Background: Nivolumab obtained approval in advanced melanoma (AM) with weight-adjusted dose (WAD) administration (3 mg/kg/2 weeks). In 2018, the dosage regimen was changed to flat dose (FD) administration (240 mg/2 weeks or 480 mg/4 weeks) based on a modeling study, without clinical data. Methods: AM patients have been prospectively included in the French national multicenter MelBase database since 2013. First-line patients treated with nivolumab monotherapy were included in the WAD or FD groups of this study. The primary end point was the incidence of grade >= 3 immune-related adverse events (irAEs). Secondary end points were incidence of any grade irAEs, and overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). Inverse probability of treatment weighting was used to balance groups on their baseline characteristics. Results: Between 2015 and 2022, 348 patients were included: 160 in the WAD and 188 in the FD groups. In the FD group, 45% and 27% of patients weighed <75 kg and >85 kg, respectively. Grade >= 3 and any grade irAEs rates were 13.1% versus 11.7% (p = .8) and 63.1% versus 67.0% (p = .5) in the WAD and FD groups, respectively. After weighting, median PFS was 3.1 and 3.7 months (hazard ratio [HR], 0.84; 95% confidence interval [CI], 0.65-1.07), and median OS was 24.8 and 37.0 months (HR, 0.74; 95% CI, 0.54-1.01) in the WAD and FD groups, respectively. Conclusions: There was no difference in the incidence of severe irAEs and in median PFS between AM patients treated by WAD or FD nivolumab. The median OS between patient groups did not reach statistical significance.

Introduction L’enfortumab védotine (EV) est un anticorps monoclonal conjugué indiqué dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique. Il cible la nectine-4, une protéine d’adhésion cellulaire surexprimée par le carcinome urothélial. La nectine-4 participe également à l’établissement des jonctions adhérentes inter-kératinocytaires prédominant dans la couche basale. Observation Une patiente de 77 ans suivie pour un carcinome urothélial des voies urinaires gauches au stade métastatique était traitée en 3e ligne par EV.Elle avait développé après 5 cycles de traitement un érythème des deux membres inférieurs avec vésicules et bulles flasques sans signe de Nikolsky. L’examen anatomopathologique révélait une acantholyse kératinocytaire suprabasale avec infiltrat dermique mononucléé et une immunofluorescence directe en IgG et C3 en résille au sein de l’épiderme. Les examens sérologiques en immunofluorescence indirecte et Elisa étaient négatifs.L’évolution fût favorable après traitement par clobétasol topique, arrêt temporaire de l’EV puis reprise avec réduction de 40 % de la dose d’EV.La patiente est restée en rémission métabolique complète de sa tumeur sans récidive d’éruption bulleuse avec la dose actuelle d’EV. Discussion Des réactions cutanées sont observées chez environ 55 % des patients sous EV. Ces éruptions prennent généralement la présentation caractéristique d’un exanthème maculo-papuleux prédominant dans les grands plis.Dans 13 % des cas l’atteinte est plus sévère avec des cas d’exanthème intertrigineux et flexural symétrique (SDRIFE) ou de nécrolyse épidermique toxique nécessitant l’arrêt du traitement.Quelques cas de dermatoses bulleuses ont été décrits. Les bulles ont un toit tendu et sont le plus souvent de petite taille, sur une peau non inflammatoire et sans atteinte muqueuse. L’examen anatomopathologique révèle fréquemment une acantholyse basale ou suprabasale avec un infiltrat dermique de faible abondance pouvant contenir des polynucléaires neutrophiles. L’examen par immunofluorescence est inconstamment positif marquant la jonction dermo-épidermique ou pouvant prendre l’aspect d’une résille prédominant dans les couches basales de l’épiderme. Les examens sérologiques sont constamment négatifs.Dans notre cas, la présentation clinique avec la présence de bulles flasques est tout à fait atypique ; les examens complémentaires et l’absence de récidive après réduction de dose ont permis de confirmer le diagnostic. Cependant l’aspect de bulles flasques semble cohérent avec le mécanisme d’action de l’EV, ciblant la nective-4, protéine impliquée dans les jonctions adhérentes interkératinocytaire. Conclusion Il s’agit du premier cas décrit d’éruption bulleuse flasque secondaire au traitement par EV dans le cadre d’un carcinome urothélial métastatique.

