Hintergrund DECIDE ist eine laufende, nicht-interventionelle, einarmige, auf Patientenakten basierende Studie bei Kindern mit Mukoviszidose (CF), die homozygot für F508del-CFTR sind und die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (LUM/IVA) im Alter von 2 bis 11 Jahren begannen. Sie ist aufgesetzt, um den Gesundheitsstatus von jungen LUM/IVA-Patienten während der evolvierenden CF-Behandlung zu beschreiben, indem sowohl die Änderung bzw. das Absetzen einer CFTR-Modulator-Therapie im Rahmen der Studie möglich sind. In dieser Interimsanalyse (Datenstand 24. März 2023) berichten wir Therapieentscheidungen und Krankheitsverläufe von Studienteilnehmern, die auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) umgestellt worden sind.

Objectives: After approval of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) + ivacaftor (I) in Europe in August 2020, many people with CF (pwCF) experienced a significant improvement in several biomarkers such as pulmonary function test. Here we wanted to evaluate the impact of ETI+I on pulmonary exacerbations over a longer term in German people with CF.

Recently, we revealed significant reductions of abdominal symptoms (AS) in German, British and Irish pwCF after 24 weeks of ETI using the CFAbd-Score©, the first PROM specifically developed and validated for pwCF following FDA guidelines1.

Einführung Entzündung in der Lunge und fehlende Resolution tragen signifikant zur Lungenzerstörung bei Cystischer Fibrose (CF) bei. Die Auflösung von Entzündungen wird durch aktive Lipidmediatoren wie Resolvin D1 (RvD1) sowie durch die epigenetische Regulation von microRNAs (miRNAs) gefördert. Unser Ziel war es, die endogene Auflösung von Entzündungen im Zusammenhang mit der globalen miRNA-Expression bei CF zu untersuchen.

Lipid mediators derived from omega (n)-3 and n-6 long-chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFA) play key roles in bronchoconstriction, airway inflammation, and resolution processes in asthma. This study compared the effects of dietary supplementation with either a combination of LCPUFAs or eicosapentaenoic acid (EPA) alone to investigate whether the combination has superior beneficial effects on the outcome of asthmatic mice. Mice were sensitized with house dust mite (HDM) extract, and subsequently supplemented with either a combination of LCPUFAs or EPA alone in a recall asthma model. After the final HDM and LCPUFA administration, airway hyperresponsiveness (AHR), bronchoalveolar lavages, and lung histochemistry were examined. Lipid mediator profiles were determined by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC-MS-MS). The LCPUFA combination reduced AHR, eosinophilic inflammation, and inflammatory cytokines (IL-5, IFN-γ, and IL-6) in asthmatic mice, whereas EPA enhanced inflammation. The combination of LCPUFAs was more potent in downregulating EPA-derived LTB5 and LTC5 and in supporting DHA-derived RvD1 and RvD4 (2.22-fold and 2.58-fold higher levels) than EPA alone. Ex vivo experiments showed that LTB5 contributes to granulocytes' migration and M1-polarization in monocytes. Consequently, the LCPUFA combination ameliorated airway inflammation by inhibiting adverse effects of EPA and promoting pro-resolving effects supporting the lipid mediator-dependent resolution program.

