Введение. Воздействие изоляции и холода у человека и животных может протекать по типу стрессовой реакции на экстремальный раздражитель. Стресс является системной реакцией организма и оказывает модулирующее влияние на болевую чувствительность. Природа, продолжительность и интенсивность стрессорного воздействия во многом определяют характер изменения болевой чувствительности. Стресс оказывает разнонаправленное влияние на боль. В одних случаях, воздействие острого стресса приводит к снижению болевой чувствительности млекопитающих – стресс-аналгезии, в других – при повторных или хронических стрессорных нагрузках возникает стресс-индуцированная гипералгезия. Направленность изменения болевой чувствительности может отражать адаптивный или дезадаптивный характер приспособительных реакций. Цель исследования – изучить особенности изменения болевой чувствительности у крыс самцов линии Вистар в тесте «Hot plate» в условиях сочетанного воздействия изоляционного и холодового стресса. Методика. Оценку изменения индивидуальной болевой чувствительности у животных проводили с помощью стандартного анальгезиометрического теста «Hot plate». Животные были разделены на три группы: контрольные интактные животные, которые не подвергались никакому воздействию (n=12); животные, подвергнутые воздействию изоляции (n=17); животные, подвергнутые сочетанному воздействию изоляции и холода (n=17). Для изучения воздействия изоляции животных из общей клетки помещали по одному в клетку на 4 часа в течение 8 дней и содержали при комнатной температуре 23±1°C. Для изучения сочетанного воздействия изоляции и холода животных также из общей клетки помещали по одному в клетку на 4 часа при 4°С в течение 8 дней. Пороги болевой реакции (ПБР) измеряли до и после воздействия в 1-й и 8-й день, а также на следующий день (9-й день) после окончания эксперимента. У интактных контрольных животных измерение ПБР проводили в те же временные сроки, что и у животных, подвергшихся воздействию изоляции и холода. Результаты. Изучение динамики болевой чувствительности по тесту «Hot plate» показало, что воздействие изоляции, а также сочетанного воздействия изоляции и холода вызывало снижение порогов болевой чувствительности – стресс-вызванную гипералгезию. Снижение ПБР в условиях сочетанного воздействия изоляции и холода более выражено по сравнению с воздействием только изоляции. Заключение. Развитие стресс-индуцированной гипералгезии на изоляционный и холодовый стресс отражает дезадаптивный характер изменения болевой чувствительности. Background. The effects of isolation and cold in humans and animals can occur as a stress response to an extreme stimulus. Stress is a systemic reaction of the body and has a modulating effect on pain sensitivity. The nature, duration, and intensity of stress exposure largely determine the pattern of changes in pain sensitivity. Stress exerts multidirectional effects on pain. In some cases, an exposure to acute stress leads to a decrease in the pain sensitivity of mammals, stress-induced analgesia, while in other cases associated with repeated or chronic stress, stress-induced hyperalgesia occurs. The direction of changes in pain sensitivity may reflect the adaptive or maladaptive nature of adaptive reactions. Aim. To study the pattern of changes in pain sensitivity in male Wistar rats in the hot plate test under the conditions of combined isolation and cold stress. Methods. Changes in individual pain sensitivity in animals were assessed using the standard analgesiometric hot plate test. Rats were divided into three groups: control intact, unstressed animals (n=12); animals exposed to isolation (n=17); and animals exposed to combined isolation and cold (n=17). To study the effect of isolation, animals from a common cage were moved to individual cages for 4 hours per day during 8 days and kept at room temperature (23±1°C). To study the combined effects of isolation and cold, animals from a common cage were also moved one at a time to a cage for 4 hours per day at 4°C during 8 days. Pain response thresholds (PRT) were measured before and after the exposure on days 1 and 8, as well as on the next day (day 9) after the end of experiment. In intact control animals, PRT was measured at the same time points as in animals exposed to isolation and cold. Results. Studying the dynamics of pain sensitivity with the hot plate test showed that the exposure to isolation, as well as the combined exposure to isolation and cold, decreased the pain sensitivity thresholds, i.e., caused stress-induced hyperalgesia. The decrease in PRT under the conditions of combined isolation and cold was more pronounced compared to isolation alone. Conclusion. The development of stress-induced hyperalgesia due to isolation and cold stress reflects the maladaptive nature of changes in pain sensitivity.