Introduction Le mélanome unguéal est souvent de diagnostic tardif, d’où l’importance d’un examen minutieux, adapté, si possible spécialisé. En faire le diagnostic au stade intra-épithélial est un défi clinique signifiant car le taux de survie après traitement chirurgical est alors de 100 %. Nous rapportons un cas original où une onychotillomanie masquait un mélanome in situ unguéal. Observation Une patiente de 63 ans ayant pour antécédent de multiples carcinomes basocellulaires consultait pour son contrôle cutané. Son exposition en milieu humide et chaud était intense avec pratique d’aquagym 4h/semaine et de hammam 2h/semaine.Elle présentait des ongles striés avec une coloration brune diffuse sur le pouce de la main gauche conduisant à une consultation spécialisée d’onychologie. L’examen retrouvait une mélanonychie grisâtre homogène prédominant dans la partie distale de la tablette sans bandes. L’ongle était ramolli avec une onychoschyzie lamellaire distale, des fissures longitudinales favorisées par les immersions répétées sur tous les ongles, un arrachage des envies et une cuticule abîmée. Tous ces signes associés à l’anamnèse évoquaient une onychotillomanie.La patiente était suivie régulièrement tous les six mois avec constatation d’une amélioration clinique grâce à l’application de sparadrap protecteur malgré la poursuite des activités en milieu humide lors les loisirs.Deux ans plus tard, devant une aggravation de la dystrophie unguéale et l’apparition d’un pseudo-signe de Hutchinson au niveau de l’ongle du pouce gauche, une biopsie au punch avait été réalisée. L’examen histologique était alors rassurant, ne retrouvant pas d’élément malin en faveur d’un mélanome ou d’un carcinome.Finalement un an après la biopsie, devant l’aggravation clinique, une exérèse totale de la tablette unguéale a été réalisée et l’examen histologique a confirmé le diagnostic de mélanome in situ unguéal. Discussion Une étiologie carcinologique et notamment de mélanome doit être suspectée devant toute onychodystrophie monodactylique acquise et évolutive même si cette éventualité reste rare.Dans notre exemple, le diagnostic clinique était plus difficile du fait d’une onychotillomanie associée.Le suivi des lésions unguéales doit être prolongé et régulier car l’évolution est lente. La biopsie partielle de la tablette unguéale est quelques fois non contributive ou faussement rassurante du fait d’une analyse anatomopathologique difficile qui nécessite une équipe entraînée. Il faut savoir refaire des biopsies, voire proposer une exérèse de la tablette unguéale en cas de forte suspicion de mélanome.La cicatrisation avec greffe totale de peau offre un résultat esthétique satisfaisant même si au niveau fonctionnel, la proprioception peut être modifiée. Conclusion L’onychotillomanie est une dermatose auto-induite pouvant imiter et coexister avec une onychopathie primaire dont le diagnostic peut être retardé. Le mélanome unguéal in situ est rare, polymorphe et trompeur.

Introduction Actuellement, très peu de données sont disponibles concernant la survie sans progression (SSP) et l’intervalle de temps avant le traitement suivant (ITTS) chez les patients traités pour un mélanome avancé inopérable et considérés comme répondeurs à un traitement systémique. Matériel et méthodes Les données issues de la base nationale MELBASE ont été utilisées pour calculer SSP et ITTS chez les patients atteints de mélanomes de stade 3 ou 4 inopérables et considérés comme répondeur à une première ligne de traitement systémique : anti-BRAF et anti-MEK (G1), anti-PD1 seul (G2) ou anti-PD1 et anti-CTLA4 (G3), globalement et en fonction du type de réponse, complète (RC) ou partielle (RP) ; ces données ont été comparées entre les 3 groupes et entre elles pour un même groupe. Dans un second temps, les mêmes données ont été analysées selon l’existence ou non de métastases cérébrales (MC) à l’initiation du traitement. Résultats La SSP médiane est de 9,9 mois pour le G1 (20,6 mois [RC] vs 7,7 mois [RP]), 38,2 mois pour le G2 (76,2 mois [RC] vs 17,4 mois [RP]) et non-atteinte pour le G3 (non-atteinte [RC] et 17,4 mois [RP]). L’ITTS médian est de 10,7 mois pour le G1 (19,5 mois [RC] vs 8,6 mois [RP]), 84,6 mois pour le G2 (non atteint [RC] vs 41,4 [RP]) et non atteint pour le G3 (non atteint [RC] et 25,6 mois [RP]). La SSP médiane avec ou sans métastases cérébrales (MC) est de 12,7 mois vs 6,5 mois (G1), 40,7 mois vs 29,4 mois (G2) et non-atteinte pour les 2 populations (G3). Discussion Cette étude en vie réelle confirme la supériorité de la double immunothérapie sur la SSP avec une SSP médiane non-atteinte indépendamment de la présence ou non de MC. Aucune différence significative n’a été observée entre la SSP et l’ITTS pour les patients sous thérapies ciblées (TC) ou double immunothérapie en cas de passage à une ligne suivante pour progression alors que l’ITTS semble dépasser la SSP sous immunothérapie (IO) seule dans ce cas de figure avec un écart se majorant avec le temps, cohérente avec une prolongation fréquente de l’IO au-delà de la progression. Conclusion Cette première étude de vie réelle spécifiquement consacrée aux patients traités pour un mélanome métastatique inopérable et répondeurs à une première ligne de traitement confirme la supériorité de la double immunothérapie indépendamment de la présence ou non de métastases cérébrales à l’initiation du traitement et objective l’attitude différentielle vis-à-vis du traitement (TC vs IO) en cas de progression.