Die theoretischen Möglichkeiten, die durch die Entwicklung im Bereich der medizinischen Forschung entstanden sind, müssen aufgrund begrenzter Ressourcen zielgerichtet eingesetzt werden. Das Expertenwissen der Patienten in Bezug auf ihre seltene Erkrankung wird dazu bisher nicht ausreichend abgefragt. Insbesondere bei Themen der Alltagsbewältigung mit einer chronischen Erkrankung ist es wichtig, die Betroffenen während des Forschungsprozesses nicht nur bei den Antworten, sondern vor allem auch bei den Fragen zu beteiligen. Bei einer chronischen Erkrankung wie der Mukoviszidose ist der Patient selbst Experte für seine Lebenswirklichkeit mit dieser Erkrankung. Arzt und Patient spiegeln zwei Experten wider, die jeweils mit ihrem Fachgebiet ins Gespräch kommen. Das „Patient Science Projekt“ ist ein Projekt mit Bürgerbeteiligung (Citizen Science), das die wesentlichen Alltagsprobleme im Leben mit Mukoviszidose erforscht. In bisherigen Citizen-Science (Bürgerwissenschaft)-Projekten in Deutschland liegt der Schwerpunkt der Bürgerbeteiligung häufig in der Zuarbeit. Inhaltlich finden die meisten Citizen-Science-Aktivitäten im Bereich der Ökosystemforschung statt, während sie in der Gesundheitsforschung bisher kaum vorkommen. Patienten dienen hier in der Regel als Probanden, also als reine „Datenquelle“. In die Definition von Forschungsfragen bzw. -prioritäten werden sie i. d. R. nicht eingebunden. Das Patient Science Projekt adressiert beide Lücken: Es sieht nicht nur eine bürgerwissenschaftliche Studie im Gesundheitsbereich vor, sondern ermöglicht den Bürgern ein höchstes Maß an Beteiligung. 12 Patientenforscher, darunter neben CF-Betroffenen auch Eltern erkrankter Kinder, forschen gemeinsam mit Fachärzten und Psychologen des Universitätsklinikums Frankfurt a. M. sowie weiteren Wissenschaftlern und gestalten dabei den Forschungsprozess auf Augenhöhe. Dabei arbeiten die Patientenforscher von der Wahl des Forschungsthemas bis zur Durchführung und Auswertung der Forschungsergebnisse aktiv mit. In der geplanten Untersuchung werden die typischen und wichtigsten Alltagsprobleme und -konflikte von CF-Betroffenen systematisch erfasst und im Hinblick auf ihre Bedeutung und den daraus entstehenden Unterstützungs- und Orientierungsbedarf analysiert.

Durch Einführung des Neugeborenenscreenings optimiert sich der Therapiebeginn der Cystischen Fibrose (CF) in das Säuglingsalter. Schon in diesem Alter beginnen die entzündlichen Prozesse in den Atemwegen. Spezifisch für die Erkrankung ist eine anhaltende, perpetuierende Entzündungsreaktion, wobei die Resolution nicht in ausreichendem Maße stattfindet. Ursachen werden in einem mangelhaften Switch der proinflammatorischen M1-Makrophagen auf „pro-resolving“ M2-Makrophagen (anti-inflammatorisch) gesehen. Die verbesserte Therapie früh im Krankheitsverlauf geht mit einer Verlagerung des Behandlungsschwerpunkts in das Erwachsenenalter einher, mit der Notwendigkeit der Berufsberatung und der Option der Elternschaft. Die verlängerte Überlebenszeiten führen aber auch zu einer erhöhten kumulativen Antibiotikaexposition mit Zunahme von Antibiotikaresistenzen und klinisch relevanter Pilzinfektionen. Um den frühen Beginn der Inflammation in den peripheren Atemwegen erkennen zu können, sind sensitivere Lungenfunktionsparameter notwendig: Mit dem „Multiple breath washout“ steht eine solche Methode inzwischen zur Verfügung. Diese Methode ist ab dem Säuglingsalter durchführbar. Die wichtigste therapeutische Neuerung stellen CFTR-Modulatoren als kausale Therapie dar. Potentiatoren wie Ivacaftor verbessern die Kanalöffnungszeiten: Die Behandlung von Klasse-III- und -IV-Mutationen führt zu einer Verbesserung der FEV1, des Schweißtestes, des Body-Mass-Index, der Lebensqualität und Verringerung pulmonaler Exazerbationen. Korrektoren (zur Verbesserung der fehlerhaften Faltung des CFTR-Proteins) wie Lumacaftor und Tezacaftor sind in Kombination mit Ivacaftor zur Therapie von Klasse-II-Mutationen zugelassen und führen u. a. zur Verbesserung der FEV1 <10 %. Regime mit Tezacaftor + Ivacaftor und einem weiteren Korrektor (Vx 445/Vx 659) erzielen FEV1-Anstiege > 10 %.

