Изучено влияние эндогенного нейропротектора — N-арахидоноил-ГАМК на поведенческие и рецепторные характеристики крыс в условиях модели ишемического поражения головного мозга, вызванного билатеральным перманентным стенозом сонных артерий (ССА). Установлено, что N-арахидоноил-ГАМК (2 мг/кг, внутрибрюшинно) после 7-дневного введения крысам, подвергнутым ССА, восстанавливает когнитивные функции в тесте «закрытый крестообразный лабиринт» (ЗКЛ), нарушенные ишемическим воздействием, а также снижает на 17 % плотность ГАМКА-рецепторов в коре головного мозга ex vivo, возросшую в условиях моделируемой патологии. При этом N-арахидоноил-ГАМК не корректировала изменённую ишемией плотность NMDA-рецепторов в коре головного мозга. Полученные данные свидетельствуют о способности эндогенного нейропротектора оказывать положительный эффект на поведенческие и рецепторные изменения у крыс в условиях ССА.

Изучено влияние эндогенного нейропротектора — N-арахидоноил-ГАМК и ее изопропилового эфира на поведенческие характеристики мышей BALB/c в тесте «Закрытый крестообразный лабиринт» (ЗКЛ) и тесте Порсолта «Вынужденное плавание». Установлено, что N-арахидоноил-ГАМК (2 мг/кг, внутрибрюшинно) после 7-дневного введения уменьшает тревожность в тесте ЗКЛ, подобную же активность проявляет и ее эфир в той же дозе, который помимо этого демонстрирует и ноотропный эффект. Также при 1-недельном введении в тесте «Вынужденное плавание» N-арахидоноил-ГАМК проявляет антидепрессантоподобную активность, в отличие от ее производного в виде эфира. При 2-недельном введении обоих веществ в тесте ЗКЛ наблюдаются эффекты, сходные с вышеописанными при 1-недельном введении, а в тесте Порсолта соединения активность не проявляют. Предположено, что причина отличия спектров поведенческих эффектов N-арахидоноил-ГАМК и ее изопропилового эфира заключается в различиях их биодоступности и метаболизма, сказывающихся на качестве и динамике проявления фармакологических эффектов.

The effects of the endogenous neuroprotector N-arachidonoyl-GABA on the cognitive functions and NMDA- and GABAA-receptor characteristics in the brain of rats under bilateral common carotid artery stenosis were studied. Administration of the compound (2 mg/kg, 7 d) to ischemic rats normalized cognitive performance in the exploratory plus-maze test and decreased the ex vivo number of cortical GABAA receptors by 17%, partially returning it to the normal values. N-Arachidonoyl-GABA did not correct the density of NMDA receptors that was altered by ischemia. Thus, N-arachidonoyl-GABA was able to restore receptor levels and cognitive activity disturbed by stenosis.

Изучено влияние ноопепта (1, 5, 10 мг/кг, в течение 2 недель) при интраназальном и пероральном введении на поведение и на mGluII-рецепторы коры головного мозга мышей BALB/c. Впервые было обнаружено наличие у ноопепта антидепрессивноподобной активности — в тесте Порсолта интраназальное введение ноопепта (1 мг/кг/день) мышам BALB/c приводило к снижению периода иммобилизации на 24 %, по сравнению с контролем. Пероральный путь введения пептида обеспечивал более выраженный антидепрессивноподобный эффект — продолжительность иммобилизации уменьшалась на 39 % (10 мг/кг/день). В рецепторных исследованиях интраназальное двухнедельное введение ноопепта в дозе 1 мг/кг/день сопровождалось возрастанием плотности mGluII-рецепторов в коре головного мозга на 23 %, однако в группе животных, получавших ноопепт внутрь (10 мг/кг/день), данный параметр не отличался от контроля. Выявленная разница в величинах плотности рецепторов (Bmax) в головном мозге животных двух групп, демонстрирующих антидепрессивноподобное поведение, указывает на то, что mGluII-рецепторы не задействованы в механизме данного действия ноопепта, хотя могут участвовать в реализации других видов психофармакологической активности.

В опытах на наркотизированных крысах показано, что билатеральный перманентный стеноз сонных артерий вызывает снижение локального кровотока в теменной области коры головного мозга крыс и когнитивные расстройства. Фабомотизол (10 мг/кг, внутривенно) в этих условиях в острых опытах вызывает постепенно развивающееся увеличение мозгового кровотока, которое к 60 минуте достигает максимальной величины — 27,1 (25 – 33,3) %, восстанавливая исходный уровень кровотока. В хронических опытах этот препарат при введении в течение 7 дней (в той же дозе внутрибрюшинно) восстанавливает когнитивные функции животных, нарушенные билатеральным перманентным стенозом сонных артерий.