Introduction L’association encorafénib+binimétinib est la troisième association anti-BRAF/anti-MEK à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché pour le mélanome avancé. Nous avons évalué l’efficacité et la tolérance de cette association en condition de vie réelle. Matériel et méthodes Les données des patients inclus prospectivement dans la base de données française MelBase (NCT02828202) ont été analysées. Les patients étaient atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAFV600 et avaient initié un traitement par encorafénib+binimétinib entre août 2019 et avril 2023. La survie globale (SG), la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et les événements indésirables (EI) ont été évalués. Résultats Cent vingt patients adultes ont été inclus (âge médian, 63 ans ; ECOG PS 2-3, 12 % ; présence de métastases cérébrales à l’initiation du traitement, 42 % dont 14 % symptomatiques). Huit patients (7 %) ont reçu un traitement adjuvant préalable (association dabrafénib+trametinib, n=2 ; immunothérapie, n=6). Quatre-vingt-douze pour cent des patients ont reçu l’association encorafénib+binimétinib en deuxième ligne métastatique (2 L) ou plus (33 % 2 L ; 59 % troisième ligne [3 L] ou plus). Un traitement antérieur par immunothérapie (anti-PD1 seul ou en association ; essais inclus) a été utilisé chez 32/39 patients (82 %) dans le groupe 2 L et chez 61/71 patients (86 %) dans le groupe 3 L ou plus. Après un suivi médian (m) de 13,8 mois, la médiane de SG (mSG) était de 14,1 mois (p<0,0001), la médiane de SSP (mSSP) de 6,9 mois et le TRO de 55,0 % (réponse complète, 28 %). Les taux de SG à 12, 24 et 36 mois étaient de 58,1 %, 38,1 % et 28,4 %. La durée de la réponse est de 6 mois en médiane (Q1–Q3 3,0–11,5). L’efficacité était supérieure chez les patients naïfs de dabrafénib+tramétinib (n=57) par rapport aux patients prétraités par dabrafénib+tramétinib (n=63; mSG, 30,3 versus 10,4 mois ; mSSP, 10,6 versus 5,6 mois ; p<0,0001). Dix-huit pour cent et 14 % des patients ont interrompu le traitement de façon permanente ou temporaire respectivement ; 10 % ont vu leur dose réduite en raison d’EI. Des EI de grade ≥ 3 sont survenus chez 18 % des patients ; aucun nouveau signal de tolérance n’est apparu et aucun EI de grade 5 n’a été observé. Discussion Les anti-BRAF/anti-MEK ont généralement été administrés en 2 L après l’immunothérapie de première intention. Les événements indésirables de grade ≥ 3 sont survenus chez 18 % des patients et aucun nouveau signal de tolérance n’est apparu. Conclusion Bien que la majorité des patients aient été traités par encorafénib+binimétinib dans des lignes de traitement plus avancées et avec un pronostic plus défavorable que dans l’étude COLUMBUS de phase III, notre analyse des données en condition de vie réelle confirme l’efficacité et la tolérance de l’association encorafénib+binimétinib.

Introduction Les inhibiteurs de la protéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (anti-PCSK9), dont fait partie l’alirocumab, sont des anticorps monoclonaux humains utilisés pour traiter les patients présentant une hypercholestérolémie après échec des traitements par voie orale. Nous rapportons ici un cas de possible DRESS dû à l’alirocumab. Observations Il s’agissait d’un patient de 78 ans avec de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire dont une hypercholestérolémie sévère. Six semaines après la première injection d’alirocumab, il décrivait l’apparition d’une éruption maculeuse diffuse prurigineuse. Il rapportait une amélioration des lésions cutanées après le saut d’une injection. Lors de l’injection suivante, dès le lendemain, il notait une recrudescence de l’érythème. Cliniquement, il avait un exanthème prurigineux légèrement infiltré du tronc et des quatre membres ainsi que des plaques érythémato-squameuses sur le cuir chevelu et les jambes, avec une asthénie évoluant depuis le début du traitement. Il n’y avait pas de lésions érosives ni d’adénopathies.Après des soins locaux par dermocorticoïdes de classe forte et émolliente, on notait une amélioration des lésions mais une récidive rapide dès l’arrêt des dermocorticoïdes.Il présentait une hyperéosinophilie sanguine à 1,5 G/L et une réactivation du virus d’Epstein-Barr à 2,81 log10. Il y avait une clonalité T dans la peau, non présente dans le sang. L’examen histologique était compatible avec une toxidermie. Il n’y avait pas de perte de l’expression du CD70. L’immunophénotypage lymphocytaire ainsi que la recherche de cellules de Sézary n’étaient pas en faveur d’un lymphome. Le TEP scanner ne montrait pas d’atteinte néoplasique. Le score REGISCAR était de 3, ce qui en faisait un DRESS possible. Discussion Le diagnostic retenu était donc celui d’un DRESS à l’alirocumab au vu de la chronologie et de la durée d’élimination du médicament qui peut aller jusqu’à 100jours.Le traitement par dermocorticoïdes de classe très forte avec décroissance progressive a permis une régression de l’éruption.Un mois plus tard, on notait une récidive de l’éruption à l’arrêt des dermocorticoïdes, après élimination complète de l’alirocumab. Du méthotrexate à la dose de 15mg par semaine par voie sous-cutanée a été introduit. Conclusion Des cas d’atteinte cutanée à type d’éxanthème maculo-papuleux ou d’atteinte eczématiforme avec l’évolocumab qui est un autre anti-PCSK9 ont été décrits dans la littérature. À notre connaissance, il s’agit du premier cas de toxidermie à type de DRESS due à l’alirocumab.

Introduction Le carcinome de Merkel (CCM) est un cancer cutané agressif, dont les neuro-métastases (NM) sont peu décrites. Les traitements par anti-PD(L)1 ont modifié le pronostic du CCM, mais la littérature reste pauvre concernant leur impact sur les NM. Notre objectif était de décrire le pronostic des patients CCM ayant des NM, en fonction de leurs caractéristiques et des traitements reçus. Matériel et méthodes Cette étude rétrospective multicentrique a inclus des patients ayant un CCM avec une NM documentée par une imagerie. Le critère de jugement principal était la survie globale après diagnostic de NM. Les critères de jugement secondaires étaient les caractéristiques des NM et leur pronostic en fonction de leurs caractéristiques et des traitements réalisés. Résultats Parmi 21 centres, 36 patients étaient inclus, dont le diagnostic initial de CCM a été établi entre 2013 et 2024. Le délai médian entre le diagnostic initial et celui de NM était de 14,8 mois. Dans la majorité des cas, il existait au préalable des métastases à distance en extra-SNC (75,0 %) et les patients avaient déjà reçu au moins une ligne de traitement systémique (72,2 %). Les NM étaient essentiellement asymptomatiques lors de leur découverte (66,7 %). La moitié des patients avaient reçu une association de traitements systémiques et locaux (52,9 %). Le traitement local le plus fréquent était la radiothérapie stéréotaxique (41,6 %). Après le diagnostic de NM, 44 lignes de traitements systémiques avaient été administrées chez 28 patients, principalement des immunothérapies anti-PD(L)1 (54,5 %). L’analyse des réponses tumorales par type de traitement est en cours. À la date de la dernière évaluation, les NM étaient en progression (66,7 %), réponse partielle (6,1 %) ou complète (24,2 %). La survie globale médiane était de 6,6 mois (IC95 % 4,3–20,7 mois) après diagnostic de NM. Discussion Cette série, dont l’inclusion est encore ouverte, rapporte le plus grand effectif de cas originaux de CCM avec NM (séries précédentes: 13 cas originaux, revue de la littérature 27 cas). Les caractéristiques des NM sont conformes à celles de la littérature, avec un délai médian de survenue de 15 mois (versus 17-25 mois dans la littérature), principalement chez des patients ayant déjà une maladie métastatique à distance. La NM peut être la localisation initiale de la maladie métastatique à distance, voire une localisation métastatique isolée, ce qui argumente pour une imagerie cérébrale systématique chez les patients CCM. L’effet thérapeutique des anti-PD(L)1 sur les NM de CCM a été rapporté dans seulement 6 cas de la littérature. Les données d’efficacité des traitements sur les NM de notre cohorte seront rapportées au congrès. Conclusion Nous rapportons la plus grande série de cas de CCM avec NM, dont l’inclusion est en cours au moment de la soumission de ce résumé. L’efficacité des traitements sera communiquée lors du congrès.

