Key way for creating new medicinal drugs is structural modification of known and existent natural compounds with high biological activity. In this aspect researchers’ attention is drawn by xanthine derivatives which appear to be antagonists of adenosine receptors, phosphodiesterase inhibitors and histone deacetylase inducers. This resulted in their widespread application in medicine to cure asthma, bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease. In addition, xanthine derivatives are used as diuretics, analgesics, heart pacemakers, anti-inflammatory, psychotropic and renal protective agents. The aim of this work lies in developing unique methods to synthesize undocumented in other scientific papers 8-thioderivatives of 1-benzylthiobromine and also studying of their physical, chemical and biological properties. Acute toxicity of synthesized compounds has been studied with the application of Kerber method. The study of diuretic activity of obtained compounds was carried out applying Berkhin method. Analgesic activity of synthesized xanthines was studied at ‘acetic acid writhing’ model. Anti-inflammatory activity was studied at ‘acute aseptic edema’ model. Antioxidant activity was studied in vitro using the method of non-enzymatic initiation of free-radical oxidation. Heating of 1-benzyl-8-bromotheobromine with double excess of sodium sulphidenonahydrate in dimethylformamide environment results in formation of 8-thiotheobromine. Reactions of thioxanthines with halogenketones and chloroacetamide proceed smoothly with their short-time heating in aqueous alcohol environment. By applying such computer programs as ALOGPS, DRAGON, GUSAR and ACD/Percepta Platform was established viability of further invitro and invivo research. Accessible laboratory methods have been elaborated to synthesize 8-thiosubstituted 1-n-methylbenzyltheobromine, their structure having been proved by elemental analysis, PMR-spectroscopy and mass-spectrometry data. Molecular and pharmacological descriptors to forecast properties of the obtained substances have been calculated, in addition to acute toxicity index. Also the study of acute toxicity, diuretic, analgesic, anti-inflammatory and anti-oxidant activity of synthesized compounds has been carried out. After additional research 1-benzyl-8-(2-oxo-2-phenylethylthio)theobromine can be used in medical practice as an antioxidant agent.

A method was developed to prepare previously unreported 8-amino-substituted (2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropyl-1)theophyllines as potential biologically active compounds. Their physicochemical properties; acute toxicity; and diuretic, anti-inflammatory, analgesic, and antihypoxic activity were studied.

It has been found that natural xanthines, as well as their synthetic analogs, possess the diuretic effect. Analysis of the literature proves that there is a great opportunity of applying synthetic derivatives of N-methylated xanthines as potential diuretics.Aim. To develop preparative methods of the synthesis of 8-aminosubstituted of 7-(2-hydroxy-3-p-metoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine and study their physical, chemical and biological properties. Results. The synthesis of a series of 8-aminosubstituted of 7-(2-hydroxy-3-p-metoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine was carried out. According to the results of the biological testing the compounds synthesized belong to the toxicity of class IV. 7-(2-Hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropyl-1)-8-(furyl-2-methylamino)-3-methylxanthine xanthine shows the highest diuretic activity, and hence, requires a more in-depth study since it is twice more active than hydrochlorothiazide. It should be emphasized that all compounds synthesized exhibit a marked diuretic effect. Experimental part. 8-Bromo-7-(2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine was obtained by heating 8-bromo-3-methylxanthine with p-methoxyphenoxymethyloxirane in butanol-1 and in the presence of N,N-dimethylbenzylamine. 8-Aminosubstitutied of 7-(2-hydroxy-3-p-metoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthine was obtained by boiling of bromoalcohol with the primary and secondary amines. The structure of the compounds synthesized was unambiguously confirmed by NMR-spectroscopy. The acute toxicity of the compounds obtained was studied by Kerber method. The study of the diuretic activity of the compounds was carried out using Ye. Berkhin method. Hydrochlorothiazide was used as a reference substance. Conclusions. Simple methods for the synthesis of 8-amino-7- (2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxypropyl-1)-3-methylxanthines have been developed. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by the method of NMR 1H-spectroscopy. The acute toxicity and the diuretic activity of the compounds obtained have been studied.

