ObjectifsLes Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) et les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA) peuvent induire des hyponatrémies par le syndrome SIADH. Les objectifs de cette étude étaient de comparer le taux d’incidence des notifications d’hyponatrémie en fonction des différents ISRS/IRSNA de manière à identifier l'existence de molécules plus à risque, et de caractériser un profil de patient à risque.MéthodeLes cas d’hyponatrémie ont été extraits de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) et rapportés à l’exposition aux différents ISRS/IRSNA dans la population française. L’estimation de l’exposition a été calculée à partir des données de délivrance extraites de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB), rassemblant les données du Système National d’Information Inter-régimes de l’Assurance Maladie (SNIIRAM). L’étude a porté sur la période du 01/01/2011 au 31/12/2013.RésultatsLe nombre de cas d’hyponatrémie inclus dans l’étude était de 169 pour 3 749 800 sujets majeurs ayant initié un traitement (taux d'incidence de cas notifiés de 1,64/100 000 patients année). La comparaison des taux d’incidence standardisés ne montre pas de différence entre les molécules sauf pour la duloxétine qui préente un taux d'incidence significativement plus élevé (2,79/100 000 PA p > 0,03). Les facteurs de risque identifiés sont l'âge avec un taux 12,5 fois plus important après 75 ans, et le sexe féminin avec un taux d'incidence 2,4 fois plus élevé.ConclusionsLa comparaison des taux d’incidence à partir de la notification spontanée indique un risque d’hyponatrémie plus important pour la duloxétine pour la période 2011-2013. Ce résultat nécessite d'être confirmé par d’autres études. L’âge élevé et le sexe féminin sont des facteurs de risque quelle que soit la molécule.

Introduction. - Thrombopoietin-receptor agonists (TPO-RA) are marketed for immune thrombocytopenia (ITP). They have been associated to thrombosis occurrence in randomized controlled trials. However, the characteristics of these thromboses in the real-life practice as well as their management are poorly known. The objectives of this study were to determine the risk factors, circumstances and management of thrombosis occurring during exposure to TPO-RA in ITP. Methods. - We carried out a multicentre retrospective study in France. Moreover, all cases reported to the French pharmacovigilance system were also analyzed. Results. - Overall, 41 thrombosis (13 arterial) in 36 ITP patients (14 males and 22 females, mean age: 59 years) were recorded between January 2009 and October 2015. Twenty patients were treated with romiplostim, 15 with eltrombopag and 1 was treated by both medications. Thirty-three (92%) of the patients had another risk factor for thrombosis. Ten (28%) had an history of thrombosis and 13 (36%) received immunoglobulin in the month preceding the thrombotic event. Three had antiphospholipid antibodies; congenital low-risk thrombophilia was found in 4 cases; 18 patients (50%) were splenectomized. Median platelet count at the time of thrombosis was 172 G/I (1-1049 G/l). In 22 patients (56%), a good prognosis was associated with the thrombosis and was not linked with TPO-RA withdrawal. Bleeding events occurred in 14% of the patients treated with antiplatelet or anticoagulant drug, including 5% serious events (1 death of intracranial haemorrhage, 1 death of haemorrhagic shock). Conclusions. - The thrombotic risk may be carefully assessed before starting TPO-RA in ITP patients. The impact of antiphospholipid antibodies and of congenital thrombophilia remains to be defined. Thrombosis evolution seems independent of TPO-RA management. Bleeding manifestations seem rare. Poor prognosis was mainly due to ischemic sequelae. (C) 2016 Societe Nationale Francaise de Medecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction. - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) and Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) are frequently prescribed. These antidepressants can potentially induce serious hyponatremia through the SIADH syndrome. That seems to concern all molecules of these classes but the individual risk of each molecule is not well known. The aims of the study were to compare the incidence rate of each molecule in order to identify the existence of molecules more at risk of inducing hyponatremia and to characterize a profile of patients at risk for hyponatremia during a treatment with a SSRI or a SNRI. Method. - The cases of hyponatremia under SSRI/SNRI were extracted from the French pharmacovigilance database (BPNV). The exposition to the different SSRIs/SNRIs in the French population was estimated from the French National Health Insurance database (SNIIRAM) using a sampled database (Echantillon Generalistes des Beneficiaires). The study ran from 01/01/2011 to 31/12/2013. The primary study endpoint was the incidence rate of notifications of the hyponatremia cases in patients treated by SSRI/SNRI and recorded into the BNPV database, related to the average annual number of corresponding treatments initiated during the same period. Results. - The number of cases of hyponatremia included in the study was 169 for 3 749 800 adult patients initiating treatment. The incidence rate of cases was 1.64 for 100 000 persons per year (PY). The standardized incidence rates between the different molecules showed no difference except for duloxetine (2.79/100 000 PY p > 0.03). Identified risk factors were age, with a large increase of incidence rate from 75 years old (incidence 12.5 higher) and female gender. Conclusions. - Comparison of the incidence rates from spontaneous reports indicates a greater risk of hyponatremia for duloxetine for 2011-2013. This result needs to be confirmed by other studies. The advanced age and female sex are risk factors, irrespective of the molecule. (C) 2017 L'Encephale, Paris.

