations thérapeutiques optimales. Par ailleurs, la puissance du fentanyl, ayant une affinité 100 fois supérieure pour les récepteurs opioïdes μ comparativement à la morphine, est susceptible de générer des intoxications à de très faibles concentrations. Dans le cas présent, l’absence d’administration antérieure d’opioïdes (patiente naïve) couplée aux comorbidités (pneumopathies à répétition) et à l’association à d’autres médicaments dépresseurs du SNC est compatible avec une hypothèse toxique. Ce cas souligne l’importance de disposer d’un outil de diagnostic des intoxications aux opioïdes, non détectés par les techniques de dépistage immunochimique rapide.

Les valvulopathies toxiques sont dues à une stimulation des récepteurs sérotoninergiques 5HT2B. Ainsi, des médicaments agonistes de ces récepteurs tels que les dérivés de l’ergot de seigle dopaminergiques, les anorexigènes ou encore certains stupéfiants (amphétaminiques, cocaïniques) sont connus pour induire des valvulopathies toxiques. En revanche, pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), le risque valvulotoxique n’a pas été encore clairement établi. Une patiente de 41 ans est hospitalisée au CHU Amiens-Picardie pour un bilan d’altération de l’état général. Une tri-valvulopathie associée à une diminution significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche est diagnostiquée. Après avoir éliminé les principales pathologies génératrices de valvulopathie, un diagnostic de valvulopathie toxique est évoqué. Des prélèvements sanguin et urinaire sont réalisés à l’admission afin de rechercher par LC-MS/MS, la présence de xénobiotiques connus pour être pourvoyeurs de valvulopathie. Une mèche de cheveux de 15 cm est analysée par LC-HRMS dans le but de révéler une potentielle exposition chronique. Enfin, une consultation de la base nationale de pharmacovigilance est effectuée afin de recenser le nombre de déclarations de valvulopathies survenues sous ISRS et IRSNA et autres antidépresseurs agonistes 5-HT (mirtazapine, miansérine, tianeptine et vortioxetine). Le criblage toxicologique montre la présence de venlafaxine, d’alprazolam, de zopiclone, de furosémide, de tramadol, d’ofloxacine et de THC-COOH dans le sang et les urines. L’analyse segmentaire des cheveux confirme une exposition chronique pour la venlafaxine, l’alprazolam, le zopiclone, le THC dans tous les segments de cheveux. Aucun dérivé amphétaminique ni aucun nouveau produit de synthèse (NPS) n’est détecté. La base nationale de pharmacovigilance dénombre 19 cas de valvulopathies incriminant des ISRS, IRSNA dont 5 atteintes valvulaires fœtales. Les analyses toxicologiques ne révèlent pas de prise récente ou ancienne de xénobiotiques dont l’implication dans le développement de valvulopathie toxique est univoque. Dans le cas présent, parmi les molécules identifiées, seule l’exposition chronique à la venlafaxine, antidépresseur de la classe des ISRNA, pourrait être impliquée sans que son imputabilité puisse réellement être établie. Son mécanisme d’action pharmacologique, qui repose sur l’inhibition du transporteur synaptique de la sérotonine, SERT, induit une stimulation indirecte des récepteurs 5HT2B. Des études expérimentales plaident également en faveur de son implication [1], [2]. En revanche, bien que la base nationale de pharmacovigilance recense des cas incriminant les ISRS et les IRSNA dans le développement de valvulopathies toxiques, peu d’études cliniques concluent à une association [3]. L’imputabilité de la venlafaxine dans ce cas de valvulopathie toxique n’a donc pas pu être établie avec certitude mais le manque de données scientifiques prouvant son absence d’implication a motivé l’arrêt de la molécule chez cette patiente.