Проведені скринінгові дослідження антигіпоксичної активності 7-гидроксипропіл-8-амінозамещіних теофіліну. Встановлено, що сполука 7-(2- гидрокси-3-п-метоксифенокси) пропіл-8-диметиламінотеофилін (спол. 7) в дозі 21,9 мг/кг збільшувала тривалість життя щурів на 71,2% в умовах гострої нормобаричної гіпоксії з гиперкапнією. Похідні 7-(2-гидрокси-3-п-метоксифенокси) пропіл-8-замещіних теофіліну є перспективною групою органічних речовин для подальшого проведення направленого синтезу і пошуку нових фармакологічних речовин з антигіпоксичною активністю.This paper describes the data obtained by screening of antihypoxic action produced by 7- hydroxypropyl -8- aminosubstituted of theophylline. It was determined the compound of 7-(2-hydroxy-3-p-methoxopenex)propyl-8-dimethylamino-theophylline (union 7) in the dose of 21,9 mg/kg increased the rats’ life span by 71,2% in acute normobaric hypoxia with hypercapnia. Derivatives of 7-(2-hydroxy-3-p-methoxopenex)propyl-8 theophylline substitutes are prospective group of organic substances for further fusion (synthesis)and search for new pharmacological substances with antihypoxic action.

Виконано експериментальне дослідження залежності протизапальної та анальгетичної активності від хімічної структури у ряді 7-п-хлорбензил-8-заміщених теофіліну. Найбільший протизапальний і анальгетичний ефекти проявила сполука № 5 7-п-хлорбензил-8-п-гідроксіфенілетиліденгідразинотеофіл іну, яка в дозі 14,2 мг/кг пригнічує розвиток каррагенінового набряку лапки у щурів на 46,8 % і виявляє знеболюючу дію в межах 45,8 %. Похідні 7п -хлорбензіл-8-заміщених теофіліну є перспективною групою органічних речовин для подальшого проведення цілеспрямованого синтезу і дослідження фармакологічної активності з метою створення на їх основі субстанцій для приготування нових лікарських препаратів.Выполнено экспериментальное исследование зависимости противовоспалительной и анальгетической активности от химической структуры в ряду 7-п-хлорбензил-8-замещенных теофил-лина. Наибольший противовоспалительный и анальгетический эффекты проявило соединение № 5 -7-п-хлорбензил-8-п-гидроксифенилэтилиденгидразинотеофиллина, которое в дозе 14,2 мг/кг угнетает развитие каррагенинового отека лапки у крыс на 46,8 % и обнаруживает обезболивающее действие в пределах 45,8 %. Производные 7-п-хлорбензил-8-замещенных теофиллина являются перспективной группой органических веществ для последующего проведения целенаправленного синтеза и исследования фармакологической активности с целью создания на их основе субстанций для приготовления новых лекарственных препаратов.

An experimental study of an acute toxicity and renal function effect on laboratory animals of newly synthesized 7-(2-hydroxy-3-n-methoxyphenoxy)propyl-8-substituted theophylline were conducted. The highest diuretic activity was shown by 7-(2-hydroxy-3-n-methoxyphenoxy)propyl-8-diethylaminotheophylline (compound 5), which in the dose of 18.3 mg/kg raised urine rat diuresis at 157.6% and its diuretic effect was higher than that of hydrochlorthiazide up to 73.2%. 7-(2-hydroxy-3-n-methoxyphenoxy)propyl-8-substituted theophyllinesis prospective group of organic substances for further synthesis and diuretic activity research directed on the creation of highly-effective drugs with better renal function on their core.

The screening of 7-(2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxy)propyl-8-substituted theophylline was done. An effect on visceral nociceptors sensitivity was studied. A compound 5, that possesses antinociceptive activity that is comparable with the diclofenac activity, was detected. 7-(2-hydroxy-3-p-methoxyphenoxy)propyl-8-substituted theophylline is prospective group of compounds for further synthesis and researches of new pharmacological substances of a non-steroidal structure with antinociceptive properties.

