Urolithin A is a polyphenolic metabolite of ellagic acid and ellagitannins that is produced by intestinal microbiota and has higher bioavailability than the parent polyphenols. Regarding acute inflammation modeling, urolithin A(5 μM) and a combination of urolithin Awith cholecalciferol (0.01 μM) were shown to reduce phytohemagglutinin-stimulated production of IFN-γ by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of healthy donors (by 19 and 27

Исследовано совместное действие производных андростена и УФ-облучения на опухолевые клетки и фибробласты легких линии Wi-38. При действии УФ-облучения в дозе 27 мДж/см2 в течение 30 мин наблюдалось подавление пролиферации нормальных клеток на 18 %, а опухолевых клеток HeLa — на 50 %. Производные андростена повышали жизнеспособность как интактных, так и облученных фибробластов. Этот эффект не связан с их прямой антирадикальной активностью, как показано в АБТС-тесте. На опухолевых клетках HeLa стероиды оказывали цитотоксическое действие, а УФ-облучение усиливало его почти в 2 раза. Обнаруженное цитопротекторное действие стероидов на нормальные клетки и химиосенсибилизирующее действие на опухолевые клетки может служить предпосылкой для создания эффективного защитного средства от повреждающего электромагнитного излучения на основе производных андростена.

Изучены ростовые характеристики суспензионной клеточной культуры P. peltatum, а также особенности накопления фенольных соединений на разных стадиях культивирования с целью оценки возможности получения подофиллотоксина, необходимого для производства этопозида. Показано, что биомасса культуры из плода увеличивается в сутки на 25 %, из почки — на 23 %, из корня — на 13 %. Биомасса культуры из плода и почки удваивается в массе за 3 сут, культуры из корня — за 5 сут. Клетки, полученные из плода, почки и корня, используют на построение биомассы 18, 24 и 22 % субстрата, на дыхание — 82, 76 и 78 % соответственно. Изначальная кислотность жидкой питательной среды составляет 5,58 ± 0,05. Значение рН суспензионной культуры понижается к 5 суткам до 3,51 – 4,13, затем повышается и достигает примерных значений кислотности чистой питательной среды без инокулюма к 20 суткам у культуры из почки, 25 суткам у культуры из плода и 40 суткам у культуры из корня. Далее в суспензионных культурах из почки и плода идет повышение рН, а в культуре из корня — понижение. Во всех экстрактах идентифицировали производные флавоноидов и галловой кислоты. Показано, что 10 – 15-суточная клеточная культура P. peltatum ФГБНУ ВИЛАР может выступать в качестве альтернативного источника подофиллотоксина, а также комплексного экстракта фенольных соединений, обладающего противоопухолевой активностью.

Urolithin A is a polyphenolic metabolite of ellagic acid and ellagitannins that is produced by the intestinal microbiota and has a higher bioavailability than the parent polyphenols. The ability of urolithin A to suppress the production of various cytokines by tumor cell lines HeLa (cervical adenocarcinoma), HT1080 (fibrosarcoma), K562 (chronic myelogenous leukemia), and Jurkat (T-lymphoblastic leukemia) was studied in the present work. Urolithin A significantly (by ~2 times) suppressed basal production of GRO, IL-6, IP-10 (CXCL10), and MCP-1 (CCL2) by HeLa cancer cell line. Urolithin A also suppressed production of IL-8 by K562 cell line and of PDGF-AA by Jurkat cells. A trend for urolithin A to suppress VEGF production by HT1080 cancer cell line may also exist. Urolithin Acan suppress the production of various inflammatory factors by tumor cells, thereby reducing chronic inflammation and having the potential to reduce tumor-induced immunosuppression.

Literature data over the past 10 years on the search for new drugs based on synthetic steroids are summarized and reviewed. Modern achievements in improving the effectiveness of steroid compounds are described. Methods for improving and modulating their pharmacological profile and biological activity are considered. The main attention is paid to the dependence of biological activity on chemical modification of the steroid scaffold or side chains. The role of compounds containing a steroid scaffold in the therapy of hormone-dependent tumors is highlighted.

