Introduction Une rupture de tolérance envers plusieurs antigènes du soi suggère une prédisposition génétique sous-jacente. L’exploration génétique d’enfants atteints d’un syndrome d’Evans (SE) a révélé une prévalence élevée de mutations pathogènes dans des gènes impliqués dans les déficits immunitaires primitifs. On ignore toutefois si ces résultats sont similaires chez l’adulte. Dans cette étude, nous avons évalué la prévalence des variants génétiques constitutionnels dans une cohorte de patients atteints de SE à début adulte. Patients et méthodes Nous avons inclus de manière consécutive, de novembre 2021 à juin 2023, des patients avec un SE (association de thrombopénie immunologique (PTI), anémie hémolytique auto-immune à autoanticorps chauds (AHAI) et/ou neutropénie auto-immune (NAI) selon les critères internationaux) dont le diagnostic a été posé à l’âge adulte (≥18ans). Les patients étaient identifiés en France dans le réseau du centre national de référence pour les cytopénies auto-immunes de l’adulte (CERECAI). Nous avons exclu les patients atteints de lupus systémique (selon les critères SLICC), et les patients atteints de lymphoprolifération B indolente au diagnostic de syndrome d’Evans. Les données cliniques et biologiques ont été collectées rétrospectivement à l’aide d’un formulaire standardisé. Un séquençage de l’exome a été réalisé après avoir recueilli un consentement écrit pour chaque patient. Les variants génétiques déjà publiés et/ou avec des conséquences confirmées in vitro ont été considérés comme des diagnostics génétiques. L’interprétation clinique des variants a été réalisée selon les directives de l’ACMG. Résultats Nous avons inclus 80 patients avec un SE survenu à l’âge adulte (40 % de femmes, âge médian de 31ans au diagnostic du SE [extrêmes 18–76]), provenant de 19 centres en France. L’âge médian de survenue de la première cytopénie auto-immune était de 28ans [extrêmes 1–73], et 13 patients (16 %) étaient âgés de moins de 18ans lors de la première cytopénie. Soixante-dix-huit patients (96 %) avaient un PTI (chronique chez 87 %), 59 (73 %) avaient une AHAI (avec au moins une rechute chez 58 %), et 38 (47 %) avaient une NAI (chronique chez 74 %). Le délai médian entre la première et la deuxième cytopénie était de 18 mois (extrêmes 0–329), et 28 patients (35 %) avaient un début synchrone des cytopénies. Vingt-quatre patients (30 %) présentaient une manifestation dysimmunitaire associée (endocrinienne chez 9 %, pulmonaire chez 9 %, gastro-intestinale chez 6 %, cutanée chez 5 %, et touchant le système nerveux central chez 4 %) et 28 % avaient des anticorps antinucléaires de titre ≥ 1/160. Un syndrome lymphoprolifératif était retrouvé chez 56 % (adénopathies 41 %, et splénomégalie 35 %). Neuf patients (11 %) avaient des antécédents de lymphome ou de cancer. Vingt patients (25 %) avaient un déficit immunitaire humoral, dont 13 (16 %) avec un phénotype de type déficit immunitaire commun variable (DICV). Dans l’ensemble de la cohorte, nous avons retrouvé un diagnostic génétique pouvant expliquer le syndrome d’Evans chez 9 patients (11,25 %). Il s’agissait de variants hétérozygotes dans CTLA4 (n=2), STAT3, NFKB1, CYBB, TNFAIP3, DDX41, MYH9, et un variant homozygote dans PIK3CG. Au total, 20 (25 %) patients avaient déjà bénéficié d’une exploration génétique avant cette étude (séquençage ciblé type Sanger [n=3], ou panel haut débit ciblé déficit immunitaire [n=17]), permettant 2 diagnostics génétiques (variants CYBB et TNFAIP3). On retrouvait chez 56 % des patients avec un diagnostic génétique des antécédents familiaux de manifestations dysimmunitaires chez les apparentés au premier degré, contre 20 % des patients sans diagnostic génétique (p=0,0308). Les proportions de patients avec un phénotype de type DICV, une autre pathologie dysimmunitaire associé, un syndrome lymphoprolifératif, un cancer/lymphome, des anticorps antinucléaires positifs, ou un début pédiatrique de la première cytopénie, n’étaient pas significativement augmentées chez les patients avec un diagnostic génétique. Conclusion La proportion de diagnostics génétiques chez les patients adultes atteints de SE est inférieure à ce qui a été décrit précédemment chez les enfants, mais a néanmoins eu un impact significatif sur la prise en charge clinique de certains patients. Nous n’avons pas retrouvé de caractéristiques cliniques ou biologiques associées à un diagnostic génétique, suggérant qu’une exploration génétique devrait être envisagée chez un patient adulte avec syndrome d’Evans en l’absence de toute cause ou maladie sous-jacente évidente.