Asimple laboratory method for preparing 8-amino-substituted 7-(2-aryl-2-oxoethyl)xanthines by reacting the corresponding 8-bromo derivatives with primary and secondary amines in ethoxyethanol was developed. The structures of the synthesized compounds were confirmed by PMR spectroscopy. The analgesic and anti-inflammatory activities of the synthesized compounds were studied in laboratory animal tests. It was established that the majority of the tested compounds possessed moderate or strong analgesic and anti-inflammatory activities. Several compounds exhibited activity stronger than or comparable to that of metamizole sodium (analgin) and diclofenac. 7-(2-Oxo-2-phenylethyl)-8-(4-methylpiperidinyl-1)theophylline (XIV) and 7-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-(4-ethylpiperazinyl-1)-3-methylxanthine (XVII) could be introduced as analgesic and anti-inflammatory agents after detailed pharmacological testing.

Разработан простой лабораторный способ получения 8-аминозамещенных 7-(2-арил-2-оксоэтил)ксантинов реакцией соответствующих 8-бромопроизводных с первичными или вторичными аминами в этоксиэтаноле. Строение синтезированных соединений подтверждено методом ПМР-спектроскопии. В опытах на лабораторных животных изучена анальгетическая и противовоспалительная активность полученных веществ, в результате чего установлено, что большинство изученных соединений обладают умеренным или сильным анальгетическим и противовоспалительным действием, а некоторые соединения проявляют более сильное действие или сравнимое с метамизолом натрия (анальгином) и диклофенаком. 7-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-(4-метилпиперидинил-1-)теофиллин (XIV) и 7-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-(4-этилпиперазинил-1)-3-метилксантин (XVII) после углубленных фармакологических исследований могут найти применение в качестве анальгетических и противовоспалительных средств.

Проведено дослідження впливу амонієвих солей 7-р-етаноат-8-гідроген 3-метилксантину на системний артеріальний тиск лабораторних тварин. Виявлено, що найвираженішу гіпотензивну дію виявила сполука № 4, яка знижувала артеріальний тиск піддослідних тварин на25,5 ммрт.ст. і перевищувала препарат порівняння папаверину гідрохлорид.

Проведено дослідження впливу амонійних солей 1- N -метилбензилтеобромін-8-амінооцтової кислоти на чутливість вісцеральних ноцицепторів і перебіг експериментального запального процесу. Виявлено діетил- амонійну сіль 1 - N -метилбензилтеобромін-8-амінооцтової кислоти (спол. 9), яка має знеболювальну та ан- тиексудативну дії, порівнянні з активністю диклофенаку. Амонійні солі 1 - N -метилбензилтеобромін-8-амінооцтової кислоти є групою органічних сполук, перспек­тивною для проведення подальшого синтезу та фармакологічного скринінгу з метою створення на їх основі фармакологічних речовин, які мають анальгетичну і протизапальну дії.

A method for preparing previously undescribed derivatives of imidazo[1,2-f]-, 1,3-oxazolo[2,3-f]-, and 1,2,4-triazino[3,4-f]xanthine, potential biologically active compounds, was developed. Their physicochemical properties and biological activity were studied.

Досліджено залежність антипсихотичної та психостимулювальної активності від хімічної будови серед похідних 7-р- гідрокси-у-(и-хпорофенокси)пропіл-8-тіозаміщених 3- метилксантину. Антипсихотичну активність проявила сполука № 5 - 7-р-гідрокси-у-(и-хлорофенокси)пропіл-8-тіобензил-3-метилксантину, яка потенціює дію тіопентал-натрію на 50,6 %. Сполука 10 - 7-р-гідрокси-у-(и-хлорофенокси)пропілксантиніл-8-тіооцтової кислоти виявила психостимулювальну активність, яка зменшувала барбітуровий сон у щурів на 56,2 % порівняно з контрольною групою.

This paper studied the effect of the substances substituted 1,2,4-triazole on their antihypoxic properties. A number of compounds with antihypoxic effect was revealed. Some regularities between structure and pharmacological effect were defined.