Introduction Le nicorandil a ete commercialise pour la premiere fois en France, en 1994. En 1997, apparaissaient les premiers cas d’ulcerations induites par le nicorandil (UIN) de localisation buccale, suivis de nombreux cas de localisations variees : digestives, cutanees, oculaires, genitales. En 2015, le rapport benefice–risque de cet anti-angoreux a ete alors reevalue. Materiel et methodes Nous avons effectue une analyse descriptive des cas d’UIN spontanement signales aux centres francais de pharmacovigilance entre 2005 et 2014 et compare ces cas a la litterature. Resultats Nous avons inclus 148 patients (108 avec des ulcerations muqueuses, 32 cutanees et 8 a la fois muqueuses et cutanees) correspondant a 190 sites d’ulceration. Les UIN muqueuses etaient principalement orales (53 %) et les UIN cutanees principalement jambieres (60 %). La plupart des patients (78,4 %) avait une seule ulceration, mais certains patients avaient plus de 3 lesions. Un traumatisme anterieur etait trouve chez 23 % des patients. L’UIN etait revelee par sa complication dans 12,8 % des cas, souvent une hemorragie, un abces ou une douleur abdominale. Au total, 49,3 % des patients avaient des complications. Un deces par defaillance hemodynamique a ete repertorie. La dose cumulee moyenne de nicorandil etait significativement plus elevee dans les cas graves que dans les cas non graves. Le delai moyen entre le debut de l’utilisation du nicorandil et le debut de l’ulcere etait de 41 mois. Une fois l’ulcere diagnostique, le delai moyen pour incriminer le nicorandil etait de 8 mois. Cette periode etait significativement plus courte pour les ulcerations muqueuses que pour les ulcerations cutanees. Le delai median de cicatrisation etait de 30 jours, apres arret du traitement. Tous les patients pour lesquels le traitement a ete reintroduit ont rechute ( Fig. 1 ). Discussion Cette etude est la premiere analysant les rapports spontanes d’UIN a la pharmacovigilance. Dans la litterature, 199 autres cas ont ete rapportes sur la meme periode : 173 UIN muqueuses avec une predominance anale, 21 cutanees avec une predominance genitale et 5 cas avec des localisations cutanees et muqueuses. Le delai moyen d’apparition des ulceres apres introduction du traitement etait de 41 mois egalement. Ce delai long est responsable de difficultes a incriminer un traitement qui semblait bien tolere auparavant, et par consequent responsable d’un important retard au diagnostic. L’evolution est favorable a l’arret du traitement. La prise en charge chirurgicale est parfois inappropriee et risquee chez des patients aux lourds antecedents cardiovasculaires. Conclusion Cette large etude montre que les UIN peuvent se produire dans de nombreuses localisations anatomiques, qui peuvent etre multiples. Les complications sont frequentes, parfois fatales. La prise en charge consiste simplement en l’arret du traitement apres avis cardiologique.

Objective. Assess the validity and reproducibility of the updated version of the French causality assessment method in conditions approaching real-life use. Methods. A random sample of 31 drug-event pairs from the French pharmacovigilance database was assessed by the consensual judgement of three experts (gold standard). Separately, a team from a pharmacovigilance centre (PhVC) and another from a pharmaceutical company assessed these pairs using the current method, then with the updated method. To test the inter- and intra-rater reproducibility, two seniors and two juniors from a PhVC and a pharmaceutical company assessed the pairs twice with the updated method. A weighted kappa coefficient was used to measure the agreement of the two causality assessment methods with the consensual expert judgement (validity) as well as the agreement of the updated causality assessment over time (intra-rater reproducibility) and between evaluators (inter-rater reproducibility). Results. Agreement between the current method and consensual expert judgement was fair for the PhVC team (weighted kappa [K-w] 0.33) and moderate for the pharmaceutical company team (K-w 0.41). For the updated method, agreement was better for both the PhVC (K-w 0.58) and the pharmaceutical company (K-w 0.52) teams. The inter- and intra-rater reproducibility of the updated method based on the intrinsic imputability was satisfactory overall (K-w 0.30-0.91). Discrepancies between evaluations from PhVC and pharmaceutical companies were observed with the updated method. Conclusion. The updated method performed better than the current one for drug causality assessment, suggesting that it should be used in routine pharmacovigilance.

Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et le syndrome de Lyell ou nécrolyse épidermique toxique (NET) sont des toxidermies bulleuses rares et graves, associées à une mortalité élevée et à des séquelles invalidantes à long terme. Les signes cliniques inauguraux sont peu spécifiques incluant un syndrome grippal ou des signes ORL comme une dysphagie. De nombreux médicaments sont impliqués dans ces tableaux au premier rang desquels l’allopurinol, les anticonvulsivants et les sulfamides antibactériens. Des causes infectieuses sont également rapportées (Mycoplasma pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Coxsackie, EBV). En août 2013, la FDA lançait une alerte concernant le risque de SJS/NET associé au paracétamol avec 91 cas recensés aux États-Unis entre 1969 et 2012. Les études épidémiologiques montrent des résultats discordants et d’interprétation difficile. L’objectif de ce travail était d’analyser les cas de SJS/NET potentiellement liés au paracétamol, enregistrés dans la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV). Tous les cas de SJS/NET enregistrés dans la BNPV entre janvier 2002 et décembre 2013 pour lesquels le paracétamol était considéré comme suspect ont été extraits puis analysés (diagnostic, date index probable, chronologie des prises médicamenteuses) par un groupe de 5 experts dermatologues et/ou pharmacovigilants séniors. L’imputabilité de chaque molécule a été évaluée à l’aide de l’algorithme ALDEN développé par le réseau RegiSCAR, en utilisant un score de notoriété à 1 (« suspect, sous surveillance ») pour le paracétamol. Après exclusion de 16 cas non validés, 112 cas ont été retenus et analysés (61 femmes, 51 hommes) dont 47 NET, 51 SJS, 14 chevauchements SJS/NET concernant 92 adultes et 20 enfants. Un score ALDEN a été établi pour 574 molécules (moyenne 5,1 molécules/cas). Dans 80 cas, le score ALDEN du paracétamol était inférieur ou égal à celui d’autres molécules. Dans les 32 autres cas, le paracétamol avait le score ALDEN le plus élevé, mais avait une imputabilité « très improbable » ou « improbable » dans 12 cas. Dans les 20 cas avec une imputabilité « possible » (n = 14) ou « probable » (n = 6), un biais protopathique était fortement suspecté dans 14 cas, une infection à Mycoplasma pneumoniae était trouvée dans 2 cas et une autre cause était discutée dans 4 cas. Notre analyse des cas de SJS/NET sous paracétamol notifiés au réseau national de pharmacovigilance ne confirme pas l’alerte lancée par la FDA. L’algorithme ALDEN a pu être appliqué aux cas de SJS/NET issus de la pharmacovigilance nationale. Il s’agit d’un outil essentiel pour l’analyse de l’imputabilité, son utilisation nécessitant cependant du temps et des observations de bonne qualité incluant un diagnostic et une chronologie bien documentés.