Introduction Les patients atteints d’agammaglobulinémies liées à l’X, de déficits immunitaires communs variables (DICV) ou de déficits immunitaires combinés (DIC) reçoivent un traitement substitutif par immunoglobulines polyvalentes (IgP) dites « conventionnelles » contenant quasi exclusivement des IgG (>95 %). Certains patients continuent de faire des infections bactériennes ORL, bronchopulmonaires répétées et/ou graves, et peuvent voir leurs bronchectasies progresser, malgré un traitement jugé optimal sur la base du taux résiduel d’IgG [1], [2]. Un protocole d’utilisation temporaire et de suivi des patients (PUT-SP) a été créé en 2023 pour évaluer la tolérance et l’efficacité de Pentaglobin®, une préparation d’IgP contenant 12 % d’IgA, 12 % d’IgM et 76 % d’IgG [3]. Patients et méthodes Les critères d’octroi de Pentaglobin® étaient les suivants : patient présentant un déficit immunitaire primitif responsable d’un défaut de production d’anticorps caractérisé par un taux d’IgA et/ou IgM sérique<à 0,07g/L, ET des infections graves ou récurrentes en échec d’un traitement antibiotique ET malgré un traitement substitutif par IgP conventionnelles bien conduit [3]. Les modalités de perfusion adaptées à la perfusion en hôpital de jour, et en hopitalisation à domicile dans un 2e temps (HAD), ont été proposées. Un cahier de recueil des données standardisé a été complété grâce aux dernières nouvelles transmises par le médecin référent. Des dosages des IgA et IgM salivaires ont été effectués chez 3 patients dans les 7jours suivant une perfusion de Pentaglobin®. Résultats Dix patients adultes répondant aux critères d’octroi ont été inclus et analysés. Âgés de 19 à 64ans, il s’agissait de patients avec DICV (n=5) sans IgA (n=5) et IgM (n=4) détectables, agammaglobulinémies (n=3), DIC sans IgA/M détectables (n=2). Tous les patients ont reçu des injections bimensuelles de Pentaglobin® de 6 à 10mL/kg. Le suivi était ≥6 mois pour 3 patients ; entre 6 semaines et 6 mois pour 4 patients ; et inférieur à 6 semaines pour 3 patients qui venaient de commencer le traitement au moment du recueil (1 à 3 perfusions). Cinq patients ont présenté des effets secondaires mineurs à modérés d’hypersensibilité pendant ou au décours de la perfusion (n=4, poursuite du traitement) ou dès les premières minutes (n=1 patiente préalablement sous Gammagard®, suspension du traitement après la première cure de Pentaglobin®). Un autre arrêt provisoire a eu lieu en raison d’une neutropénie fébrile (non imputable) et un autre définitif à la demande du patient (en raison de la fréquence des injections en HDJ). Tous les patients avaient des IgA et IgM détectables à J14 lors du dernier contrôle (IgA et IgM (min-max) entre 0,07–0,37, et 0,07–0,5g/L, respectivement). Un passage transitoire des IgA et des IgM dans les sécrétions salivaires a été observé chez les 3 patients testés. Parmi les 5 patients avec un suivi de plus de 6 semaines (2, 3, 6, 7 et 11 mois), un bénéfice clinique au moins partiel était rapporté chez 4 patients. Une patiente a pu débuter les perfusions en HAD avec un protocole adapté. Aucun patient n’a développé d’IgG anti-IgA à ce jour. Discussion Les IgA et M sont des Ig essentielles à l’immunité muqueuse, mais elles sont absentes des IgP conventionnelles. Malgré le faible effectif et le suivi encore limité pour la plupart des patients, cette première série apporte des données préliminaires encourageantes sur l’utilisation des IgP enrichies en IgA et IgM. Conclusion Les données acquises avec la poursuite de ce PUT-SP permettront d’affiner les posologies de traitement, d’optimiser les modalités d’administration (durée de perfusion, passage plus précoce en HAD) aux besoins de ces patients DIP sévères, en vue de réaliser des essais cliniques prospectifs contrôlés, pour évaluer l’efficacité clinique et la tolérance.