Introduction L’immunothérapie a transformé le pronostic du mélanome avancé. Dans les essais elle était poursuivie jusqu’à progression, toxicité ou durée fixée arbitrairement. La durée optimale n’est pas encore établie. L’obtention de réponses durables et le faible risque de rechute après arrêt permettent d’envisager une interruption avant progression/toxicité. L’objectif était d’évaluer la durée de l’immunothérapie grâce à l’émulation d’essais cibles. Matériel et méthodes Une série ouverte de 4 essais émulés a comparé l’effet causal de l’arrêt vs poursuite à un moment précis chez des patients atteints de mélanome avancé et ayant une maladie contrôlée (réponse stable, partielle ou complète). Les patients étaient issus de la cohorte prospective multicentrique MelBase. Le 1er essai a été mené chez des patients contrôlés à 6 mois et randomisés pour arrêter ou poursuivre le traitement. Le résultat principal était la survie à 42 mois de la randomisation (48 mois du début du traitement). Trois essais similaires ont été émulés à des points plus tardifs. Résultats Au total, 435 patients ont été inclus dans l’essai à 6 mois, près de 50 % ayant arrêté dans les 6 premiers mois. À 6 mois la survie globale était significativement plus faible si le traitement était arrêté ; les patients ayant poursuivi au-delà de 6 mois ont gagné plus de 8 mois de vie. Aucune différence significative n’était trouvée pour des durées de traitement de 6–12 mois, 12–18 mois ou 18–24 mois. Poursuivre le traitement plus de 2 ans semblait néanmoins délétère. Discussion Poursuivre indéfiniment l’immunothérapie expose à des toxicités, représente un coût de santé publique et a un impact sur la qualité de vie. Notre étude a montré que l’arrêt à 6 mois n’est pas idéal et était en faveur d’un arrêt avant 2 ans. La conception par émulation d’essai cible est la principale force de notre étude. Elle permet d’approcher un essai contrôlé randomisé et d’estimer l’effet causal d’une intervention en tenant compte de la variabilité du monde réel avec des données de survie observationnelles. Ce type d’analyse n’a jamais été utilisé pour étudier la durée de traitement dans le mélanome et fournit des résultats plus robustes que les études observationnelles traditionnelles. Les patients ont été traités en dehors d’essai clinique ce qui en fait une cohorte représentative du monde réel. Les principales limites de notre étude sont le nombre limité de patients à 24 mois et un faible taux d’occurrence d’évènements ainsi que l’absence d’analyses de sous-groupes basées sur le type de réponse et traitement reçu (mono vs combinaison). Ces données s’alignent aux essais cliniques où l’arrêt précoce est motivé par la progression ou la toxicité. Conclusion Un an d’immunothérapie semble nécessaire et suffisant pour les mélanomes avancés, tandis que traiter plus de 2 ans pourrait être néfaste. Ces conclusions nécessitent une confirmation par des essais cliniques prospectifs mais fournissent des indications utiles pour la pratique clinique quotidienne.

