Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains a particularly aggressive disease with few effective treatments. The PDAC tumor immune microenvironment (TIME) is known to be immune suppressive. Oncolytic viruses can increase tumor immunogenicity via immunogenic cell death (ICD). We focused on tumor-selective (vvDD) and cytokine-armed Western-reserve vaccinia viruses (vvDD-IL2 and vvDD-IL15) and infected carcinoma cell lines as well as patient-derived primary PDAC cells. In co-culture experiments, we investigated the cytotoxic response and the activation of human natural killer (NK). Infection and virus replication were assessed by measuring virus encoded YFP. We then analyzed intracellular signaling processes and oncolysis via in-depth proteomic analysis, immunoblotting and TUNEL assay. Following the co-culture of mock or virus infected carcinoma cell lines with allogenic PBMCs or NK cell lines, CD56+ NK cells were analyzed with respect to their activation, cytotoxicity and effector function. Both, dose- and time-dependent release of danger signals following infection were measured. Viruses effectively entered PDAC cells, emitted YFP signals and resulted in concomitant oncolysis. The proteome showed reprogramming of normally active core signaling pathways in PDAC (e.g., MAPK-ERK signaling). Danger-associated molecular patterns were released upon infection and stimulated co-cultured NK cells for enhanced effector cytotoxicity. NK cell subtyping revealed enhanced numbers and activation of a rare CD56dimCD16dim population. Tumor cell killing was primarily triggered via Fas ligands rather than granule release, resulting in marked apoptosis. Overall, the cytokine-armed vaccinia viruses induced NK cell activation and enhanced cytotoxicity toward human PDAC cells in vitro. We could show that cytokine-armed virus targets the carcinoma cells and thus has great potential to modulate the TIME in PDAC.

Background: Peritoneal metastasis (PM) of gastric cancer (GC) origin is still associated with poor survival. Microparticles, small lipid-bilayer coated extracellular vesicles shed in the tumor microenvironment by immune and tumor cells, enhance tumor growth and metastatic potential of tumor cells by various mechanisms including the induction of an immunoregulatory microenvironment via degradation of ATP to its derivates ADP, AMP and adenosine by membrane-bound ectonucleotidases such as CD39. In this study, we explore the role of immune cell derived microparticles in GC derived PM.

Background: A critical immunoregulatory pathway in the tumor microenvironment (TME) involves CD39 and related cell-surface located enzymes that regulate the hydrolysis of extracellular, pro-inflammatory ATP and generate immunoregulatory adenosine. In gastric cancer, CD39 is upregulated and associated with worse survival, but little is known about the role of CD39 in peritoneal metastasis. In this study, we investigate immune cell expressed CD39 in peritoneal fluid as part of the TME of peritoneal metastasis derived from gastric cancer.

Das peritoneal metastasierte Magenkarzinom ist mit einer äußerst schlechten Prognose assoziiert. Entwickelte multimodale therapeutische Konzepte, welche eine Kombination aus perioperativer Systemtherapie und zytoreduktiver Chirurgie mit hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) beinhalten, zeigen Erfolg versprechende Ergebnisse hinsichtlich der Verbesserung des Langzeitüberlebens. Diese Arbeit beinhaltet eine Literaturrecherche zu publizierten Studien zum Thema Magenkarzinom und peritoneale Metastasierung. Die Prognose des peritoneal metastasierten Magenkarzinoms ist mit einem medianen Überleben von nur 7 Monaten unter palliativer Zweitliniensystemtherapie äußerst limitiert. Eine zytoreduktive Chirurgie ermöglicht im Mittel ein medianes Überleben von 12 Monaten; eine zusätzliche HIPEC zeigte in einzelnen Studien gute Auswirkungen auf das Überleben. Behandlungsempfehlungen für Patienten mit peritoneal metastasiertem Magenkarzinom sollten durch Experten in chirurgischen Referenzzentren erfolgen.

Das peritoneal metastasierte Magenkarzinom hat eine sehr schlechte Prognose. Das mediane Überleben liegt bei 7 Monaten mit palliativer Zweitlinienchemotherapie. Das Ziel dieses Artikels ist die zusammenfassende Darstellung der Diagnostik und Therapieoptionen des peritoneal metastasierten Magenkarzinoms unter Einbeziehung aktueller Studien. Zusätzlich zur Darstellung der eigenen Erfahrung als Referenzzentrum für Peritonealkarzinose wurde eine Literaturrecherche zu aktuellen klinischen Studien über die Datenbank PubMed durchgeführt. Eine Staging-Laparoskopie sollte beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom in die Diagnostik vor Therapiebeginn integriert werden. Hierdurch ergibt sich die Möglichkeit, auch das Ansprechen der peritonealen Metastasen auf die präoperative Chemotherapie mit zu beurteilen. Die chirurgische Therapie eines peritoneal metastasierten Magenkarzinoms im Sinne einer Gastrektomie und Zytoreduktion sollte nur in selektionierten Fällen in einem ausgewiesenen Zentrum angeboten werden. Inwiefern eine hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) oder auch die druckinduzierte intraperitoneale Aerosol-Chemotherapie (PIPAC) zusätzliche sinnvolle Verfahren sind, wird derzeit in Studien geklärt. Durch eine Staging-Laparoskopie kann mit hoher Sicherheit eine peritoneale Metastasierung ausgeschlossen werden, was eine kurative Therapie ermöglicht. Bei peritonealer Metastasierung kann bei geringer Tumorlast in selektionierten Fällen die chirurgische Therapie mit Gastrektomie und Zytoreduktion in einem ausgewiesenen Zentrum erfolgen.

Background Patients with gastric cancer spread to the peritoneum show a very poor prognosis. Median survival when treated with second-line chemotherapy is only 7 months. Objective This article aims to summarize diagnostic and therapeutic strategies for gastric cancer with peritoneal metastasis, according to current clinical evidence. Materials and methods In addition to the authors' own experience at a reference center for peritoneal malignancies, a literature search was conducted for current clinical studies using PubMed. Results A laparoscopy should be conducted in cases of locally advanced gastric cancer and integrated into pre-operative staging. This allows the response of peritoneal metastasis to pre-operative systemic therapy to be evaluated. Surgical treatment of gastric cancer with peritoneal metastasis, namely gastrectomy and surgical cytoreduction, should only be considered in selected cases and performed by experienced centers. The value of additional hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) or pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) procedures is currently being evaluated in clinical studies. Conclusion Staging laparoscopy can be used to exclude peritoneal metastasis with high certainty, which enables curative therapy. In peritoneal metastasis with low tumor load, surgical therapy with gastrectomy and cytoreduction can be carried out in selected cases and in a designated center.