Проведена сравнительная оценка влияния лекарственных средств — структурных аналогов пирацетама, обладающих различным спектром психотропной активности: нейропротектора анирацетама, противосудорожного препарата леветирацетама и фасорацетама — на поведение субпопуляции аутбредных мышей CD-1, характеризующейся сниженным уровнем устойчивости внимания в условиях неинвазивного теста «Закрытый обогащенный крестообразный лабиринт». Все три препарата после 6-кратного введения в дозе 200 мг/кг/сутки (внутрибрюшинно) повышали индекс различения новых объектов до 442, 220 и 207 % к контролю, соответственно. Однако селективность в отношении субпопуляции с исходным дефицитом внимания проявлял лишь леветирацетам, а анирацетам неизбирательно воздействовал как на внимание, так и на уровень тревожности у мышей обеих субпопуляций. Все три препарата не изменяли в тесте эффективности исследовательского поведения, а также суммарной двигательной активности.

В тесте «закрытый обогащенный крестообразный лабиринт» изучено влияние субхронического введения ноотропного лекарственного средства пирацетама (200 мг/кг, 1 раз в сутки, в течение 6 дней) на показатели поведения субпопуляций аутбредных мышей CD-1 с различной устойчивостью внимания. Установлена избирательность действия препарата у грызунов фенотипа с дефицитом внимания (ED-low), включающая в себя восстановление предпочтения обогащенной среды в процессе исследовательского поведения относительно соответствующего контроля. С использованием методов радиолигандного анализа ex vivo показано, что пирацетам в выбранной дозе и режиме введения увеличивает плотность ГАМКB-рецепторов префронтальной коры животных подтипа ED-low, не влияя на количество NMDA- и D2-рецепторов в изучаемых структурах мозга. Обнаруженные изменения в нейрорецепторном профиле могут указывать на значимое участие ГАМК-ергического компонента в механизме действия пирацетама при экспериментальной патологии внимания.

Изучено влияние субхронического введения ноотропного лекарственного средства семакса (0,6 мг/кг, 1 раз в сутки, в течение 6 дней) на компоненты нейроцепторного профиля структур головного мозга и исследовательское поведение аутбредных мышей CD-1. У обнаруженных субпопуляций грызунов с исходно различающейся способностью удерживать внимание на объектах в отсеках установки (ED-High и ED-Low) применение семакса приводило к статистически значимому увеличению данного индекса внимания у фенотипа ED-Low без изменения остальных параметров поведенческого теста исследовательского поведения. С использованием методов радиолигандного связывания в контрольных группах субпопуляций аутбредных мышей CD-1 были установлены статистически значимые отличия в плотности различных типов рецепторов префронтальной коры, как структуры головного мозга, связанной с когнитивными функциями, в том числе и вниманием. Подтип ED-Low характеризовался увеличенными значениями Bmax для дофаминовых D2-рецепторов и сниженными для ГАМКB-рецепторов, по сравнению с ED-High, соответственно. Семакс в выбранной дозе оказывал избирательное воздействие на количество мест связывания [G-3H](-)сульпирида с D2-рецепторами у животных ED-Low, вызывая их снижение до уровня нормального контроля и не затрагивая при этом ГАМКB- и NMDA-рецепторы. В рассчитанных величинах Kd, отражающих степень сродства изучаемых рецепторов к лигандам (нМ), в контрольных и опытных группах субпопуляций различий не обнаружено. По совокупности поведенческих и нейрорецепторных показателей отмечается сходство эффектов семакса и атомоксетина, который применяется для лечения нарушения внимания.

Изучено влияние одно- и двухнедельного введения циклопролилглицина (ЦПГ, 1 мг/кг/день, в/б) на поведенческие характеристики мышей BALB/c и C57Bl/6 в тесте «Закрытый крестообразный лабиринт». У мышей линии BALB/c в течение 1-й недели развивался анксиолитический эффект, постепенно исчезающий ко 2-й неделе введения ЦПГ. Изменений когнитивных функций не отмечено в течение всего времени эксперимента. У мышей линии C57Bl/6 при одно- и двухнедельном введении ЦПГ эти показатели оставались неизмененными. По этим, а также по полученным ранее результатам исследований поведения мышей в тесте «Вынужденное плавание» (для линии BALB/c) и тесте «Подвешивание за хвост» (для линии C57Bl/6) была прослежена временная динамика проявления исследовательской, анксиолитической и антидепрессивноподобной активности ЦПГ. Показано, что у мышей BALB/c к 7-му дню развивается максимум анксиолитического эффекта, который в течение последующих 3-х недель замещается монотонно нарастающим антидепрессивноподобным эффектом, выходящим на плато уже ко 2-й неделе. У мышей C57Bl/6 лишь к концу 4-й недели наблюдения формировалось антидепрессивноподобное поведение.