Background: Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL) is a heterogeneous group of mature T-cell lymphomas (TCL) with adverse outcomes. Current treatment options for relapsing PTCL are limited. KIR3DL2 is a killer immunoglobulin-like receptor that is expressed across different subtypes of TCL, including approximately 40% of PTCL. Lacutamab is a humanized first-in-class monoclonal antibody designed to deplete KIR3DL2-expressing cells via ADCC and phagocytosis. In a previous phase I trial in relapsed/refractory cutaneous TCL, lacutamab showed adequate safety profile with no dose limiting toxicities and a global response rate of 43%. TELLOMAK multi-cohort phase II trial (NCT03902184) in advanced TCL is ongoing. Lacutamab has not been previously investigated as a combination therapy. Preclinical studies have shown that lacutamab selectively killed KIR3DL2-positive primary cells ex vivo from patients with PTCL. A combination of lacutamab with gemcitabine and oxaliplatin (GemOx) enhances NK cell anti-tumor activity in vitro. Methods: This is an open label, multi-center, international, randomized non-comparative phase II trial to compare the safety and efficacy of lacutamab in combination with GemOx vs. GemOx alone in patients with any subtypes of relapsed/refractory KIR3DL2-positive PTCL. The design is non comparative meaning that the control arm will ensure that the assumptions used for sample size calculation are verified. For that reason, randomization is unbalanced in favor of the experimental arm (2:1). Patients are stratified according to R/R status and should have received ≤2 prior systemic therapies. In the experimental arm, patients are treated for 6 cycles of lacutamab 750 mg (intravenous infusion) + GemOx every 3 weeks as induction, and with lacutamab every 4 weeks as maintenance for up to a maximum of 2 years if they reached at least a partial response after induction. All patients should have a KIR3DL2 expression ≥1% as assessed centrally by immunohistochemistry. The primary endpoint is the median modified progression-free survival using the Lugano 2014 criteria. Secondary endpoints include safety, other efficacy endpoints and exploratory biomarker analyses. 56 patients are planned to be enrolled in France, Belgium, Spain and Germany. The trial is currently enrolling in 37 medical centers in France and Belgium. The sponsor of the trial is the Lymphoma Academic Research Organisation (LYSARC) in collaboration with Innate Pharma. Trial registration: NCT04984837. The research was funded by: The research was funded by Innate Pharma Keywords: aggressive T-cell non-Hodgkin lymphoma, immunotherapy, ongoing trials Conflicts of interests pertinent to the abstract. M. Cheminant Research funding: Innate Pharma J. Bruneau Research funding: Innate Pharma C. Herbaux Honoraria: AbbVie, Janssen, Roche, Gilead Research funding: AbbVie A. Wolfromm Consultant or advisory role Takeda O. Tournilhac Honoraria: Amgen, Janssen, Gilead, Abbvie, BluePrint, Roche Educational grants: Amgen, Janssen, Gilead, Abbvie, BluePrint, Roche P. Gaulard Research funding: Innate Pharma N. Ortonne Research funding: Innate Pharma O. Hermine Research funding: Innate Pharma

Introduction: The primary analysis of the Ro-CHOP trial (NCT01796002) demonstrated that romidepsine (Ro) plus CHOP did not provide an increased efficacy compared with CHOP alone in patients with previously untreated peripheral T-cell lymphoma (PTCL). We report here the final analysis of the Ro-CHOP trial. Methods: The study was an open-label multicenter randomized (1:1) phase III study of Ro-CHOP versus CHOP as frontline treatment of patients 18–80 years with PTCL. The primary endpoint was progression-free survival (PFS) according to IWG 1999 criteria. Overall survival (OS) was a secondary endpoint, relapse patterns and PFS/OS after the first progression (PFS2/OS2) were analyzed post-hoc. The cut-off date was set to 2022/12/13, that is, five years after the last patient was enrolled. Results: 211 and 210 patients were assigned to receive 6 cycles of Ro-CHOP or CHOP in 3-week cycles, respectively. Median age was 65 (25–81) years. With a median follow-up of 71.8 months, 271 patients (64.4%) presented a PFS event by independent RAC assessment. Median PFS was 12 months (95% CI = [9; 25.8]) and 10.2 months ([7.4; 13.2]) for Ro-CHOP and CHOP, respectively (HR = 0.79 [0.62; 1.005], p = 0.054, 2-sided p-value). Based on 229 deaths, median OS was 62.2 months and 43.8 months for Ro-CHOP and CHOP, respectively. The causes of death were the following: lymphoma (n = 165, 72.4%), concurrent illness (n = 30, 13.2%), other reasons (n = 12, 5.3%), toxicity of salvage treatment (n = 8, 3.5%), toxicity of study treatment (n = 4, 1.8%), unknown (n = 9, 3.9%). No new safety signal was observed. A significantly prolonged PFS in the follicular helper T-cell (TFH) lymphoma subgroup (centrally reviewed) was still observed with this longer follow-up. The median PFS was 19.5 months ([11.5; 44.4]) in the Ro-CHOP arm and 10.6 months ([7.4; 14.9) the CHOP arm with a HR of 0.703 ([0.502; 0.985], p = 0.0395). Additional treatment was given to 251 patients after progression (Ro-CHOP = 115, and CHOP = 136), leading to an overall response rate of 35.7% (CR/CRu: 21.7%) and 31.6% (CR/CRu: 22.1%) in the Ro-CHOP and CHOP groups, respectively. Overall, 191 of the 251 patients (76.1%) progressed after second-line therapy, and 20 patients died without a second progression (8.0%). The median PFS2 and OS2 were 3.3 months (95% CI, [2.7; 4.5]) and 11.5 months ([9.6; 15.9]), respectively. Twenty-three patients (9.2%) received an allogeneic stem cell transplantation (median age 51 [29–70] years) and displayed 1-year PFS2 and OS2 rates estimated at 59.7% and 81.8%, respectively. Detailed outcome according to salvage treatment at progression will be presented at the meeting. The study was sponsored by the LYSARC, with funding provided by Celgene/BMS Keyword: aggressive T-cell non-Hodgkin lymphoma Conflicts of interests pertinent to the abstract V. Camus Consultant or advisory role: Roche, BMS, Novartis, Kite-Gilead, Janssen, Abbvie, Sanofi, Octapharma, Kyowa Kirin Pharma Research funding: Iqone Healthcare, BMS Educational grants: Pfizer, Roche, BMS, Novartis, Kite-Gilead M. Delfau-Larue Honoraria: Takeda, Amgen, Roche, Gilead, Abbvie Research Funding: Celgene, BMS, Roche