Рассмотрены возможные молекулярные механизмы развития резистентности опухолей к гормональной, таргетной и иммунотерапии, связанные с модификацией молекул-мишеней и изменчивостью метаболизма опухолевых клеток. Приведены сведения об участии матриксных металлопротеиназ, факторов эпителиально-мезенхимального перехода, сигнальных путей PI3K/AKT, WNT, RAS, HER2, p53, TGF-β и факторов апоптоза. Обсуждается влияние мутационной нагрузки опухоли и характера опухолевого микроокружения на эффективность и развитие устойчивости к таргетным препаратам и иммунотерапии. Новые фармакологические пути коррекции лекарственной устойчивости появляются благодаря постоянно обновляющимся данным из клинических исследований лечения опухолевых заболеваний с помощью иммуномодуляторов, моноклональных антител, ингибиторов циклин-зависимых киназ. В статье приведены структурные формулы модуляторов лекарственной устойчивости к гормональной терапии, таргетной и иммунотерапии и основные механизмы их химиосенсибилизирующего действия.

Cold plasma and plasma-treated solutions (PTS) have recently become widely adopted for the treatment of cancer and inflammatory diseases, particularly in concert with other medications. These complexes affect cytokine and oxidative activity of leukocytes, which are important in the pathogenesis of a variety of diseases. In this work, we study the variations in the immune response of healthy leukocytes when doxorubicin, medroxyprogesterone acetate, and PTS affect them separately or in combination. Employing the "CAPKO-JET" plasma source, we achieve an increase in the anti-tumor immune response from the combination of PTS with doxorubicin and MPA at treatment times shorter than 2.5 min. In contrast, the anti-inflammatory immune response is amplified at treatment times of 7.5 min or more. Applying PTS without the above medications upon the completion of the first phase of the inflammation therapy at the injury site is suggested to accelerate healing.

Соединения Ро-714, Ро-716 и Ро-728, в структуре которых антиэстрогенный стероидный компонент ассоциирован с бис-β-хлорэтиламинной группировкой, обладают выраженной противоопухолевой активностью на различных моделях животных. Связывание антиэстрогенцитостатиков с подтипами рецепторов эстрогенов (РЭ), имеющих разные функции, ранее не исследовалось. В данной работе методом молекулярного докинга рассчитана энергия связывания Ро-714, Ро-716 и Ро-728 с подтипами рецепторов эстрадиола альфа и бета (РЭα и РЭβ). Рассчитанная с помощью компьютерного моделирования сила связывания антиэстрогенцитостатиков с РЭα оказалась сопоставимой с силой связывания широко применяемого в лечении эстроген-зависимых опухолей препарата тамоксифена. Однако сила связывания антиэстрогенцитостатиков с РЭβ сильно отличалась от таковой тамоксифена, но была сопоставима с силой связывания известных лигандов РЭ — эстрадиола, эстетрола, эстриола, эстрона. Предположено, что противоопухолевое действие Ро-714, Ро-716 и Ро-728 будет зависеть от соотношения подтипов РЭα и РЭβ в злокачественном образовании.

Presently, plasma-treated solutions (PTS) are widely introduced into medicine. Plasma-activated solutions contain various reactive forms of oxygen and nitrogen which provide the desired biological effects. Yet it remains unclear exactly which components of the treated solution are the most important and what the difference is between the plasma-treated solution and a chemically prepared solution composed of the same components. In this work, we show that the chemically prepared mixture of nitrites, nitrates, and hydrogen peroxide with concentrations similar to the plasma-treated solution exerts a fundamentally different effect on a cell culture. The chemically prepared solution has higher cyto- and genotoxicity and causes necrosis, while under the action of the plasma-treated solution, apoptotic processes develop in the cells slowly.

Рассмотрены актуальные механизмы развития множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) к химиотерапии в онкологии. В развитии устойчивости принимают участие ABC-транспортеры: P-гликопротеин, MRP-белки, BCRP-белок. В обзоре представлены основные классы химиосенсибилизаторов — ингибиторов ABC-транспортеров 1 – 4 поколений. К последнему, четвертому поколению ингибиторов МЛУ принято относить полифенолы растительного происхождения — флавоноиды. Выбор применения химиосенсибилизаторов разных классов должен проводиться с учетом мутационно-экспрессионного профиля пациента и рецепторного статуса конкретной опухоли. Учет дозирования химиосенсибилизатора и режим его применения может усилить процесс противодействия МЛУ.