Zusammenfassung Durch Einführung des Neugeborenenscreenings optimiert sich der Therapiebeginn der Cystischen Fibrose (CF) in das Säuglingsalter. Schon in diesem Alter beginnen die entzündlichen Prozesse in den Atemwegen. Spezifisch für die Erkrankung ist eine anhaltende, perpetuierende Entzündungsreaktion, wobei die Resolution nicht in ausreichendem Maße stattfindet. Ursachen werden in einem mangelhaften Switch der proinflammatorischen M1-Makrophagen auf „pro-resolving“ M2-Makrophagen (anti-inflammatorisch) gesehen. Die verbesserte Therapie früh im Krankheitsverlauf geht mit einer Verlagerung des Behandlungsschwerpunkts in das Erwachsenenalter einher, mit der Notwendigkeit der Berufsberatung und der Option der Elternschaft. Die verlängerte Überlebenszeiten führen aber auch zu einer erhöhten kumulativen Antibiotikaexposition mit Zunahme von Antibiotikaresistenzen und klinisch relevanter Pilzinfektionen. Um den frühen Beginn der Inflammation in den peripheren Atemwegen erkennen zu können, sind sensitivere Lungenfunktionsparameter notwendig: Mit dem „Multiple breath washout“ steht eine solche Methode inzwischen zur Verfügung. Diese Methode ist ab dem Säuglingsalter durchführbar. Die wichtigste therapeutische Neuerung stellen CFTR-Modulatoren als kausale Therapie dar. Potentiatoren wie Ivacaftor verbessern die Kanalöffnungszeiten: Die Behandlung von Klasse-III- und -IV-Mutationen führt zu einer Verbesserung der FEV1, des Schweißtestes, des Body-Mass-Index, der Lebensqualität und Verringerung pulmonaler Exazerbationen. Korrektoren (zur Verbesserung der fehlerhaften Faltung des CFTR-Proteins) wie Lumacaftor und Tezacaftor sind in Kombination mit Ivacaftor zur Therapie von Klasse-II-Mutationen zugelassen und führen u. a. zur Verbesserung der FEV 1 <10 %. Regime mit Tezacaftor + Ivacaftor und einem weiteren Korrektor (Vx 445/Vx 659) erzielen FEV 1 -Anstiege > 10 %.

BACKGROUND:LCPUFAs are suggestive of having beneficial effects on inflammatory diseases such as asthma. However, little is known about the modulative capacity of omega-(n)-3 and n-6 LCPUFAs within the epigenetic regulation of inflammatory processes. OBJECTIVE:The aim of this study was to investigate whether a specific combined LCPUFA supplementation restores disease-dysregulated miRNA-profiles in asthmatic mice. In addition, we determined the effect of the LCPUFA supplementation on the interaction of the most regulated miRNA expression and oxygenase activity in vitro. METHODS:Sequencing of miRNA was performed by NGS from lung tissue of asthmatic and control mice with normal diet, as well as of LCPUFA supplemented asthmatic mice. Network analysis and evaluation of the biological targets of the miRNAs were performed by DIANA- miRPath v.3 webserver software, TargetScanMouse 7.2, and tool String v.10, respectively. Expression of hsa-miRNA-146a-5p and activity of COX-2 and 5-LO in LCPUFA-treated A549 cells were assessed by qPCR and flow cytometry, respectively. RESULTS:In total, 62 miRNAs were dysregulated significantly in murine allergic asthma. The LCPUFA combination restored 21 of these dysregulated miRNAs, of which eight (mmu-miR-146a-5p, -30a-3p, -139-5p, -669p-5p, -145a-5p, -669a-5p, -342-3p and -15b-5p) were even normalized compared to the control levels. Interestingly, six of the eight rescued miRNAs are functionally implicated in TGF-β signaling, ECM-receptor interaction and fatty acid biosynthesis. Furthermore, in vitro experiments demonstrated that upregulation of hsa-miRNA-146a-5p is accompanied by a reduction of COX-2 and 5-LO activity. Moreover, transfection experiments revealed that LCPUFAs inhibit 5-LO activity in the presence and absence of anti-miR-146a-5p. CONCLUSION:Our results demonstrate the modulative capacity of LCPUFAs on dysregulated miRNA expression in asthma. In addition, we pointed out the high regulative potential of LCPUFAs on 5-LO regulation and provided evidence that miR-146a partly controls the regulation of 5-LO.