Introduction: The peripheral blood LMR has been postulated as an accessible piece of information about the composition of the tumor microenvironment. In a single-center, retrospective, unselected cohort of FL, a low LMR was shown to be associated with an older age and higher tumor burden and to predict for a shorter progression-free and overall survival (PFS, OS) and a higher risk of histological transformation and second primary malignancies (Mozas, Leuk & Lymph, 2020). We explored the impact of the LMR in patients included in the phase III RELEVANCE trial (Morschhauser, NEJM, 2018 and JCO, 2022), which compared rituximab-chemotherapy (R-chemo) with rituximab-lenalidomide (R2) in patients with previously untreated, high tumor burden FL. Methods: Xtile and the maxstat package of R software were used to find the best LMR cutoff based on PFS data and then validated using a truncated power basis spline method. Baseline characteristics, PFS per investigator assessment, early relapse (POD24) and OS were compared between LMR risk groups. Multivariable Cox regression models including the FLIPI score and the treatment arm were built for survival analyses and uni/multivariable logistic regression was used for POD24 analysis. Results: Among the 1030 patients included in the RELEVANCE study, 1018 had LMR data available. The median LMR was 2.5 (range, 0–93) and a LMR cutoff of 2 was found to best predict PFS. Patients with a LMR ≤2 (n = 372, 37%) were older and displayed higher-risk features (Figure A). In the global cohort, a LMR ≤2 was predictive of a shorter PFS (HR = 1.39 Figure B and C) and OS (HR = 1.44), but its negative impact in the multivariable model remained statistically significant solely for PFS (HR for LMR = 1.31). Likewise, a LMR ≤2 was associated with a higher risk of POD24 (univariable OR = 1.84; multivariable OR = 1.71). No significant interaction was observed in the PFS analysis between treatment arms and the LMR, despite the fact that the LMR was significantly associated to PFS only in the R-chemo arm (P = 0.001) and not in the R2 arm (P = 0.08). The research was funded by: The RELEVANCE trial was supported by Celgene, a Bristol Myers Squibb Company, and the Lymphoma Academic Research Organisation (LYSARC). Keywords: Diagnostic and Prognostic Biomarkers, Indolent non-Hodgkin lymphoma, Targeting the Tumor Microenvironment Conflicts of interests pertinent to the abstract. A. Martín García-Sancho Other remuneration: Janssen, Roche, BMS, Kyowa Kirin, Clinigen, Eusa Pharma, Novartis, Gilead/Kite, Incyte, Lilly, Takeda, ADC Therapeutics America, Miltenyi, Ideogen, Abbvie P. Abrisqueta Consultant or advisory role: Janssen, Roche, Abbvie, BMS, Astrazeneca, Gilead, Beigene Honoraria: Janssen, Roche, Abbvie, BMS, Astrazeneca, Gilead Educational grants: Janssen, Abbvie, Roche M. Crump Other remuneration: Kyte/Gilead, Novartis F. Morschhauser Consultant or advisory role: Roche, Gilead, Genmab, Novartis, Abbvie Honoraria: Chugai (scientific lectures)

Les déficits immunitaires primitifs (DIP) sont un ensemble hétérogène de pathologies génétiques affectant le système immunitaire. Une atteinte spécifique pulmonaire, infectieuse et non infectieuse, est fréquente et responsable d’une morbi-mortalité importante. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est le seul traitement curatif et peut s’envisager si le diagnostic génétique est associé à un pronostic péjoratif, dans le cas d’infections sévères, d’hémopathies, ou en cas d’atteinte d’organe impactant le pronostic fonctionnel à long terme. L’objectif de cette étude est de décrire l’évolution pneumologique après allogreffe. Recueil rétrospectif des données médicales des sujets atteints de DIP allogreffés de CSH à partir de l’âge de 16 ans, dans le service d’hématologie de l’hôpital Necker entre 2011 et 2020. Le critère de jugement principal était la fréquence des infections respiratoires sévères. Les critères secondaires étaient l’évolution fonctionnelle et radiologique ainsi que la fréquence de survenue des complications spécifiques de la greffe. Trente-deux patients ont été inclus, 13 (41 %) avaient un déficit immunitaire combiné, 10 (31 %) avaient une granulomatose septique chronique et 6 (19 %) avaient une dysrégulation du système immunitaire. La durée de suivi médiane était de 4 ans [IQR : 1,7–8,8] en pré-greffe et de 5 ans [IQR : 3,5–6,4] en post-greffe. Sept patients sont décédés dans la première année après la greffe. Les taux annualisés d’infections sévères pulmonaires étaient de 0,3 [IQR : 0–0,48] avant la greffe et de 0 [IQR : 0–0,26] après la greffe, soit une réduction de 0,28 (IC95 [−0,08 à 0,63], p = 0,12). Concernant les EFR, on observait un gain moyen de VEMS de +1,12 %/an et de la CV de +2,85 %/an en post-greffe. Les dilatations des bronches visualisées sur les scanners thoraciques avaient tendance à s’aggraver durant la période pré-greffe (+2 points au score Bhalla) alors qu’elles s’amélioraient (−1 point au score Bhalla) dans la première année post-greffe puis se stabilisaient. Les autres atteintes radiologiques étaient de l’emphysème, des micronodules et nodules, des cavités et des condensations rétractiles cicatricielles. Trois patients ont développé une bronchiolite oblitérante. L’allogreffe de CSH pour DIP est associée à une diminution non significative des infections respiratoires sévères, une stabilisation de la fonction respiratoire et de l’imagerie thoracique.