Purpose: Was to obtain a radiopharmaceutical (RPH) ‒ 99mTc bound with DTPA-GDOF (2-(2-carboxymethyl-(4-hexa-decyloxyphenyl-carbamoyl-methyl)-aminoethyl)-aminoethyl-(4-hexadecyl-oxyphenyl-carbamoyl methyl)-aminoacetic acid) and evaluate in an in vivo experiment on laboratory rats the possibility of using as hepatotropic RPH for scintigraphy and SPECT. Material and methods: The synthesis of DTPA-GDOF was carried out according to the original method of M.L. Belyanin e.a. at the N.M. Kizhner Center of TPU, by the interaction of 4-hexadecyloxyaniline with diethylenetriaminopentaacetic acid (d-DTPA) anhydride in dimethylformamide medium. Then 2 mg of GDOF-DTPA powder was mixed with 0.5 ml of 5 % sodium bicarbonate solution and heated to 100 oC until completely dissolved. 2 mg of tin dichloride powder were added to the solution, stirred and incubated at 25 oC for at least 20 minutes. The resulting solution was mixed with 99mTc eluate with an activity of 3 MBq and incubated for 10 min at 25 oC. Control of the labelling efficiency of 99mTc with DTPA-GDOF was carried out by chromatography on paper, according to the method of Zimmer and Pavel (1977). An in vivo study of the absorption kinetics of 99mTc-DTPA-GDOF was performed on male rats of the Wistar line (n = 12) 300–350 g. 99mTc-DTPA-GDOF at a dosage of 0.025 mmol/kg, 3 MBq was injected into the femoral vein. All scans are performed using the SPECT/CT Siemens Symbia T. Dynamic planar study included recording 4 sec/frame for the first two minutes, 128 × 128 pixels, and then up to 20 min – as 15 s/frame, followed by a SPECT/CT of the whole body. The value of the fraction of extraction (retention) of RPH in the liver was calculated. The values of the organ accumulation of RPH were determined as the organ fraction of uptake of the agent relative to the total dose administered to the animal Results. The labeling efficiency of DTPA-GDOF with 99mTc in fresh eluate of a standard molybdenum generator was in all cases more than 94 % (on average 95.6 ± 2.1 %, thus the proportion of free technetium was up to 4‒4.5 %). When storing 99mTc-DTPA-GDOF at room temperature on a shelf for up to 5 hours, the release of 99mTc-from the complex with DTPA-GDOF did not exceed 3.1 ± 0.3 %. The extraction fraction of 99mTc-DTPA-GDOF in the liver is as high as 0.78 ± 0.04. The fraction of the injected dose taken up by the liver is up to 70 % (68.9 ± 8.9). The quota of the spleen uptake is 14.1 ± 4.2 %. The level of accumulation of 99mTc-DTPA-GDOF in the liver was then maintained steadily without a significant decrease for up to 16‒18 hours. Conclusion: The 99mTc-DTPA-GDOF complex is a original RFP, with a high 99mTc labeling efficiency, long-lasting stability after labelling, and providing in vivo highly specific long-term imaging of the liver and spleen with gamma scintigraphy and SPECT.

Исследовали комбинированное воздействие раствора, обработанного холодной плазмой, доксорубицина, оказывающего цитостатический эффект, и гестагена медроксипрогестерона ацетата, с целью анализа их влияния на продукцию TGF-β — цитокина, регулирующего пролиферативные процессы. В растворе Хенкса, обработанном холодной плазмой, образуются пероксид водорода и нитрит-ионы. Обнаружено, что раствор Хенкса, обработанный холодной плазмой, ослабляет действие доксорубицина и гестагена на продукцию TGF-β мононуклеарными лейкоцитами человека при малом времени обработки (2,5 – 5 мин) и усиливает его при большем времени обработки (7,5 мин). Этот феномен может быть связан со специфическим влиянием разных концентраций пероксида водорода в присутствии нитрит-ионов, доксорубицина и медроксипрогестерона ацетата. Для уменьшения побочных эффектов доксорубицина (кардиомиопатия) и усиления противоопухолевой активности медроксипрогестерона ацетата можно рассмотреть возможность использования раствора Хэнкса, обработанного холодной плазмой в течение короткого периода

