Рассмотрена проблема вторичного патентования органических соединений, возможность применения которых в качестве активных фармацевтических субстанций (АФС) не вызывает сомнений. Такие соединения, пути их синтеза и возможного использования в качестве АФС, как правило, патентуются на несколько лет раньше получения официального разрешения на применение содержащих их препаратов в медицинской практике. Этот разрыв во времени стимулирует попытки незаконного вторичного патентования таких АФС новыми заявителями. Эти попытки приводят к успеху из-за крайне низкого уровня патентной экспертизы. Как правило, вторичные патенты содержат неподтверждённые экспериментальные данные и изобилуют ошибками, свидетельствующими об отсутствии должной профессиональной подготовки как заявителей, так и экспертов. С целью привлечь внимание научной общественности к проблеме, ниже она в разных аспектах рассмотрена на примере вторичных патентов, выданных на 6 жизненно важных лекарственных препаратов, содержащих в качестве АФС: абакавира сульфат, дарунавир, дазатиниб, леналидомид, апалутамид и энзалутамид. Показано, что появление подобных патентов с научной, этической и правовой точек зрения не допустимо.

Secondary patenting of organic compounds that can undoubtedly be used as active pharmaceutical ingredients (APIs) is discussed. As a rule, such compounds, their synthetic pathways, and potential applications as APIs are patented several years before official authorization to use medicines containing them is obtained. This time lag stimulates attempted illegal secondary patenting of such APIs by new applicants. These attempts can be successful because of the extremely low level of patent review. As a rule, secondary patents contain unconfirmed experimental data and numerous errors, indicating that the applicant and experts lack sufficient professional training. In order to draw the attention of the scientific community to the problem, various aspects of it are discussed below using as examples secondary patents granted for six vitally important drugs used as APIs: abacavir sulfate, darunavir, dasatinib, lenalidomide, apalutamide, and enzalutamide. The appearance of such patents is shown to be inadmissible from scientific, ethical, and legal viewpoints.

Previously, targeted development of special procedures regulating analytical control methods for darunavir (DRV) dosage forms showed that the use of expensive imported reference standards (RSs) could be avoided. Part I discussed such procedures and their validation results. They were intended for sections Identity; Talc, Silica, and Titania; and Dissolution of the corresponding monographs. Part II continued the examination of procedures not requiring the use of RSs that were proposed for inclusion into sections of the monographs Side Impurities and Quantitative Determination. HPLC in gradient mode was proposed for estimating the contents of side impurities. The lower limit of quantitation of a separate impurity relative to DRV was 0.02%. The relative standard deviation (RSD) of the total impurity content was less than 10%. The DRV concentration in the section Quantitative Determination was proposed to be determined by direct UV spectrophotometry of the analyte in solution (pH ~ 9) using a procedure that required preliminary experimental determination of the specific absorption coefficient (\( {A}_{1\mathrm{cm}}^{1\%} \)) of the wavelength maximum at 267 nm for DRV in aqueous MeOH solutions (pH ~ 9). The experimental \( {A}_{1\mathrm{cm}}^{1\%} \)) = 393.4 cm–1 (RSD < 1% at confidence level á = 0.05). Therefore, \( {A}_{1\mathrm{cm}}^{1\%} \)) was a physicochemical constant. The RSD of results could be reduced to 1% and the analysis time shortened by 2 – 3 times because the preparation of RS solutions and measurements of their optical densities were obviated if \( {A}_{1\mathrm{cm}}^{1\%} \)) was used for quantitative determinations of DRV by direct UV spectrophotometry.

Purposeful development of special methods to be included into pharmacopoeial monographs on the quality of darunavir (DRV) preparations is shown to allow the use of expensive imported standard samples (SSs) for drug analysis to be avoided. Part I of the present work describes these methods and their validation. UV spectrophotometry is proposed in the “Authenticity” section for detecting DRV by the coincidence of extrema in the spectrum of an aqueous MeOH extract (pH 9) with well-known peaks in the spectrum of deprotonated DRV at 230 nm (minimum) and 267 nm (maximum). This section also requires GC analysis for solvated EtOH, the presence of which indicates that DRV ethanolate was used as the active pharmaceutical ingredient (API) and the absence of which, that non-solvated amorphous DRV was used. The significant increase in the accuracy of the quantitative determination and the sharp reduction in its duration allow the use of SSs to be avoided. For this reason, the “Dissolution” section proposes determining the DRV concentration in the dissolution medium (pH 3) by spectrophotometry using a method that requires experimental determination of the specific absorption coefficient \( \left({A}_{1\mathrm{cm}}^{1\%}\right) \) of DRV solutions in this medium at the maximum (267 nm). The established value \( \left({A}_{1\mathrm{cm}}^{1\%}\right. \) = (393.4 ± 2) cm–1 was a physicochemical constant with a relative standard deviation RSD < 1% at confidence level α = 0.05.