Background: Around 5-10% of mantle cell lymphoma (MCL) patients are primary refractory to chemotherapy. They have an extremely dismal prognosis, similar to responsive patients that relapsed within 12 months. Despite better understanding of risk factors and evolving classifications, these scores could not predict all high-risk patients and were not designed to guide treatment strategy in newly diagnosed MCL. Aim: We conducted an ancillary study in a prospective phase III trial randomizing observation versus Rituximab maintenance after R-DHAP followed by ASCT (LyMa Trial; Le Gouill et al, NEJM 2017). Herein, we report our study of high-risk MCL patients. Methods: High-risk MCL patients were defined as being primary chemo-refractory or having relapsed within 12 months following randomization (Visco BJH 2018). Results: Among the 299 MCL patients included in the LyMa trial, 31 high-risk MCL patients were identified (10.4%). Their characteristics at baseline were similar to control patients (n = 268), regarding age, performance status, Ann Arbor staging, presence of B symptoms. High-risk patients had more often elevated LDH (65% vs. 38%, p = 0.006), high-risk MIPI score (45% vs. 16%, p < 0.001), Ki-67 > 30% (71% vs. 31%, p < 0.001) and blastoid/pleomorphic histology (32% vs. 9%, p < 0.001). In multivariate analysis, high-risk MIPI score and Ki-67 > 30% were associated with high-risk MCL. There was no significant difference in terms of TP53 expression between high-risk and control MCL. Many high-risk MCL patients have been classified as low-risk at diagnosis, with 36% of them having a low-risk MIPI score and 29% having a Ki-67 ≤ 30%. High-risk patients had more often positive MRD pre-ASCT in blood (47.1% vs. 20.6%, p = 0.029) and had more positive PET pre-ASCT (48% vs. 25.6%, p = 0.032). Median OS was 17 months in high-risk MCL patients, compared to 68 months in late progressors (95% CI, 12 to 26 months vs. 47 to not reached respectively, p < 0.001). At relapse, 11/31 (36%) had a CNS involvement. Salvage therapies consisted of chemotherapy in 26 patients (CHOP, MTX-AraC, bendamustine, VR-CAP), rituximab in 26, temsirolimus in five, lenalidomide and combination of ibrutinib and lenalidomide in two other patients, as second line therapy. Ibrutinib was also used in two other patients as third line. Overall response rate was 37%, with 27% of complete response. Seven patients received allogeneic stem cell transplantation, of whom four died, from toxicity in two and from lymphoma in two. Median PFS and OS were 19.2 months and not reached for responding patients compared to 3.2 and 8.2 months for stable/progressive disease respectively. Conclusion: Known risk factors do not perfectly identify high-risk MCL patients at baseline. High-risk patients with early disease progression had an extremely dismal prognosis and should receive innovative strategies combined with systematic CNS prophylaxis as salvage therapy. EA – previously submitted to EHA 2021. Keywords: Diagnostic and Prognostic Biomarkers, Indolent non-Hodgkin lymphoma No conflicts of interest pertinent to the abstract.