Scanning probe microscopy is used to study the effect of cytotoxic agents on the biomechanical and physicochemical properties of tumor cells and tissues. The possibility of using quantitative data of atomic force and capillary microscopy in assessing the morphological characteristics of cells during carcinogenesis is considered. The prospects of using morphometric analysis in biomedicine, biomechanics, regenerative medicine, and drug testing are described. The roughness of the control sample of HeLa human cervical cancer cells in terms of the average (Ra) and root-mean-square values (Rq) was 35 ± 5/48 ± 6 nm upon subtraction of a spline and 33 ± 5/45 ± 6 nm upon subtraction of a parabola, respectively. The roughness remains almost the same under the impact of cisplatin whereas nocodazole significantly increases the roughness to 51 ± 5/68 ± 6 nm and 56 ± 6/72 ± 7 nm, respectively.

В ФБГНУ ВИЛАР получены клеточные культуры из корня, почки и плода Podophyllum peltatum. Цель исследования — изучить цитотоксическую активность экстрактов органов растения и клеточных культур P. peltatum, а также дать первичную характеристику метаболома растения, отвечающего за эту активность. Методом ультра-эффективной жидкостной хроматографии в составе ацетоновых экстрактов клеточных культур P. peltatum были идентифицированы производные эллаговой, кофейной, галловой кислот, флавоноидов и подофиллотоксина. С помощью резазурин-теста было показано, что ацетоновые экстракты органов растения снижают жизнеспособность клеток HeLa на 52 – 62 %, экстракты каллусных культур — на 52 – 76 %, экстракты суспензионных культур — на 12 – 88 %. Наиболее стабильную цитотоксическую активность проявляют экстракты корневищ с корнями (понижают жизнеспособность клеток на 52 – 60 %), а также экстракты каллусных (на 53 – 74 %) и экстракты суспензионных (на 20 – 60 %) культур, полученных из корня растения. Каллусные и суспезионные культуры клеток из корня P. peltatum могут служить недорогим и удобным сырьем для получения противоопухолевых соединений, что соответствует одной из приоритетных задач современной фармпромышленности — рациональному природопользованию.

With the aim of clarifying the cytostatic effect of the Russian-made gestagen gestobutanoil (17α-acetoxy-3β-hydroxy-6-methylpregna-4,6-dien-20-one butyl ester), which is a member of an original group of transformed gestagens containing an ester substituent in place of the 3-keto group, the cytostatic activities of its metabolites (17α-acetoxy-3β-hydroxy-6-methylpregna-4,6-dien-20-one (AMP-17) and megestrol acetate) and a reference agent (progesterone) were studied in uterine cervical tumor line HeLa. Complex formation by these steroids with progesterone receptor binding sites was evaluated by computer modeling (docking) by determination of the interaction energy of the partner molecules. The cytostatic activity of gestobutanoil was greater than that of reference compound and may be associated with the formation of its active metabolites. Conformations of the gestobutanoil-receptor complex with binding energies significantly different from those of complexes with progesterone, AMP-17, and megestrol acetate were demonstrated; this may be the cause of changes in the affinity of gestobutanoil for progesterone receptors and modulation of its biological activity.