Проведена оценка нейрорецепторных характеристик NMDA- и ГАМКА-рецепторов в головном мозге крыс на модели хронической ишемии и под влиянием пикамилона. Обнаружено, что на фоне билатерального перманентного стеноза сонных артерий через 7 дней после операции в коре головного мозга наблюдается увеличение плотности ГАМКА-рецепторов на 37 % и снижение уровня NMDA-рецепторов на 25 % относительно интактных крыс, в гиппокампе изменения коснулись только NMDA-рецепторов — плотность выросла на 12 %. К концу 2 недели данные показатели самопроизвольно восстанавливались до контрольных значений. Недельное введение пикамилона после стенозирования приводит к увеличению плотности NMDA-рецепторов в коре головного мозга на 15 %, возвращая данный показатель на нормальный уровень. Полученные данные указывают на то, что постишемические рецепторные изменения носят компенсаторный характер, а также демонстрируют эффективность пикамилона в восстановлении нормальной работы головного мозга на модели билатерального перманентного стеноза сонных артерий.

В экспериментах на крысах изучено влияние эфира янтарной кислоты 5-гидрокси-адамантан-2-она на локальный мозговой кровоток и когнитивные функции в условиях ишемического и геморрагического поражения головного мозга. При моделировании ишемического поражения головного мозга эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она увеличивает кровоснабжение головного мозга и нормализует показатели когнитивной деятельности. Иная картина наблюдается в условиях модели геморрагического инсульта, когда соединение в меньшей степени влияет на мозговое кровообращение и не оказывает защитного влияния на развитие когнитивного дефицита. Таким образом, выявлена зависимость эффективности эфира янтарной кислоты 5-гидрокси-адамантан-2-она при сосудистом когнитивном дефиците от его цереброваскулярной активности.

The effects of the nootropic peptides selank (300 mg/kg), noopept (1 mg/kg), and semax (0.6 mg/kg) after subchronic intraperitoneal (i.p.) and intranasal (i.n.) administration on the binding of [3H]-MDL105,51 to NMDA glycine site in BALB/c and C57Bl/6 mice brain were examined. It was found that in C57Bl/6 mice in comparison with BALB/c the number of glycine binding sites (Bmax) at baseline was 15% higher in the cortex and 47% lower in the hippocampus. In the cortex i.n. administration of selank, noopept, and semax resulted in 18, 19, and 66% decrease in the number of glycine binding sites in BALB/c mice, and in 53, 49, and 66% in C57Bl/6 mice, respectively. In the hippocampus i.n. administration of selank, noopept, and semax resulted in 15, 63, and 95% increase in the number of glycine binding sites in BALB/c mice, respectively, while in C57Bl/6 mice all three peptides were not effective. In the cortex i.p. administration of selank and semax decreased glycine binding sites by 24 and 40% in the cortex and by 11 and 19% in the hippocampus in BALB/c mice, while in C57Bl/6 mice the reduction was 15% and 47% in the cortex and 45 and 24% in the hippocampus, respectively. Noopept did not affect the binding. These patterns observed in the cortex after i.n. and i.p. administration appear to be common to the both mice strains suggesting an engagement of the cortical NMDA glycine site in action(s) that underlie some common pharmacological effects of the selected peptides. Whereas the specific effect of selank, noopept, and semax after i.n. administration in the BALB/c hippocampi may be associated with the mechanisms of nootropic and anxiolytic activities of these peptides manifested in that mice strain.

Проведена оценка нейрорецепторных характеристик ГАМКА- и NMDA-рецепторов в головном мозге крыс на модели геморрагического инсульта и билатерального перманентного стеноза сонных артерий под влиянием эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она (50 мг/кг/сутки, 7 дней). С помощью радиолигандного анализа было обнаружено, что на фоне геморрагического инсульта показатели плотности ГАМКА- и NMDA-рецепторов остаются неизменными относительно интактных крыс, что отличает эту модель патологии от ишемического поражения. Недельное введение эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она животным обеих экспериментальных моделей вызвало схожий эффект — снижение плотности ГАМКА-рецепторов на 23 % относительно смоделированной патологии в контроле и отсутствие влияния на количество NMDA-рецепторов. Сопоставление полученных результатов с данными ранее проведенных исследований позволяет утверждать, что ГАМКергическая активность эфира янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она корректирует неврологические нарушения только в условиях ишемического поражения.