Les cytopénies autoimmunes réfractaires à plusieurs lignes thérapeutiques sont associées à une morbi-mortalité importante et des alternatives thérapeutiques sont nécessaires. Le daratumumab, anticorps monoclonal anti-CD38 utilisé dans le traitement du myélome, pourrait permettre de cibler les plasmocytes auto-réactifs impliqués dans la survenue et la persistance des cytopénies auto-immunes. Cette étude observationnelle, rétrospective, multicentrique conduite par le CERECAI, a inclus des patients traités par daratumumab à titre compassionnel entre 2020 et 2021 pour une cytopénie autoimmune (purpura thrombopénique immunologique/PTI ou anémie hémolytique auto-immune/AHAI) réfractaire. Les données cliniques, biologiques, et évolutives des patients ont été recueillies rétrospectivement de façon standardisée. La réponse (R) et la réponse complète (RC) étaient définies selon les critères internationaux en vigueur : pour le PTI, R : > 30 G/L avec au moins un doublement du taux initial, et RC : > 100 G/L ; pour l’AHAI, RC, hémoglobine > 12 g/dl à distance d’une transfusion et avec des paramètres d’hémolyse normaux, et R > 10 g/dl avec une augmentation d’au moins 2 points d’hémoglobine par rapport au chiffre avant traitement à distance de toute transfusion. Nous avons inclus 8 patients, (5 femmes), d’âge médian à la première perfusion de 45 ans [34-70]. Le daratumumab était prescrit pour un PTI réfractaire (n = 5), une AHAI réfractaire (n = 2) et un syndrome de Glanzmann acquis (n = 1) dont la durée médiane d’évolution à compter du diagnostic était de 84,5 mois [18-174]. Sur les 8 patients, 5 avaient un syndrome d’Evans, et 1 avait un PTI secondaire à un syndrome des anti-phospholipides artériel et veineux. Cinq patients étaient splénectomisés (1 AHAI, 3 PTI, 1 Glanzmann acquis), tous étaient en échec du rituximab avec un délai médian depuis la dernière injection de 11 mois [3-98]. Le nombre médian de lignes thérapeutiques reçu était de 5,5 [2-7]. Le daratumumab était prescrit à la dose de 16 mg/kg en perfusion hebdomadaire pour une médiane de 6 administrations [4-11] avec une prémédication par dexaméthasone. La tolérance clinique immédiate était bonne malgré 3 réactions allergiques mineures lors de la première perfusion sans récidive lors des administrations ultérieures. Après un suivi médian de 6 mois [3-9], 2 épisodes infectieux sévères ont été observés (une pneumopathie non documentée et une pneumopathie COVID19). En excluant les patients ayant reçu des immunoglobulines intraveineuses avant le dosage, une hypogammaglobulinémie (gammaglobulines < 6 g/L) était observée chez 5/6 patients. La concentration médiane de gammaglobulines étaient de 7,1 g/L [4,8-16,2] avant traitement, contre 4,2 g/L [3,5-7,6] à 3 mois, et 6,1 g/L [6-15,5] à 9 mois. Parmi les 5 patients avec un PTI réfractaire (plaquettes médiane 11 G/L [0-21]), une RC a été observée chez 2 patients, après respectivement 3 et 4 perfusions de daratumumab. Un autre patient initialement non-répondeur après 4 injections et corticodépendant a pu maintenir une RC sans autre traitement après une augmentation transitoire de la corticothérapie suivie d’un sevrage, suggérant une réponse retardée. Concernant les patients avec AHAI, une patiente avait une RC durant 9 mois après 4 perfusions, tandis que l’autre était en échec du traitement avec toutefois un espacement des transfusions après 3 mois de traitement. Le daratumumab n’avait pas d’efficacité clinique chez la patiente avec un syndrome de Glanzmann acquis, mais en revanche on notait une disparition des anticorps anti-β2GP1 et de l’anticoagulant circulant chez le patient avec un SAPL. Ces premières données observationnelles suggèrent que le daratumumab pourrait être efficace chez certains patients avec une cytopénie autoimmune réfractaire et en situation d’impasse thérapeutique avec les traitements habituels. La tolérance clinique semble acceptable dans ces situations thérapeutiques complexes, avec cependant un risque d’hypogammaglobulinémie profonde, qui doit être pris en compte dans l’évaluation du rapport bénéfices/risques. Des essais prospectifs sont nécessaires pour confirmer ces données préliminaires.