Цель исследования - изучение особенностей действия ипидакрина («Ипигрикс» Эйч Би Эм Фарма с.р.о., Словакия) на острую боль и динамику развития невропатического болевого синдрома у крыс линии Вистар. Методика. Проведено 2 серии опытов. В 1-й серии влияние ипидакрина изучали на моделях острой боли. Пороги болевой чувствительности определяли до внутримышечного введения ипидакрина (0,5 и 1 мг/кг), а также через 30 и 60 мин после введения. Оценку изменения индивидуальной болевой чувствительности у животных проводили с помощью 2 стандартных тестов: «Tail flick» и «Hot plate». Во 2-й серии изучали влияние ипидакрина на развитие невропатического болевого синдрома, который воспроизводили перерезкой опытным и контрольным животным левого седалищного нерва на уровне подколенной ямки. Интенсивность невропатического болевого синдрома у животных оценивали в баллах по выраженности аутотомии на оперированной конечности, времени появления аутотомий и количеству животных с аутотомией. Внутримышечное введение ипидакрина осуществляли ежедневно (1 мг/кг) в течение 20 сут. Результаты. Введение ипидакрина (0,5 мг/кг) не оказывает антиноцицептивного действия: порог болевой чувствительности не менялся по тестам «Tail flick» и «Hot рlate». Введение ипидакрина (1 мг/кг) за 30 мин до тестирования также не влияло на порог болевой чувствительности по тестам «Tail flick» и «Hot рlate», а через 60 мин после введения ипидакрина порог болевой чувствительности увеличился на 15,8 % (*р=0,033) по тесту «Tail flick» по сравнению с показателем до введения препарата. Заключение. Ипидакрин значительно задерживал развитие невропатического болевого синдрома НБС, но не оказывал влияния на острую боль в тестах «Tail flick» и «Hot plate». The aim of the study was to elucidate specific features of the effect of ipidacrine (IPIGRIKS, Slovakia) оn acute pain and development of neuropathic pain syndrome (NPS) in Wistar rats. Methods. Two series of experiments were performed. In the first series, effects of ipidacrine were studied on models of acute pain. Thresholds of pain sensitivity (PS) were determined before and 30 and 60 min after ipidacrine injection (0.5 and 1 mg/kg, i.m.). Changes in individual pain sensitivity were assessed with two standard tests, tail flick and hot plate. In the second series of experiments, the effect of ipidacrine on the development of NPS was studied. NPS was induced by transection of the left sciatic nerve at the level of popliteal fossa in experimental and control animals. The NPS intensity was evaluated in scores based on severity of autotomy on the operated extremity, time of autotomy emergence, and number of animals with autotomy. Ipidacrine (1 mg/kg, i.m.) was injected daily for 21 days. Results. Ipidacrine at a dose of 0.5 mg/kg did not exert an antinociceptive effect - the PS threshold did not change in the tail flick and hot plate tests. Ipidacrine at a dose of 1 mg/kg 30 min before testing did not affect the PS thresholds in the tail flick and hot plate tests; at 60 min after the ipidacrine injection, the PS thresholds increased by 15.8% (*p = 0.033) in the tail flick test compared to the value before the ipidacrine injection. Conclusion. Ipidacrine significantly delayed the development of NPS but did not affect acute pain in the tail flick and hot plate tests.