Le nivolumab a eu l'autorisation de mise sur le marché pour le mélanome avancé avec une administration de dose proportionnelle au poids du patient (3 mg/kg/2 semaines). Sur la base d'études de modélisation, l'EMA a conseillé en 2018 que le nivolumab soit administré selon un schéma de dose fixe (240 mg/2 semaines ou 480 mg/4 semaines), malgré l'absence de données cliniques disponibles. L'objectif de l'étude FLATIMEL était de comparer le devenir clinique des patients traités pour un mélanome avancé par nivolumab, avec les deux méthodes de calcul de dose. Des patients atteints de mélanome avancé ont été prospectivement inclus dans une base de données nationale multicentrique depuis 2013. Les patients inclus dans cette base de données et traités par nivolumab en monothérapie en première ligne ont été inclus dans notre étude. Nous avons comparé la tolérance et l'efficacité du nivolumab dans 2 groupes de patients traités par dose fixe ou par dose proportionnelle au poids. Le critère de jugement principal était l'incidence des événements indésirables immuno-médiés de grade ≥ 3. Les critères de jugement secondaires étaient l'incidence des évènements indésirables immuno-induits de tout grade, la survie globale et la survie sans progression. La pondération de probabilité inverse a été utilisée pour équilibrer les groupes en fonction de leurs caractéristiques de base. Entre juin 2015 et janvier 2022, 546 patients de la base de données ont été inclus dans notre étude : 252 dans le groupe recevant une dose fixe et 294 dans le groupe recevant une dose proportionnelle au poids. Les patients ayant ≥ 3 sites métastatiques (p < 0,0001), des métastases cérébrales (p = 0,0005) ou un stade tumoral M1c AJCC (7e édition) (p = 0,001) étaient plus nombreux dans le groupe recevant une dose proportionnelle au poids. Aucune différence entre les deux groupes n'a été observée pour les toxicités immuno-médiés de grade ≥ 3 (n = 65, 12 %), (p = 0,51), alors que les toxicités immuno-médiés de tout grade (n = 314, 57,5 %) étaient plus fréquentes dans le groupe recevant une dose fixe (p = 0,044), en particulier les toxicités cutanéomuqueuses et endocriniennes. Après pondération, la survie globale médiane était de 32,3 et 20,6 mois dans le groupe recevant une dose fixe et celui recevant une dose proportionnelle au poids respectivement (p = 0,004), et la survie sans progression médiane était de 3,5 et 2,8 mois, respectivement (p = 0,003). Il n'y a pas de différence concernant l'incidence d'événements indésirables immuno-médiés graves chez les patients ayant un mélanome avancé traités par une dose fixe ou proportionnelle au poids de nivolumab. La survie était meilleure dans le groupe recevant une dose fixe, contrairement à ce que l'on trouve dans la littérature. Cela peut s'expliquer par un biais temporel. Des études coût–efficacité entre les différentes méthodes d'administration du nivolumab sont nécessaires.

La mastite granulomateuse idiopathique est une inflammation bénigne du sein caractérisée par une inflammation granulomateuse épithélioïde et gigantocellulaire entre les lobules. Le traitement reste à ce jour mal codifié. Nous rapportons un cas de mastite granulomateuse idiopathique avec guérison obtenue sous anti-TNFα. Une patiente de 37 ans, sans antécédent et ne prenant aucun traitement, consultait pour des lésions inflammatoires et douloureuses du sein droit faisant suspecter une mastite infectieuse. Les différentes lignes d'antibiothérapie n'ont pas permis d'amélioration. Une évolution défavorable était par la suite constatée avec apparition de lésions ulcérées, nodulaires, exsudatives et hyperalgiques. La biopsie cutanée montrait des granulomes inflammatoires polymorphes sans élément suspect de malignité. Un bilan étiologique a permis d'éliminer les causes systémiques de granulomes, telle qu'une sarcoïdose, par un scanner thoracique et un bilan biologique. Le diagnostic de mastite granulomateuse idiopathique était retenu. Des traitements par prednisone puis ciclosporine puis colchicine ont été introduits, sans amélioration. Une mastectomie était proposée par les gynécologues. La patiente ayant un projet de grossesse, un traitement par un anti-TNFα non contre-indiqué pendant la grossesse, le certolizumab pégol, a permis une guérison totale des lésions en 6 mois. À 6 mois de l'arrêt du traitement par anti-TNFα, la rémission était complète avec un aspect cicatriciel. La mastite granulomateuse idiopathique est rare et peu connue. Le diagnostic, difficile, est porté après confrontation anatomoclinique et après avoir éliminé les autres causes de mastite. Les diagnostics différentiels sont principalement le pyoderma gangrenosum, les causes infectieuses et malignes. Des cas associés avec des atteintes systémiques ont été décrits et justifient la réalisation d'un bilan étiologique. La prise en charge thérapeutique reste mal codifiée avec en première ligne des corticoïdes systémiques. Des excisions chirurgicales sont également indiquées dans les formes localisées. La mastectomie totale doit être réservée aux cas réfractaires à tous les traitements, et une meilleure information des gynécologues sur cette maladie rare semble utile. Dans le cas de notre patiente, après échec des alternatives thérapeutiques usuellement recommandées, un traitement par anti-TNFα a été introduit et a permis une rémission complète des lésions. Dans la littérature, aucun cas de mastite granulomateuse traité par anti-TNFα n'a été retrouvé. Nous rapportons le 1er cas de mastite granulomateuse d'évolution favorable sous anti-TNFα, option à considérer dans la prise en charge de cette pathologie.