Le dénosumab est un inhibiteur de RANK ligand. Il est indiqué dans l’ostéoporose (PROLIA®) ou lors de métastases osseuses (XGEVA®). Les hypocalcémies sont un effet indésirable connu de ce traitement. L’objectif de cette étude était de s’assurer de la sûreté de ce médicament en cas de survenue d’hypocalcémie chez le patient insuffisant rénal (IR). Les données ont été obtenues rétrospectivement à partir des registres français de pharmacovigilance. Les cas ont été notifiés de mars 2013 à juin 2017. Ils ont été obtenus grâce au mot-clé « hypocalcémie ». Cinquante-huit cas d’hypocalcémie ont été recensés, la calcémie moyenne était à 1,47 mmol/L ± 0,34. Le délai moyen de survenue était de 54,4 jours ± 70. Les patients étaient âgés en moyenne de 70,4 ans, 40 d’entre eux (69 %) étaient traités par XGEVA 120 mg et ces derniers présentaient tous un cancer à un stade métastatique. Vingt patients (34,5 %) présentaient une clairance < 30 mL/min (dont 8 patients stade V et 7 stade IV) et seulement 11 patients ne présentaient pas d’IR sur cette cohorte. Quarante-six cas ont été déclarés comme effets indésirables graves dont 36 hospitalisations, 4 décès (6,9 %) et 6 prolongations d’hospitalisation. L’évolution de l’hypocalcémie s’est fait majoritairement sans séquelle 22/58 (37,9 %) et 18/58 patients (31 %) étaient en cours de guérison. Chez les patients ayant une clairance < 30 mL/min 8/20 (40 %) ont guéri sans séquelle, 8/20 (40 %) sont en cours de guérison et 3/20 (15 %) sont décédés. En effet 3 des 4 décès ont eu lieu chez des patients IR traités par XGEVA et l’hypocalcémie a été retenue comme la cause du décès pour 2 patients. La pharmacocinétique du dénosumab n’est pas altérée par l’insuffisance rénale. Cependant, les anomalies du métabolisme phosphocalcique prédisposent à l’hypocalcémie. Une étude rétrospective [1] sur 8 patients IR chronique stade V et 6 stade IV avait insisté sur la nécessité d’un monitoring rapproché de la calcémie de ces patients. Notre étude présente les biais d’une étude rétrospective basée sur des déclarations. Elle permet en revanche d’obtenir des données de vie réelle. Cette étude confirme que le dénosumab notamment sous la forme XGEVA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Un bilan phosphocalcique doit être effectué de manière rapproché et prolongé.

AIMS:Acute kidney injury (AKI) is associated with a high hospitalization rate, accelerated long-term decline in kidney function and a high mortality rate. Adverse drug reactions (ADRs) constitute one of the most important modifiable factors in the context of AKI. Most studies of drug-induced AKI have focused on a sole drug class. The objective of the present study was to establish a comprehensive overview of drug-induced AKI on the basis of spontaneously reported ADRs in the French national pharmacovigilance database (FPVD).METHODS:We performed a case-noncase study of drug-induced AKI. Cases corresponded to the reports of AKI recorded in the FPVD between 1 January 2015 and 31 December 2015. The noncases corresponded to all other spontaneously reported ADRs (excluding AKI) recorded in the FPVD during the same period. Data were expressed as the reporting odds ratio (ROR) and the 95% confidence interval.RESULTS:Of the 38 782 ADRs recorded in the FPVD during the study period, 3.2% were classified as cases of AKI. A total of 1254 patients experienced AKI (males: 55%; mean age ± standard deviation: 68.7 ± 15.0 years). Overall, 15.2% of the patients required renal replacement therapy. Two or more concomitantly administered drugs were involved in 66% of the cases of AKI. The most frequently implicated drug classes were antibacterial agents for systemic use (29.5%), diuretics (18.5%), agents acting on the renin-angiotensin system (16.3%), antineoplastic agents (10.2%) and anti-inflammatory agents (5.4%). Gentamicin, eplerenone, spironolactone, candesartan, cisplatin and acyclovir had the highest RORs (>10).CONCLUSION:A comprehensive study of a national pharmacovigilance database enabled us to identify the drug classes that most frequently induced AKI. Even though most of the identified drugs were already known to induce AKI, the present work should raise physicians' awareness of the compounds responsible for triggering this potentially life-threatening condition.