Цель исследования. На 2 моделях острых генерализованных судорог (ОГС), вызванных конвульсантом пентилентетразолом (ПТЗ), изучить эффективность сочетанного применения ноотропа цитиколина - препарата с противосудорожным действием, нейрорегенеративной, нейропротекторной активностью и антител (АТ) к глутамату, обладающих противосудорожной активностью. Методика. Эксперименты выполнены на мышах-самцах линии C57Bl/6 (n = 87) массой 22-28 г. Эффективность сочетанного применения цитиколина и АТ к глутамату изучали на двух моделях ОГС. Выполнено 2 серии экспериментов. В 1-й серии ОГС вызывали внутривенным введением 1% раствора ПТЗ со скоростью 0,01 мл/с. Для изучения эффективности сочетанного применения препаратов определяли минимальное противосудорожное действие цитиколина (Цераксон, «Nicomed Ferrer Internaсional, S.A.») и АТ к глутамату при их внутрибрюшинном введении. С этой целью цитиколин вводили в дозах 500 и 300 мг/кг за 1 ч до введения ПТЗ, АТ к глутамату - в дозах 5 и 2,5 мг/кг за 1 ч 30 мин до введения ПТЗ. АТ к глутамату получали путем гипериммунизации кроликов соответствующим конъюгированным антигеном. Во 2-й серии ОГС вызывали подкожным введением ПТЗ в дозе 85 мг/кг. Для изучения эффективности сочетанного действия изучаемых препаратов последние вводили в минимально действующих дозах, установленных в 1-й серии экспериментов. Контролем во всех сериях опытов служили животные, которым вводили в аналогичных условиях и в том же объеме физиологический раствор. Результаты. Показано, что сочетанное применение цитиколина и АТ к глутамату в минимально действующих дозах (300 и 2,5 мг/кг соответственно) при моделировании ОГС не вызывало повышения судорожной активности мозга и усиления противосудорожных свойств препаратов. Заключение. Cочетанное применение цитиколина и АТ к глутамату в минимально действующих дозах не вызывало повышения судорожной активности мозга, что свидетельствует о безопасности совместного применения препаратов. Проведенное исследование может служить также экспериментальным обоснованием возможности использования сочетанного применения данных препаратов при судорогах с целью замедления прогрессирования нейродегенеративных процессов и благоприятного влияния на когнитивные функции. Aim. To study the effectivity of a combination of citicoline, a nootropic substance with neuroregenerative, neuroprotective, and anticonvulsant actions, and glutamate antibodies (АB) with an anticonvulsant action in two models of acute generalized convulsions (AGC) caused by the convulsant pentylenetetrazole (PTZ). Methods. Experiments were conducted on C57Bl/6 mice (n = 87) weighing 22-28 g. Effects of combined citicoline and glutamate АB were studied on two models of AGС. In the first series of experiments, AGС was induced by intravenous infusion of a 1% PTZ solution at 0.01 ml/sec. In the second series, AGС was induced by a subcutaneous injection of PTZ 85 mg/kg. To evaluate efficacy of the drug combination minimum intraperitoneal anticonvulsant doses of citicoline (Tserakson, Nicomed Ferrer Internacional, S.A.) and glutamate АB were determined. To this purpose, citicoline was administered at 500 and 300 mg/kg 1 h prior to PTZ, and glutamate АB was administered at 5 and 2.5 mg/kg 90 min prior to PTZ. Glutamate АB was obtained by hyperimmunization of rabbits with a respective conjugated antigen. In the second series of experiments, AGС was induced by a subcutaneous injection of PTZ 85 mg/kg. To evaluate the effect of the drug combination, the drugs were administered at the minimum effective doses determined in the first series of experiment. Control animals were injected with the same volume of saline in the same experimental conditions. Results. The combination of citicoline and glutamate AB used at minimum effective doses of 300 and 2.5 mg/kg, respectively, did not increase the seizure activity in the brain and enhanced anticonvulsant properties of the drugs in two models of AGС. Conclusion. The combination of citicoline and glutamate AT at minimum effective doses did not increase the convulsive activity in the brain, which supported safety of the drug combination. Besides, this study can serve as an experimental justification for using the drug combination in convulsions to favorably influence cognitive functions and slow progression of neurodegenerative processes.