Le cémiplimab, anticorps monoclonal anti-PD1, est le seul traitement autorisé pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané localement avancé ou métastatique, sur la base d'une étude pivot non comparative. L'étude TOSCA évalue l'efficacité et la tolérance du cémiplimab en vie réelle par rapport aux traitements systémiques historiques (groupe contrôle). TOSCA est une étude française rétrospective, multicentrique, menée chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique ou localement avancé inéligible à la chirurgie ou à la radiothérapie curative, traités par cémiplimab dans le cadre de son autorisation temporaire d'utilisation en 2018-2019, ou par des traitements systémiques historiques reçus entre 2013 et 2018. Le critère principal d'évaluation était la survie globale. Les critères secondaires étaient la survie sans progression, la durée de réponse, le taux de réponse objective et la tolérance. Seuls les patients immunocompétents répondant strictement à l'indication de l'autorisation temporaire d'utilisation étaient considérés pour l'analyse d'efficacité menée selon la méthode statistique de pondération par l'inverse de la probabilité. Les données de tous les patients inclus entraient dans l'analyse de tolérance. Deux cent quatre vingt patients ont été inclus (147 et 133 respectivement dans les groupes cémiplimab et contrôle) et 199 ont été pris en compte dans l'analyse de l'efficacité (129 et 70 respectivement dans les groupes cémiplimab et contrôle). L'âge médian était de 81 et 78 ans et les hommes représentaient respectivement 70 % et 73 % des groupes cémiplimab et contrôle. Le stade était métastatique pour 60 % et 73 % des groupes cémiplimab et contrôle. L'étude TOSCA a montré une supériorité significative du cémiplimab versus contrôle sur la survie globale (HR = 0,57 ; IC 95 % : 0,45–0,73 ; p < 0,0001 ; médiane de 21 mois versus 10 mois) et sur la survie sans progression (HR = 0,57 ; IC 95 % : 0,43–0,76 ; p = 0,0001 ; médiane de 14 mois versus 5 mois) après un suivi médian de 20 et 10 mois respectivement. Des effets indésirables de tous grades ont été rapportés chez 27 % des patients du groupe cémiplimab et 33 % des contrôles. Les résultats concordent avec ceux de l'étude d'enregistrement et des études de vie réelle précédemment publiées. Ils confirment le bénéfice apporté par le cémiplimab, comparé aux traitements historiques, sur la survie globale et la survie sans progression. La principale limite de cette étude est son caractère rétrospectif. Elle apporte néanmoins des données importantes, dans un contexte où une étude prospective comparative n'apparaît plus réalisable à ce jour. L'étude TOSCA, première étude comparant le cémiplimab aux traitements systémiques historiques, montre un bénéfice important du cémiplimab en termes de survie, confirmant son intérêt chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané avancé.

The anti-PD1 antibody cemiplimab, is approved and recommended for patients with la/mCSCC based on a non-comparative pivotal study. In the absence of any prospective comparative study and to evaluate the extent of the benefit of cemiplimab versus previous therapies, the TOSCA study evaluated the effectiveness and safety of cemiplimab versus Historical Systemic Therapies (HST). TOSCA is a large French retrospective, multicenter study in patients with laCSCC ineligible for curative surgery or radiation, or mCSCC, treated with cemiplimab via the Early Access Program (EAP) in 2018-2019, or with HST in 2013-2018 (NCT05302297). Primary endpoint was OS. Secondary endpoints were PFS, DOR, ORR, and safety. Only immunocompetent patients meeting the strict indication of the EAP were considered for effectiveness analysis using inverse probability weighting method (IPW). All patients were considered for safety analysis. A total of 280 patients were included in the study (cemiplimab, n=147 and HST, n=133) and 199 patients were considered for effectiveness analysis (cemiplimab, n=129 and HST, n=70). The median age was 81 (range 48–99) and 78 (52–93) years; males were 70% and 73% for cemiplimab and HST arms, respectively. 60% and 73% of patients had mCSCC, and 50% and 31% of patients received at least one previous systemic therapy in cemiplimab and HST arms. With a median follow-up of 20 and 10 months for cemiplimab and HST arms, and after controlling for confounding using IPW, the median OS was 21 and 10 months (hazard ratio [HR] [95%CI]: 0.57 [0.45-0.73]; P-value <0.0001), respectively. The median PFS was 14 and 5 months (HR [95%CI]: 0.57 [0.43-0.76]; P-value = 0.0001). The median DOR was 22 and 5 months (HR [95%CI]: 0.58 [0.30-1.12]; P-value = 0.1033). The ORR was 57% in cemiplimab group and 33% in HST group (P-value <0.001) including 30% and 15% of complete response, respectively. Adverse drug reactions of all grades were documented in 27% (cemiplimab) and 33% (HST) of patients. TOSCA is the first comparative study in CSCC and showed significantly longer outcomes in patients treated with cemiplimab versus HST, confirming its benefits in patients with la/mCSCCs.

Le mélanome uvéal métastatique (MU) est rare et grave. Les traitements systémiques usuels n'ont pas démontré leur efficacité. Le tébentafusp (TBP) est une protéine bispécifique ciblant les cellules de mélanome et les lymphocytes T. Il est le premier traitement à avoir obtenu une autorisation américaine et européenne dans le traitement du MU non résécable ou métastatique. Nous avons réalisé une étude française rétrospective multicentrique évaluant l'efficacité et la tolérance du TBP en vie réelle. Les patients majeurs atteints d'un MU métastatique ayant bénéficié d'un traitement par TBP dans 14 centres français ont été inclus. Les données d'efficacité et de tolérance étaient recueillies via un questionnaire dédié. Vingt patients ont été inclus, d'âge médian 59 ans IQR [50–67], majoritairement des femmes (65 %). Parmi ces patients, 12 avaient bénéficié d'au moins une ligne de traitement systémique. La survie globale estimée à 1 an était de 67 % IC95 % [49–93] et la médiane de survie sans progression était de 5,4 mois IC95 % [2,6–NA]. La meilleure réponse obtenue était une rémission complète dans 5,3 % des cas, une rémission partielle dans 21,1 % des cas, une stabilité lésionnelle dans 36,8 % des cas, et une progression dans 36,8 % des cas. Au total, après une durée médiane de suivi de 12 mois IQR [8,00–14,25], 65% des patients ont progressé sous TBP et la durée médiane de traitement était de 8,3 mois IQR [4,4–13,1]. Les effets indésirables (EI) les plus fréquents étaient la fièvre (90% des patients), les frissons (75 %), le prurit (75 %) et un rash (65 %). Les EI étaient de grade 1 et 2 dans 89 % des cas. Des EI de grade 3 ont été observés dans 10 cas. Il s'agissait de rashs (7 cas), d'une fièvre (2 cas) et d'une hypotension (1 cas). Ces EI avaient tendance à décroître en fréquence et en intensité après les premières cures. Il n'y a eu aucun décès ni arrêt du TBP en lien avec les EI. Notre étude constitue la première étude multicentrique en vie réelle sur l'efficacité et la tolérance du TBP dans le MU métastatique. La survie globale à 1 an est supérieure à celle trouvée dans la littérature dans le MU métastatique tous traitements confondus (52 %) (Rantala et al., 2019) et supérieure à celle de la double immunothérapie par ipilimumab et nivolumab (51,9 %) (Piulats et al., 2021). La survie globale à 1 an dans notre étude est par contre inférieure à celle rapportée dans l'étude princeps du TBP (73 %, IC95 % : 66–79) (Nathan et al., 2021), probablement car nos patients étaient majoritairement en échec de plusieurs lignes de traitement et non en première ligne. Le profil de tolérance était globalement similaire avec principalement des effets secondaires en lien avec le SRC (fièvre et frissons) et des effets secondaires cutanés. Les limites de notre étude sont le caractère rétrospectif et le faible nombre de patients (qui s'explique par la faible prévalence de cette maladie). Les données de notre étude en vie réelle confirment l'intérêt du TBP dans le MU métastatique.