Background: Cycloprolylglycine (CPG) is an endogenous dipeptide with a wide range of psychotropic activity and putative therapeutic potential for depression. A small but growing body of data suggests that antidepressant-like effect of CPG is associated with neuroplastic changes in the brain or 5-HT system modulation. However, the mechanisms of the dipeptide action remain elusive. Aims: Here, we characterize the effects of chronic CPG administration on behavior and genes expression of antidepressants sensitive catalepsy (ASC) mice strain, characterized by depressive-like behavior. Methods: ASC mice were injected with saline, fluoxetine (10 mg/kg/day), or CPG (1 and 2 mg/kg/day) during 2 weeks. Behavior was studied using the open field test, novel object test, elevated plus maze test, forced swim test, and tail suspension test (TST). The expressions of genes coding BDNF, CREB, 5-HT1A and 5-HT2A receptors, TPH2, and SERT in the brain were measured with quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Results: Chronic intraperitoneal administration of 1 and 2 mg/kg of CPG revealed the significant antidepressant-like effect by decreasing immobility time in the TST. At the same time, CPG did not negatively affect locomotor activity, cognition, or anxiety. In the real-time quantitative polymerase chain reaction (PCR) assay, chronic CPG treatment (2 mg/kg for 14 days) increased Bdnf mRNA level in the frontal cortex. Conclusions: Our findings extend the evidence for the effectiveness of CPG to reduce depressive-like behaviors. The antidepressant-like effect of CPG is mediated, as least in part, by BDNF-dependent mechanism. The exact mechanism remains to be elucidated, and further studies are warranted.

Abstract—The effects of noopept (1 mg/kg/day) and semax (0.6 mg/kg/day) on ex vivo [3H]-muscimol binding to GABAA-receptors in the prefrontal cortex of inbred BALB/c and C57BL/6 mice were examined after subchronic intraperitoneal (i.p.) and intranasal (i.n.) administration known to produce nootropic and anxiolytic activity in BALB/c but not in C57BL/6 mice. It was found that the initial specific binding (Bmax) and dissociation constants (Kd) for GABAA-receptors do not differ significantly between the two strains. However, in BALB/c mice i.p. noopept and semax administration increased GABAA-receptor density by 38 and 68% compared to the control group whereas after i.n. administration the increase was by 18 and 37%, respectively, which is in accord with the data on a more pronounced anxiolytic effect of i.p. peptide administration than i.n. administration. However, none of the drugs exerted a significant effect on the characteristics of GABAA-receptors in C57BL/6 mice, except for noopept, which decreased the Bmax value by 20% after i.p. administration. The similarity of noopept and semax effects on the GABAA-receptor density for both administration routes as well as the correlation of these changes with the intensity of anxiolytic effects depending on the administration route may indicate the involvement of GABAA-receptors in the mechanisms underlying the anxiolytic effects of these peptides.

Изучено влияние хронического интраназального введения циклопролилглицина (ЦПГ, 1 и 2 мг/кг) на поведение мышей BALB/c и C57BL/6 и на рецепторы мозга мышей BALB/c. В тесте Порсолта интраназальное введение ЦПГ (1 и 2 мг/кг, 2 недели) мышам BALB/c оказало значимый антидепрессивноподобный эффект, более выраженный по сравнению с внутрибрюшинным введением, в то время как в тесте «Подвешивание за хвост» интраназальное введение ЦПГ мышам C57BL/6 не отличалось от внутрибрюшинного и приводило к умеренному эффекту (1 мг/кг, 4 недели). ЦПГ не влиял на исследовательскую активность и тревожность животных в закрытом крестообразном лабиринте. В радиолигандных исследованиях интраназальное двухнедельное введение ЦПГ увеличивает плотность ГАМКА-рецепторов в коре (1 мг/кг) и снижает плотность NMDA- и 5-HT2A-рецепторов в гиппокампе и стриатуме (1 и 2 мг/кг), не влияя на mGluII-рецепторы гиппокампа. Выявленная разница в отношении плотности NMDA-рецепторов в зависимости от пути введения может указывать на вовлеченность этого типа рецептора в механизм антидепрессивноподобной активности ЦПГ.