Background:Minimal residual disease (MRD) detection in mantle cell lymphoma (MCL) provides valuable prognostic information, leading to the design of MRD‐based therapeutic strategies in prospective clinical trials. Quantitative polymerase chain reaction (qPCR) of IGH or BCL1‐IgH rearrangements is the gold standard for MRD monitoring in MCL. Its major limitation is its relative quantification and the high proportion of follow‐up (FU) samples with a low tumor burden that fall below the quantitative range (BQR) of the standard curve. Multiparameter flow cytometry (MFC) is a rapid absolute quantification alternative to qPCR which showed promise on retrospective testing. (Cheminant M. et al.)Aims:We here compare qPCR, prospective MFC and ddPCR in MCL samples from three laboratories of the Euro‐MRD consortium. The main aim was to compare prospective MFC and ddPCR, particularly in FU samples with a low tumor burden, defined as BQR by qPCRMethods:Samples were collected (with informed consent) in three prospective EU‐MCL network clinical trials. qPCR and ddPCR were performed in Paris‐Necker, Creteil and Torino according to Euro‐MRD guidelines, as described (van der Velden VH. et al, Drandi D. et al). Based on Poisson assumption, we stratified results with alternatively positive or negative replicates into three subgroups‐ for qPCR: 3/3 BQR vs. 2/3 vs. 1/3 positive replicates; for ddPCR: 2/3 or 1/3 replicates with > = 3 positive events vs. 2/3 replicates with <3 events vs. 1/3 replicates with <3 events. ddPCR results with <3 replicates and > = 3 positive events were considered to be below the limit of quantification (BQL); those with <3 events were considered negative. MFC was performed, as described (Cheminant M. et al), with a robust quantifiable sensitivity (<30 cells in the “Mantle box”) of 10E‐4. Samples positive between 5.10E‐5 and 10E‐4 were considered positive BQF (Fluorescent).Results:198/242 FU samples from 116 MCL with both qPCR and ddPCR with 3 replicates were analysed. Of these, 115/198 (58%) were BQR by qPCR. Overall, ddPCR scored positive (in all 3 replicates) in 28/115 (24%). ddPCR positive results belonged mostly to the BQR 3/3 triplicate positive samples (20/47, 42%) whereas only 7/43 (16%) of 2/3 and 1/25 (4%) of 1/3 triplicate positive results by qPCR were ddPCR positive, raising the possibility of non‐specific false positivity by qPCR. 5/42 (12%) qPCR negative samples were positive by ddPCR (Table 1). Prospective MFC and ddPCR were performed on 68 FU samples in one center. All 12 samples positive >10E‐4 by ddPCR were also MFC positive, whereas only 2/16 samples positive by ddPCR below 10E‐4, including 3 BQL, were positive by MFC. Conversely 5/40 ddPCR negative samples were MFC positive, but 4/5 were selected on the basis of MFC+/qPCR negativity, with ddPCR confirming the qPCR result.Summary/Conclusion:ddPCR, recently introduced into the Euro‐MRD network, is comparable to qPCR and MFC quantification for high level MRD positivity (>10E‐4) but is more sensitive than MFC for lower level positivity. Compared to qPCR, it reduces the incidence of BQR positivity by over 80% and, when using the criteria defined, here splits qPCR BQR results into 24% positive, 13% BQL and 63% negative results. The prognostic relevance of ddPCR needs to be compared to qPCR, but it appears better adapted to pre‐emptive surveillance, since more sensitive than MCF, less subject to grey‐zone positivity than qPCR and capable of absolute quantification of low‐level positivity. Its place is currently being assessed in the context of prospective trials within the European MCL Network.image

Introduction: KIR3DL2, a killer immunoglobulin-like receptor normally expressed by a subset of natural killer (NK) cells and a minority of CD4+ and CD8+ T lymphocytes, is aberrantly expressed in cutaneous T-cell lymphomas (CTCL), particularly in Sézary Syndrome (SS)1. IPH4102, a monoclonal antibody directed against KIR3DL2, demonstrated in-vitro antitumor activity and has shown beneficial clinical activity in a phase 1 dose-escalation plus expansion cohort study in relapsed advanced CTCL patients (NCT02593045)2,3. Methods: Our cohort included a total of 91 peripheral TCL (PTCL) patients. NK receptors expression was assessed by immunohistochemistry (IHC) on frozen biopsies (n = 49), and by flow-cytometry (n = 42) on peripheral blood samples (n = 12) and lymph node/tumor tissue (n = 30). Ex-vivo antibody dependent cell cytotoxicity (ADCC) assays are currently being performed on sorted primary KIR3DL2-positive PTCL cells with IPH4102. Finally, IPH4102 and gemcitabine plus oxaliplatin (GemOx), a combination chemotherapy regimen commonly used in relapsed PTCL, was studied in-vitro. Results: Overall, irrespective of the staining technique, KIR3DL2 expression was evidenced in 41/91 (45%) of PTCL patients. More precisely, KIR3DL2 was expressed on 7/20 (35%) PTCL-not otherwise specified (NOS), 9/25 (36%) angioimmunoblastic TCL (AITL), 8/14 (57%) anaplastic large-cell lymphomas (ALCL), 5/11 (45%) enteropathy-associated TCL (EATL), 5/11 (45%) NK/T-cell lymphomas, 0/2 hepatosplenic TCL and 7/8 (88%) T-cell large granular lymphocyte leukemias (T-LGL). By IHC, within all PTCL categories, > 5% of lymphoid cells were KIR3DL2-positive in 22 out of 49 cases (45 %). High expression (> 50% KIR3DL2-positive lymphoid cells) was found in 11 (22 %) patients ( figure 1A ). In addition, by flow cytometry, KIR3DL2 was expressed on tumor cells compared to isotype control in 18/42 PTCL (43%). Incubation of T-cell lymphoma cell lines with GemOx enhances baseline KIR3DL2 expression. In-vitro, IPH4102 ADCC against KIR3DL2-positive tumor T-cell lines is increased by GemOx ( figure 1B ). Keywords: monoclonal antibodies (MoAb); peripheral T-cell lymphomas (PTCL). Disclosures: Cheminant, M: Research Funding: yes. Bruneau, J: Research Funding: yes. Peri, V: Employment Leadership Position: yes. Guillot, F: Employment Leadership Position: yes. Paturel, C: Employment Leadership Position: yes. Sicard, H: Employment Leadership Position: yes. Bonnafous, C: Employment Leadership Position: yes; Stock Ownership: yes. Hermine, O: Research Funding: yes.