Ранее показано, что целенаправленная разработка специальных методик, регламентирующих методы аналитического контроля лекарственных форм дарунавира (ДРВ), позволяет избежать использования дорогостоящих импортных стандартных образцов (СО). В сообщении I описаны такие методики и результаты их валидации. Предназначались они для разделов «Подлинность», «Тальк, кремния диоксид, титана двуокись» и «Растворение» соответствующих монографий. В сообщении II продолжено рассмотрение методик, не требующих использования СО, предлагаемых для включения в разделы монографий «Посторонние примеси» и «Количественное определение». Оценку содержания посторонних примесей предложено проводить методом ВЭЖХ в градиентном режиме. Нижний предел определяемого содержания отдельной примеси по отношению к ДРВ равен 0,02 %, относительное стандартное отклонение (RSD) суммарного содержания примесей не превышает 10 %. В разделе «Количественное определение» концентрацию ДРВ предложено определять методом прямой УФ-спектрофотометрии в растворе аналита (рН ~ 9) по методике, применение которой потребовало предварительного экспериментального определения величины удельного показателя поглощения ДРВ () в водно-метанольных растворах (рН ~ 9) в максимуме при длине волны 267 нм. Найденное значение = 393,4 см– 1 (RSD << 1 % при степени надёжности α = 0,05). Следовательно, величина является физико-химической константой. Её использование обеспечивает при количественных определениях ДРВ методом прямой УФ-спектрофотометрии снижение RSD результатов до 1 % и сокращение затрат времени в 2 – 3 раза ввиду отсутствия необходимости приготовления растворов стандартного образца и измерения их оптической плотности.

Показано, что целенаправленная разработка специальных методик для включения в монографии, регламентирующие качество препаратов дарунавира (ДРВ), позволяет избежать использования в процессе анализа дорогостоящих импортных стандартных образцов (СО). В сообщении I представлены такие методики и результаты их валидации. В разделе «Подлинность» предложено использовать спектрофотометрическое подтверждение наличия ДРВ в препарате по факту совпадения абсцисс экстремумов УФ-спектра полученной из него водно-метанольной вытяжки (pH 9) с известными для растворов непротонированного ДРВ значениями: 230 нм (минимум), 267 нм (максимум). В разделе предусмотрено также обязательное определение в препарате сольватного этанола методом ГЖХ. Его присутствие указывает на то, что в качестве активной фармацевтической субстанции (АФС) использовался ДРВ этанолят, а отсутствие указывает на то, что в качестве АФС использовался несольватированный аморфный ДРВ. Заметное повышение точности количественного определения и резкое сокращение его продолжительности обеспечивает отказ от применения СО. По этой причине в разделе «Растворение» концентрацию ДРВ в среде растворения при pH 3 предложено определять спектрофотометрически по методике, применение которой потребовало экспериментального определения величины удельного показателя поглощения () растворов ДРВ в этой среде в максимуме при 267 нм. Найденное значение = (393,4 ± 2) см–1 является физико-химической константой, его относительная ошибка (RSD) < 1 % при степени надёжности α = 0,05.

Показано, что продление патентной защиты противовирусного препарата дарунавир путём повторного его патентования в форме дарунавира этанолата незаконно. Проведен анализ формулы изобретения повторного патента ««Псевдополиморфные формы ингибитора ВИЧ-протеазы» WO 2003106461 A2», и показана её несостоятельность, как с научной, так и с этической точки зрения. Установлено, что первоначально дарунавир изучался в форме его этанолята. Дарунавир является одним из лучших ингибиторов протеазы вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) обоих типов. В настоящее время, в качестве активных фармацевтических субстанций, имеющих МНН дарунавир, используют не только дарунавира этанолят, но и дарунавир аморфный (несольватированный). Этот факт подтвержден результатами рентгенодифракционного исследования. Приведены основания для прекращения действия в РФ этого патента в установленном законом порядке.

It is shown that prolongation of patent protection for the antiviral drug darunavir by patenting it again as darunavir ethanolate is illegal. The claims of the successor patent “Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor,” WO 2003106461 A2, are analyzed and shown to be invalid from both scientific and ethical viewpoints. It is established that darunavir was initially used as its ethanolate. Darunavir is one of the best protease inhibitors of both types of HIV. Currently, not only darunavir ethanolate but also amorphous darunavir (unsolvated) are used as active pharmaceutical ingredients with INN darunavir. This was confirmed by x-ray diffraction studies. Justification for the orderly invalidation of this patent in the RF was given.