Изучено влияние одно- и двухнедельного введения циклопролилглицина (ЦПГ, 1 мг/кг/день, в/б) на поведенческие характеристики мышей BALB/c и C57Bl/6 в тесте «Закрытый крестообразный лабиринт». У мышей линии BALB/c в течение 1-й недели развивался анксиолитический эффект, постепенно исчезающий ко 2-й неделе введения ЦПГ. Изменений когнитивных функций не отмечено в течение всего времени эксперимента. У мышей линии C57Bl/6 при одно- и двухнедельном введении ЦПГ эти показатели оставались неизмененными. По этим, а также по полученным ранее результатам исследований поведения мышей в тесте «Вынужденное плавание» (для линии BALB/c) и тесте «Подвешивание за хвост» (для линии C57Bl/6) была прослежена временная динамика проявления исследовательской, анксиолитической и антидепрессивноподобной активности ЦПГ. Показано, что у мышей BALB/c к 7-му дню развивается максимум анксиолитического эффекта, который в течение последующих 3-х недель замещается монотонно нарастающим антидепрессивноподобным эффектом, выходящим на плато уже ко 2-й неделе. У мышей C57Bl/6 лишь к концу 4-й недели наблюдения формировалось антидепрессивноподобное поведение.

The effects of chronic intranasal administration of cycloprolylglycine (CPG, 1 and 2 mg/kg) on the behavior of BALB/c and C57BL/6 mice and the brain neuroreceptor characteristics in BALB/c mice were studied. Intranasal administration of CPG (1 and 2 mg/kg, 2 weeks) to BALB/c mice in the Porsolt test resulted in a significant antidepressant-like effect more potent than that from intraperitoneal administration of CPG. At the same time, intranasal administration of CPG to C57BL/6 mice in the tail-suspension test was the same as that upon intraperitoneal administration and led to a moderate antidepressant-like effect (1 mg/kg, 4 weeks). Intranasal CPG did not produce any effect on anxiety or exploratory activity in the closed cross-maze test. Radioligand analyses showed an increased density of GABAA receptors in the PFC (1 mg/kg) and reduced density of NMDAand 5HT2A receptors in the hippocampus and striatum, respectively, after intranasal administration of CPG (1 and 2 mg/kg) for two weeks while not affecting mGluII receptor binding in the hippocampus. The significant difference in hippocampal NMDA binding between the two routes may indicate that this receptor is involved in the mechanism of the antidepressant-like effect of CPG.

Abstract—The pharmacological effects of intraperitoneal (i.p.) and intranasal (i.n.) administration of the peptides selank (300 µg/kg/day), noopept (1 mg/kg/day), and semax (0.6 mg/kg/day), which are known to possess anxiolytic and nootropic properties, were compared by studying the elevated-plus-maze (EPM) behavior of inbred BALB/c and C57BL/6 mice, and studying their effects on NMDA- and mGluII- receptors in the brain. Semax, noopept, and selank administered via both routes improved exploratory activity and reduced anxiety in BALB/c mice, but the anxiolytic efficiency was higher after intraperitoneal injection and the nootropic efficiency was higher after intranasal administration. In C57BL/6 mice, semax, noopept, and selank did not affect the efficiency of exploratory behavior or anxiety after administration via either route, except for i.p. injection of semax, which showed a greater anxiogenic effect compared to intranasal administration. In BALB/c mice, i.p. administration of noopept and i.n. administration of selank increased the density of NMDA-receptors in the hippocampus and i.n. administration of noopept and semax reduced their density, with no effect on mGluII-receptors. In C57BL/6 mice, i.p. semax and i.n. noopept reduced the number of NMDA-receptor binding sites, and i.p. noopept and semax administered via either route reduced the density of mGluII-receptors in the cerebral cortex.

Effects of chronic cycloprolylglycine (CPG) and its analogues GZK-001 and GZK-002 treatment at the doses 1 and 2 mg/kg on levels of monoamines and their metabolites in BALB/c mice brain were determined by HPLC. Neurochemical data demonstrated that antidepressant-like effects of the peptides are mediated by an increase in NA and decrease in DA content in frontal cortex. Alterations in striatal monoamine metabolism were observed predominantly after CPG's analogues treatment: the concentration of DA was increased, although its rate of turnover was diminished. In hippocampus more active was CPG: the levels of NE, DA, 5-HT, and its metabolite 5-HIAA were decreased. GZK-001 (1 mg/kg) caused a decrease in the concentration of DA and 5-HIAA. The present results suggest that antidepressant-like effects of CPG and its analogues are associated with DA, NE, and 5-HT systems.