С использованием теста «Закрытый обогащенный крестообразный лабиринт» было изучено влияние атомоксетина гидрохлорида (3 мг/кг) и фенибута (70 мг/кг) при субхроничесском введении (1 раз в сутки, в течение 6 дней) на показатели исследовательского поведения у субпопуляций аутбредных мышей CD-1, различающихся по продолжительности обследования предметов, имеющихся в лабиринте. Установлено избирательное нормализующее действие обоих препаратов на внимание к предметам, имеющимся в лабиринте, у субпопуляции мышей с исходным дефицитом внимания. При помощи метода радиолигандного анализа были подтверждены межпопуляционные различия в нейрорецепторном профиле в префронтальной коре головного мозга мышей, выражающиеся в увеличенной плотности (Bmax, фмоль/мг белка) дофаминовых рецепторов D2-подтипа и снижением данного показателя для ГАМКB-рецепторов. Обнаружено, что атомоксетина гидрохлорид и фенибут вызывают статистически значимые изменения Bmax указанных рецепторов у субпопуляции мышей с исходным дефицитом внимания, которые становятся сопоставимыми с таковыми у субпопуляции мышей с нормальным вниманием. Полученные результаты подтверждают высказанный нами ранее прогноз о перспективности использования препаратов с ГАМКB-рецепторным компонентом действия для коррекции дефицита внимания.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Изучали влияние 5-кратного введения препарата пикамилон (никотиноил-гамма-аминомасляная кислота, никотиноил-ГАМК) в дозе 200 мг/кг/день, внутрибрюшинно, на поведение мышей инбредных линий C57BL/6 и BALB/c в закрытом крестообразном лабиринте и на ГАМКA-, ГАМКB- и метаботропные глутаматные рецепторы mGlu II мембран префронтальной коры мозга. В экспериментах in vitro не обнаружено конкуренции пикамилона за ортостерические места связывания радиолигандов [G-3H]-SR95531, [G-3H](-)баклофена и [G-3H]-LY354740. В условиях теста пикамилон изменял поведение мышей «нетревожной» линии C57BL/6, сопровождающееся снижением у них специфического рецепторного связывания [G-3H](-)баклофена. Отсутствие избирательного модулирования исследовательского дефицита и повышенной тревожности у мышей BALB/c существенно отличает эффект пикамилона от специфического ноотропного действия других препаратов (пирацетама, фенотропила, пантогама, ноо-глютила, ацефена и некоторых других).

На инбредных мышах C57BL/6 и BALB/c, различающихся как по эффективности исследовательского поведения и уровням тревожности в закрытом крестообразном лабиринте, так и по плотности NMDA- и бензодиазепиновых (БДЗ) рецепторов в ткани мозга, изучено влияние дипептидного препарата ноопепта после 1-, 7- и 14-кратного введения в ежедневной дозе 1 мг/кг. Установлено, что препарат не оказывает влияния на уровень тревожности и исследовательскую активность мышей C57BL/6 на всех этапах экспериментальной сессии, а плотность глутаматных и ГАМК-рецепторов отличается от таковых у интактных животных лишь после острого введения ноопепта. У мышей линии BALB/c под влиянием ноопепта развивается как анксиолитический, так и ноотропный эффекты, достигающие максимальных значений на 7-й день эксперимента. Ход изменения плотности NMDA-рецепторов в гиппокампе BALB/c под воздействием ноопепта соответствует характеру увеличения индекса эффективности исследовательского поведения, а динамика Bmax БДЗ-рецепторов префронтальной коры мозга реципрокна по отношению к динамике уровня тревожности мышей.