Background. The use of modern hepatotropic contrast compounds is associated with the risk of side-effects, like accumulation of metal ions in tissues and the development of systemic pathological reactions. Therefore, currently, obtaining of high-affinity hepatotropic drugs is under investigation.Objective. There was studied the dependence of specific contrast properties of the paramagnetic complex 2-(2-carboxymethyl-(4-hexa-decyloxyphenyl-carbamoyl-methyl))-aminoethyl-(4-hexadecyl-oxyphenylcarbamoyl methyl)-aminoacetic acid with manganese — GDOF-Mn-DTPA — in magnetic resonance imaging from the administered dose of the drug. Design and methods. The dynamics of changes in the liver contrast ratio over time at different dosages of the contrast compound GDOF-Mn-DTPA was evaluated, and changes in the T1 relaxation time of liver and kidney tissue of laboratory animals (Wistar rats, more than 300 g) at different dosages of GDOF-Mn-DTPA were calculated.Results. Visual analysis of contrast-enhanced MRI scans with GDOF-Mn-DTPA already at a dose of 0.025 mmol/kg reliably visualized the accumulation of paramagnet in the liver, while further concentration of the drug in the bile ducts of animals was noted, with the actual absence of visually detectable kidney contrast. When evaluating the T1 relaxation time for the liver and kidneys, a persistent decrease in the T1 time for liver tissue was obtained for doses of 0.1, 0.05 and 0.025 mmol/kg, in particular for 0.025 mmol/kg from the initial 760 (747–755) MS to 488 (474–505) MS (p < 0.02). On the contrary, the obtained values of T1 relaxation time for kidney tissue showed no significant accumulation of the paramagnetic contrast compound GDOF-Mn-DTPA to the renal parenchyma at a dosage of 0.025 mmol / kg or lower. GDOF-Mn-DTPA showed a high degree of hepatoselectivity, with a pronounced reduced excretion through the kidneys.Conclusion. The GDOF-Mn-DTPA complex is a stable compound with a high degree of selective contrast of the hepatic parenchyma, with minimal or no renal excretion, a reliable basis for a hepatoselective contrast agent for imaging and functional studies of the liver with MRI and clinical use in the near future.

Работа посвящена повышению растворимости субстанции антигельминтного средства никлозамида (NS). Описаны методы увеличения растворимости NS и предложены альтернативные методы получения лекарственных препаратов на его основе с повышенной растворимостью, которая увеличена в 2 – 12 раз. На опухолевых клетках HeLa протестировано цитотоксическое действие различных форм NS и показано, что наибольшей цитотоксической активностью обладает наносуспензия (с содержанием 6,6 % NS). Исходная субстанция NS обладает минимальным цитотоксическим действием на клетки HeLa по сравнению с микроэмульсией, микрокапсулами, твердой дисперсией и твердой дисперсией состава никлозамид : поливинилпирролидон (NS:ПВП) 1:10. C увеличением срока инкубации опухолевых клеток с 24 до 48 ч цитотоксическое действие всех лекарственных форм увеличивается, при этом оно не зависит от концентрации NS в составе изученных лекарственных форм.

Изучена способность прегнанового стероида с гестагенной активностью гестобутаноила оказывать глюкокортикоидное, минералкортикоидное, антиадрогенное, эстрогенное действие в эксперименте на крысах. Установлено, что гестобутаноил не обладал эстрогенной активностью, так как не увеличивал вес матки при длительном (30 дней) введении как в терапевтической дозе 0,25 мг/кг, так и в дозе, в 100 раз её превышающей. Гестобутаноил не проявлял глюкокортикоидной активности: при 30-дневном введении гестобутаноила в дозе 2,5 мг/кг масса тимуса не изменялась. Однако при введении в высокой дозе, в 100 раз превышающей терапевтическую (25 мг/кг), масса тимуса снижалась на 25 % (p ≤ 0,05). Гестобутаноил в дозе 2,5 мг/кг снижал экспрессию мРНК андрогенных рецепторов в матке крыс более чем в 3 раза и, как показано ранее, не увеличивал вес простаты и мышцы m. levatorani. При проведении исследования минералокортикоидной активности таблеток гестобутаноила при пероральном введении самкам крыс в дозах, превышающих терапевтическую в 100 и 1000 раз (2,5 и 25 мг/кг соответственно), в течение 14 дней не наблюдалось снижения диуреза во всех подопытных группах, не происходило задержки воды в организме крыс, электролиты выводились с мочой и присутствовали в моче в неизменной концентрации, что свидетельствует об отсутствии побочного минералокортикоидного действия таблеток гестобутаноила.

Рассмотрена возможность усиления цитотоксического действия доксорубицина на опухолевые клетки при дополнительном воздействии атмосферной холодной плазмы. Эксперименты, проведенные in vitro на культуре клеток HeLa, показали 40 % рост эффективности действия доксорубицина при совместном воздействии с холодной плазмой. Увеличение противоопухолевого эффекта объясняется действием свободных радикалов, образованных плазмой, оказывающих дополнительное генотоксическое и ДНК-повреждающие действия.