It was shown that the preliminary single i.p. injection of antibodies (AB) to glutamate (GLU) 1,5 hours prior to the first injection pentylenetetrazole (prior to the beginning of kindling) did not have an effect on latency period of appearance and the severity of convulsive reactions in the mice of C57Bl/6. The administrations of AB to GLU at the different stages of kindling animals with different severity of seizures did not have an effect on their severity. Thus, AB to GLU did not posses antiepileptic effect. However, AB to GLU posses anticonvulsive action on the acute seizures reaction, inducing an increase in the thresholds of clonic seizures and tonic phase seizures with lethal outcome as well as an extended latency period of occurrance these seizures in mice with enhanced kindling-producing convulsive readiness of the brain. This effect was revealed at the different stages of kindling in animals with the severity of seizures 2-3 and 4-5 marks. Possible to assume, that the mechanisms of chronic epileptogenesis (in this case, in the form kindling-dependent enhanced convulsive readiness of the brain) and those of the acute convulsive reaction are not similar.

In experiments on mice C57Bl/6 was studied the possibility of production of glutamate, GABA, dopamine and serotonin autoantibodies in the dynamics of development of chronic brain epileptization--pharmacological kindling, induced by daily administration of pentylenetetrazol in subconvulsive dose (30 mg/kg) during 24 days. 14 days after the start of the kindling autoantibodies to glutamate was detected in all experimental animals, to CABA--in 60% of mice, to serotonine--in 70%, and to dopamine--in 90%. After 24 days--the number of animals with autoantibodies to glutamate and dopamine was decreased, to serotonin--increased, and to GABA--was not altered. It was shown the relationship between detection neurotransmitters autoantibodies and severity of the convulsive reaction.

The impact of a single intraperitoneal injection of antibodies to glutamate (AG) on acute generalized epileptic activity provoked by systemic introduction of pentilentetrasol was studied in C57B1/6 mice. It was found that AG in doses 10, 25 and 50 mg/kg 1.5 and 24 hours after AG injection produced an anti-epileptic action by raising thresholds of clonic convultions and tonic phase of convultions with lethal outcome and by extending a latent period of their appearance. Later (30 hours after antibodies introduction in a dose 25 mg/kg) AG had no effects on the convulsive reaction thresholds, 48 hours after AG injection they produced a proepileptic effect by lowering the threshold of a clonic convulsion phase.

The acute korazol (pentylenetetrazol) injection (50 mg/kg) induced seizures which were accompanied by a long-lasting (from 30 minutes to 3 days) decrease in benzodiazepine receptor (BDR) density (Bmax) in rat cerebellum without change in affinity. The density of the BDR was normalized on the 7th day after seizure termination. There were no differences in the initial BDR characteristics between the animals more sensitive to korazol (a dose of 25 mg/kg was sufficient for seizure induction) and less sensitive (30 mg/kg were ineffective). The chronic daily (for 24 days) administration of korazol in a subconvulsive dose led to an increase in seizure readiness (kindling). In 30 min after the last korazol injection the BDR density was decreased to the same extent as after the acute 50 mg/kg korasol administration. The BDR density was normalized on the 7th day after kindling. It was demonstrated that the high-dose-induced and after-kindling seizures were underlain by the same mechanisms. The results suggest that the development of kindling depends on the state of the long-lasting receptors rather than the development of kindling forms the long-lasting reactions. The process of summation is at the basis of kindling development. The long-lasting decrease in activity of BDR receptors induced by a subconvulsive dose of korazol is summed with the following effect of the same dose.

It was shown that the increased brain seizure readiness persisted within 6 months after termination of corazol kindling. Seizures of the same severity as during kindling (corazol injection in a dose of 20 mg/kg) were reproduced by corazol injection in a dose of 30 mg/kg. In contrast to the control rats, in this situation an autoenhancement of seizures was observed in the kindled animals. Acute corazol seizures induced a decrease in Bmax and Kd of 3H-diazepam binding with benzodiazepine receptors (BDR) in the cerebellum of the 10-months-old control rats white the young animals demonstrated only a decrease in Bmax of binding. In 6 months after kindling termination the BDR activity (Bmax) was reduced by one half. However, we think that the increase in Bmax is not responsible for persistence of the increased seizure readiness. It seems possible that down regulation of receptor activity develops independently of kindling but in response to long-lasting corazol application. Probably, Bmax spontaneously decreases after the termination of the long-term corazol application. The single dose of corazol (30 mg/kg) restores the changes in BDR density to the level when seizure readiness has been just fixed (6 months after kindling termination), independently of the primary receptor density.