Рассмотрена проблема вторичного патентования органических соединений, возможность применения которых в качестве активных фармацевтических субстанций (АФС) не вызывает сомнений. Такие соединения, пути их синтеза и возможного использования в качестве АФС, как правило, патентуются на несколько лет раньше получения официального разрешения на применение содержащих их препаратов в медицинской практике. Этот разрыв во времени стимулирует попытки незаконного вторичного патентования таких АФС новыми заявителями. Эти попытки приводят к успеху из-за крайне низкого уровня патентной экспертизы. Как правило, вторичные патенты содержат неподтверждённые экспериментальные данные и изобилуют ошибками, свидетельствующими об отсутствии должной профессиональной подготовки как заявителей, так и экспертов. С целью привлечь внимание научной общественности к проблеме, ниже она в разных аспектах рассмотрена на примере вторичных патентов, выданных на 6 жизненно важных лекарственных препаратов, содержащих в качестве АФС: абакавира сульфат, дарунавир, дазатиниб, леналидомид, апалутамид и энзалутамид. Показано, что появление подобных патентов с научной, этической и правовой точек зрения не допустимо.

Ранее показано, что целенаправленная разработка специальных методик, регламентирующих методы аналитического контроля лекарственных форм дарунавира (ДРВ), позволяет избежать использования дорогостоящих импортных стандартных образцов (СО). В сообщении I описаны такие методики и результаты их валидации. Предназначались они для разделов «Подлинность», «Тальк, кремния диоксид, титана двуокись» и «Растворение» соответствующих монографий. В сообщении II продолжено рассмотрение методик, не требующих использования СО, предлагаемых для включения в разделы монографий «Посторонние примеси» и «Количественное определение». Оценку содержания посторонних примесей предложено проводить методом ВЭЖХ в градиентном режиме. Нижний предел определяемого содержания отдельной примеси по отношению к ДРВ равен 0,02 %, относительное стандартное отклонение (RSD) суммарного содержания примесей не превышает 10 %. В разделе «Количественное определение» концентрацию ДРВ предложено определять методом прямой УФ-спектрофотометрии в растворе аналита (рН ~ 9) по методике, применение которой потребовало предварительного экспериментального определения величины удельного показателя поглощения ДРВ () в водно-метанольных растворах (рН ~ 9) в максимуме при длине волны 267 нм. Найденное значение = 393,4 см– 1 (RSD << 1 % при степени надёжности α = 0,05). Следовательно, величина является физико-химической константой. Её использование обеспечивает при количественных определениях ДРВ методом прямой УФ-спектрофотометрии снижение RSD результатов до 1 % и сокращение затрат времени в 2 – 3 раза ввиду отсутствия необходимости приготовления растворов стандартного образца и измерения их оптической плотности.

Показано, что продление патентной защиты противовирусного препарата дарунавир путём повторного его патентования в форме дарунавира этанолата незаконно. Проведен анализ формулы изобретения повторного патента ««Псевдополиморфные формы ингибитора ВИЧ-протеазы» WO 2003106461 A2», и показана её несостоятельность, как с научной, так и с этической точки зрения. Установлено, что первоначально дарунавир изучался в форме его этанолята. Дарунавир является одним из лучших ингибиторов протеазы вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) обоих типов. В настоящее время, в качестве активных фармацевтических субстанций, имеющих МНН дарунавир, используют не только дарунавира этанолят, но и дарунавир аморфный (несольватированный). Этот факт подтвержден результатами рентгенодифракционного исследования. Приведены основания для прекращения действия в РФ этого патента в установленном законом порядке.

By example of abacavir sulfate – a parent drug substance protected by a series of patents – it is demonstrated that neglect of the physicochemical properties and chemical laws, together with incorrect use of terminology, allowed additional patent protection for this drug to be carried out. In Eurasian patent EA 001809, the correct name of original substance was replaced by incorrect synonym and some contradictory, not quite reliable data, together with data presenting no novelty about the object were introduced into the formula of invention. This approach to prolongation of the period of patent protection for the parent drug substance is impermissible scientifically and inacceptable ethically. The results of investigation of abacavir sulfate by the method of x-ray diffraction (USP RS) showed that this substance is completely identical to abacavir hemisulfate according to published data on the crystalline structure of this drug. Indeed, both substances are neutral salts, have the same molecular formula (C 14 H 19 N 6 O) 2 SO 4 , and possess a molecular mass of 670.76. Therefore, there were no grounds to repeatedly patent the existing drug (abacavir sulfate) under the name of abacavir hemisulfate, which is erroneous for the neutral salt (1 S ,4 R )-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9 H -purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-methanol.

Рассмотрен атропомерный состав субстанции и препаратов йопромида. Показано, что при 120 °C в водных растворах йопромида его атропомеры переходят в конформеры, между которыми при этой температуре по истечении 15 мин устанавливается равновесие. Следовательно, атропомерный состав субстанции йопромида при описанной технологической обработке полученных из неё растворов не может препятствовать достижению в них равновесия между конформерами, образующимися при 120 °C. Равновесный состав таких растворов сохраняется после охлаждения, т.е. после обратного перехода конформеров в состояние атропомеров. Показано, что реально важным критерием качества препаратов йопромида является суммарное относительное содержание в них (в терминах USP) E1 и E2 атропомеров (SE ), ибо только выполнение неравенства SE ³ 20 % гарантирует в широком диапазоне температур (от 0 до 120 °C) фазовую устойчивость растворов с рабочими концентрациями йопромида £ 769 мг/мл. Выполнение неравенства SE ³ 20 % неизбежно достигается при термической стерилизации препаратов йопромида.