Introduction: Primary gastrointestinal (GI) T-cell lymphoproliferations (T-CL) are heterogeneous entities, which diagnoses are difficult to perform. T-CL include aggressive lymphoma such as enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL) as well as indolent monoclonal lymphoproliferations. Refractory coeliac disease type II (RCDII) is one of the indolent clonal T-CL that complicates coeliac disease (CD) and may evolve toward an overt EATL. The differential diagnosis of RCDII from CD and RCDI is difficult and essentially based on negative expression of sCD3 and CD8 and the presence of a clonal TCR rearrangement. Lymphocytes from RCDII are dependent for survival on IL-15, which reprograms T lymphocytes towards a cytotoxic NK phenotype. We thus studied the expression of NKp46 on a representative panel of GI T-CL to assess its diagnosis and prognosis value. Methods: Using formalin-fixed paraffin-embedded tissue biopsies, we assessed NKp46 expression by immunohistochemistry (IHC) and investigated its clinical and biologic significance on 177 intestinal, 11 lymph node and 7 other biopsies from 84 CD or RCD patients (RCDI, n = 20; RCDII, n = 40), 44 GI T-cell lymphoma patients (EATL, n = 25; monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma_MEITL, n = 4; indolent T-LPD, n = 15), 11 healthy patients and 5 patients with a GI inflammatory environment as controls. Results: By doing ROC analysis on number of cells expressing NKp46 on GI-TCL we identify that 25 intra-epithelial lymphocyte (IEL) per 100 epithelial cells (EC) clearly separates RCDII from CD and RCDI patients, with a good positive and negative predictive values (100 and 95% respectively). In healthy controls, CD or RCDI patients, NKp46 was only expressed on scattered IEL (median 3%, 0-15). Based on NKp46 expression the overall survival is poor if over 25% of IEL are positive for NKp46 (OS-5 years 96.4% vs. 72.8%, P = 0.0004). Among patients with GI T-cell lymphoma, we show that NKp46 was expressed in most of aggressive lymphoma (EATL 80%, n = 20/25 and MEITL 100%, n = 4/4). On the other hand, NKp46 was never expressed on indolent T-LPD (n = 0/15). The NKp46 expression was also associated with a poor prognosis in GI T-cell lymphoma patients (OS-5 years 50.5% vs. 5.4%, P = 0.0011). Conclusion: The NKp46 expression in more than 25 IEL per 100 EC by IHC analysis can easily identify RCDII from CD and RCDI. Furthermore, the NKp46 expression is associated with aggressive forms of GI T-cell lymphoma. Finally, the NKp46 expression was strongly associated with shortened survival. Thus NKp46 provides a new biomarker for both diagnosis and prognosis in GI T-CL. Keywords: enteropathy associated T-cell lymphoma (EATL); immunohistochemistry (IHC); peripheral T-cell lymphomas (PTCL).

La découverte d’une thrombocytose est un événement fréquemment rencontré lors de la réalisation d’un hémogramme. Cette anomalie est souvent d’origine secondaire et ne donne alors pas lieu à des complications thrombotiques. Si une cause réactionnelle est éliminée, la thrombocytose est primitive, rarement d’origine héréditaire mais est le plus souvent associée à une hémopathie maligne. Il faut alors savoir reconnaître une éventuelle thrombocytémie essentielle, en éliminant les diagnostics différentiels que sont certains syndromes myélodysplasiques et les autres syndromes myéloprolifératifs. Son traitement repose sur la prévention des risques thrombotiques et l’introduction éventuelle d’un traitement cytoréducteur. L’espérance de vie est sensiblement identique à celle de la population générale et dépend principalement de la survenue d’une myélofibrose ou de la transformation en leucémie aiguë myéloïde.

The polymorphic MICA gene encodes glycoproteins that activate T cells and NK cells through the NKG2D receptor and may costimulate immune functions. We found that MICA was expressed on freshly isolated human fibroblasts and was markedly decreased when fibroblasts were grown to confluency in culture dishes. MICA surface protein was measured by flow cytometry with the MICA-specific monoclonal antibody (mAb) 6B3, and HLA class I-specific protein was determined with mAb w6/32. In these experiments, after culture for 120 hours, the staining for MICA in fibroblasts decreased to about 20% of the initial amount and MICA mRNA fell in parallel, while HLA class I staining was maintained or even became somewhat stronger. In other experiments, MICA expression was not decreased when fibroblast contact was prevented by the addition of 1 μM Rottlerin, a specific inhibitor of protein kinase C delta known to prevent contact inhibition of fibroblasts. In the NK cell cytotoxicity assay, blocking MICA by antibody or downregulation by cell contact resulted in a decrease of specific killing by 30%. Increased MICA expression during proliferation of fibroblasts may support the host response to injury.