Le risque thrombotique artériel et/ou veineux est paradoxalement plus élevé au cours du purpura thrombopénique immunologique (PTI) que dans la population générale, malgré la thrombopénie [1]. Dans les études de suivi des patients traités par le romiplostim ou l’eltrombopag, agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (aRTPO), la fréquence des événements thromboemboliques est estimée à 3,69 % (IC95 % : 2,95–4,61) [2]. Les facteurs prédisposants sont encore mal connus. L’objectif est de rapporter les cas de thromboses sous aRTPO en étudiant plus précisément le contexte de survenue de l’événement et les facteurs de risque thrombotique présentés par les patients, afin de cerner un profil de sujets à risque, sensibiliser les prescripteurs des aRTPO, et proposer une conduite à tenir préventive à l’introduction du traitement chez les patients à risque majoré. Il s’agissait d’une étude rétrospective, descriptive. Le recrutement de cas était effectué à partir de la Base nationale de pharmacovigilance (BNPV), par appel à observations auprès du Centre national de référence des cytopénies auto-immunes et des centres de compétences affiliés, du Collège des internistes du centre-est (CICE) et de l’association des jeunes internistes (AJI). Tous les cas de PTI primaire ou secondaire chez l’adulte étaient inclus. Les données relatives aux données démographiques du patient, à l’historique du PTI, aux aRTPO reçus ainsi qu’à l’événement thromboembolique (localisation, traitement, gestion de l’aRTPO, statut du PTI au diagnostic) et à l’évolution du PTI après l’événement étaient extraites à partir du dossier clinique ou des notifications à la BNPV. Les facteurs de risque de thromboses artérielles ou veineuses étaient détaillés pour chaque patient. Trente-six patients ayant présenté 42 thromboses ont été inclus. Soixante-deux pour cent étaient des thromboses veineuses (en particulier thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et/ou embolie pulmonaire n = 18 ; thrombose de la veine cave supérieure n = 2 ; thrombose veineuse cérébrale n = 2), 38 % étaient des thromboses artérielles (notamment infarctus du myocarde n = 7, accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique n = 6). L’âge moyen était de 61 ans avec 61 % de femmes. Soixante-trois pour cent avaient un PTI primaire, 44 % étaient splénectomisés. Cinquante-trois pour cent des patients étaient traités par du romiplostim (durée d’exposition au traitement comprise entre 2 jours et 4 ans, durée moyenne supérieure à 10 mois). Dix-neuf pour cent avaient des antécédents de maladie thromboembolique et près de 30 % un antécédent d’hémopathie ou de cancer solide. Un facteur de risque cardiovasculaire était objectivé dans 94 % des cas notamment hypertension artérielle (n = 11), tabagisme (n = 6), obésité (n = 6), diabète (n = 5). Dix-neuf pour cent des patients avaient bénéficié de perfusions d’immunoglobulines dans le mois précédent la thrombose. Dans 4 des 7 cas où une recherche a été faite, une thrombophilie était constatée. Les plaquettes étaient normales au diagnostic de thrombose (moyenne 236 G/L, rang 1–1049 G/L). Dans 55 % des cas l’événement thrombotique a motivé l’arrêt de l’aRTPO. L’évolution était défavorable dans 9 cas (hémorragie intracrânienne n = 1, séquelles d’infarctus du myocarde n = 3, hypertension artérielle pulmonaire secondaire n = 1, leucopathie vasculaire n = 1). Un décès était constaté chez 3 patients (hémorragie intracérébrale sous héparine dans les suites d’un AVC ischémique n = 1, hémorragie post-thrombectomie fémorale n = 1, sténose intra-stent n = 1). Le risque principal des thromboses sous aRTPO est celui de l’évolution du processus thrombotique qui requiert un traitement optimal en dépit du risque hémorragique souvent considéré à tort comme étant au premier plan. La recherche d’une thrombophilie est à proposer avant prescription d’aRTPO. La maîtrise des facteurs de risque cardiovasculaire apparaît primordiale chez tous les patients traités par aRTPO même si la grande prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire ne peut expliquer la survenue des thromboses veineuses profondes.

Mutagenicity studies are utilized to assist in the detection of compounds that may lead to carcinogenesis. Both in vivo and in vitro assays have been developed to detect the majority of genotoxic rodent carcinogens. Regulatory Agencies have issued both regulations and guidances that detail both the expected battery of studies in addition to guidelines on how the studies should be conducted. Results of the mutagenicity tests must be considered together with data from other toxicity tests and pharmacokinetic studies.

Toxicological Principles for the Safety Assessment of Food Ingredients (Redbook, 2000) is the guidance to industry and other stakeholders (e.g., academia, other regulatory groups) regarding toxicological information submitted to the Center for Food Safety and Applied Nutrition and Office of Food Additive Safety regarding food ingredients. It addresses the determination of the need for toxicity studies; how to design, conduct, and report the results of toxicity studies; conduct statistical analyses of data; review histological data; and submit the information to the Food and Drug Administration as part of the safety assessment of food ingredients.

A variety of assays have been validated for the detection of skin sensitizers. Most of the assays are in vivo assays, which take into account interactions of the complex immune system of animals. Guidelines have been issued for the conduct of a variety of skin sensitization assays.

This article is a revision of the previous edition article by Harihara M. Mehendale, volume 4, pp 489–490, © 2005, Elsevier Inc.