Le mélanome de Dubreuilh ou lentigo malin (LM) est une prolifération mélanocytaire survenant sur une peau photo-exposée qui peut évoluer vers un mélanome invasif. La chirurgie est recommandée comme traitement de première intention, avec des marges d'exérèse de 5 à 10 mm, sans consensus international. Plusieurs études ont montré que l'imiquimod, un immunomodulateur, pouvait induire une régression du LM. Nous avons donc mené une étude visant à évaluer l'effet de l'imiquimod par rapport à un placebo en néoadjuvant dans le traitement du LM. Il s'agit d'une étude prospective, randomisée, multicentrique, de phase III. Les patients ont été randomisés avec un rapport 1:1 pour recevoir de l'imiquimod ou un placebo pendant 4 semaines, suivi d'une exérèse du LM, 4 semaines après la dernière application d'imiquimod ou de placebo. Le critère de jugement principal était l'exérèse extra-lésionnelle, avec une marge de 5 mm par rapport à la pigmentation résiduelle après traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la différence de surface d'exérèse entre les deux groupes, le nombre de reprise nécessaire pour obtenir une exérèse complète, le nombre de rechutes et leur délai et le nombre de rémissions complètes après le traitement. Au total, 283 patients ont participé à cette étude ; 247 patients ont été randomisés, 121 dans le groupe placebo et 126 dans le groupe imiquimod. L'exérèse était extra-lésionnelle chez 116 (92 %) patients du groupe imiquimod et chez 102 (84 %) patients du groupe placebo ; la différence n'était pas significative (p = 0,0743). En ce qui concerne la taille de lésion, l'imiquimod a permis une réduction de la surface du LM (4,6 cm2 à 3,1 cm2) par rapport au placebo (3,9 cm2 à 4,1 cm2) de manière très significative (p < 0,001). Les patients du groupe imiquimod ont eu significativement moins de reprise chirurgicale et plus de rémission complète après traitement topique. Le taux de récidive était similaire dans les deux groupes. L'imiquimod, appliqué sur la lésion et en périphérie, permet de traiter l'invasion infraclinique représentée par les mélanocytes atypiques et donc de proposer une marge d'exérèse de 5 mm et non 1 cm sans augmenter le risque d'exérèse intra-lésionnelle. Par ailleurs, la diminution de taille du LM sous traitement contribue à limiter le préjudice fonctionnel et esthétique de la chirurgie. Il n'existe pas de différence entre les deux bras concernant le taux de récidive sur la période des trois ans de suivi, mais il serait pertinent de l'analyser sur une période plus longe étant donné l'histoire naturelle du LM. Un traitement néoadjuvant par imiquimod pendant 1 mois avant une chirurgie d'exérèse avec des marges de 5 mm permet de réduire la surface du LM et donc d'améliorer le résultat fonctionnel et esthétique de la chirurgie, sans augmenter le risque d'exérèse incomplète.

L’objectif est d’étudier l’intérêt d’une acquisition dynamique corps entier en TEP (CE-dynTEP) au FDG pour différencier une pseudo-progression (PP) d’une progression vraie de maladie (MP) des mélanomes métastatiques (MM) traités par immunothérapie (IT). Chaque patient inclus dans l’étude prospective IMMUNOPET2 (NCT04272658) a bénéficié d’un TEP-FDG baseline (TEP0) et d’évaluation thérapeutique (TEP1) après 3 cures d’IT sur un système numérique Vision (Siemens©, Erlangen, Allemagne). Les critères d’interprétations iPERCIST ont été utilisés pour évaluer : réponse complète (RC), réponse partielle (RP), maladie stable (MS) et progression non confirmée (nMP). Les TEP1 ont été réalisés en mode CE-dynTEP (1 pas cardiaque × 6 min + 9 balayages CE × 6 min). Le gold standard pour confirmer (MP) ou non (PP) la progression était basé sur les conclusions de RCP à partir de données composites de clinicobiologie et imagerie (TDM ± IRM cérébral ± TEP2 de ré-évaluation précoce). Les valeurs moyennes de Ki (mL/min/100 mL) et DV (%/100) du TEP1 ont été calculées pour chaque groupe de réponse. Vingt-six patients (16 H/10 F–67,9 ± 13,4 ans) ont été actuellement inclus sur les 48 sujets nécessaires à l’étude. Trois patients (11 %) sont décédés avant la 1re évaluation de traitement. Les résultats des 23 TEP1 réalisés ont montré 5 RC (19 %), 7 RP (27 %), 2 MS (8 %) et 9 nMP (35 %). Après réévaluation précoce, les 9 nMP correspondaient à 2 PP (8 %) et 7 MP (27 %). Respectivement, 16, 32, 6, 11 et 54 lésions étaient analysables dans les groupes RC, RP, MS, PP et MP. Les valeurs moyennes de Ki max étaient, respectivement, de 0,38, 0,91, 2,25, 2,08 et 5,11 pour les lésions en RC, RP, MS, PP et MP. Les valeurs moyennes de Ki moy étaient, respectivement, de 0,19, 0,53, 1,39, 1,24 et 3,12 pour les lésions en RC, RP, MS, PP et MP. Les valeurs moyennes de DV max étaient, respectivement, de 0,50, 0,63, 0,99, 1,16 et 2,21 pour les lésions en RC, RP, MS, PP et MP. Les valeurs moyennes de DV moy étaient, respectivement, de 0,36, 0,41, 0,62, 0,62 et 1,34 pour les lésions en RC, RP, MS, PP et MP. Ces résultats préliminaires suggèrent la faisabilité d’une acquisition CE-dynTEP en évaluation du MM sous IT pour la différenciation précoce PP/MP et doivent être validés sur l’ensemble de la cohorte.

La dynTEP-FDG est une méthode d’acquisition dynamique corps entier (CE) permettant d’évaluer la distribution spatio-temporelle du traceur. La méthode Patlak permet le calcul du taux d’absorption du traceur (Ki) et du volume de diffusion (VD) grâce à une fonction d’entrée (IF) plasmatique. Une méthode de reconstruction paramétrique est actuellement proposée, utilisant une IF dérivée de l’image (IDIF) par mesure automatique de l’activité dans l’aorte sur toute la durée de l’acquisition. Une modélisation mathématique basée sur une population (PBIF) a été proposée pour s’affranchir de la mesure de l’IF et rendre la technique moins chronophage. Les objectifs de l’étude ont été de développer une PBIF sur cohorte indépendante et la valider sur patients atteints de mélanome métastatique (MM). Trente-sept patients ont été inclus avec 1 groupe indépendant (G1) pour modélisation de la PBIF (n = 17) et 1 cohorte de validation (n = 20) de MM (G2) issus de l’essai IMMUNOPET2. Les acquisitions dynTEP-FDG CE ont été réalisées sur une TEP Vision 600 (1 pas cardiaque × 6 min + 8 pass CE). Les 17 IDIFs de G1, obtenues à partir d’une ROI automatique, ont été utilisées pour modéliser la PBIF par alignement des pics, normalisation au poids et à l’activité administrée et ajustement mathématique (méthode Feng). Les reconstructions paramétriques Patlak ont été réalisées sur les 20 patients de G2 à l’aide de la PBIF et de l’IDIF sur différentes fenêtres temporelles (FT) : 2–4 (20–35 min), 3–5 (28–45 min), 4–6 (35–53 min), 5–7 (45–61 min), 6–8 (53–70 min), 2–5 (20–45 min), 3–6 (28–53 min), 4–7 (35–61), 5–8 (45–70 min). Les valeurs moyennes de Ki (mL/min/100 mL) et VD (%) physiologiques sur 8 organes (cerveau, muscle, aorte, myocarde, poumon, foie, rate, os) et tumorales sur 40 lésions de mélanome ont été calculées. Les PBIF et IDIF ont été comparées 1 à 1 en calculant les ratios d’aire sous la courbe (AUCPBIF/AUCIDIF) et les ratios de Ki et VD (moy ± ET). Les ratios AUCPBIF/AUCIDIF étaient compris entre 0,99 et 1,02 sur l’ensemble des FT, le meilleur étant obtenu pour la FT 2–4 (1,00 ± 0,05). Pour les lésions tumorales, les ratios de Ki étaient compris entre 0,9 et 0,94 et les ratios de VD entre 0,97 et 1,09 sur l’ensemble des FT. Le meilleur résultat était obtenu pour la FT 4–6 pour les Ki (0,94 ± 0,05) et les VD (1,00 ± 0,06). Pour les organes physiologiques, les ratios de Ki étaient compris entre 0,70 et 0,95 et les ratios de VD entre 0,97 et 1,09 sur l’ensemble des FT. Le meilleur résultat était obtenu pour la fenêtre 5–7 pour les Ki (0,95 ± 0,03) et les VD (0,97 ± 0,06). À titre d’exemple, l’utilisation de la FT 5–7 permettrait une réduction du temps d’acquisition de 45 min avec le protocole PBIF (IV+ 45–70 min vs IV+ 0–70 min pour l’IDIF). Notre étude montre la faisabilité de l’utilisation d’une PBIF en dynTEP-FDG CE et suggère la réduction significative du temps d’acquisition, avec un biais quantitatif acceptable sur les valeurs de Ki et VD physiologique et tumoraux.

Les inhibiteurs de MAP kinases (MAPK) sont largement utilisés dans les mélanomes métastatiques mutés BRAF V600E/K, mais les données concernant l’efficacité de la thérapie ciblées chez les patients porteurs de mutations rares de BRAF et la description moléculaire de ces mutations peu fréquentes sont rares. Cette étude multicentrique a été conduite chez des patients atteints de mélanome métastatique porteur d’une mutation identifiée de BRAF et enrôlés dans la cohorte prospective nationale française MelBase de mars 2013 à juin 2021. Les données concernant la description moléculaire de la mutation BRAF, la réponse aux inhibiteurs de MAPK lorsqu’ils étaient utilisés et la survie ont été analysés. Sur 856 patients sélectionnés, 51 (6 %) étaient porteurs d’une mutation BRAF non-V600E/K. 47 % (24 sur 51) de ces mutations rares intéressaient le codon V600 (V600G 27,4 %, V600R 15,6 %), 11,7 % (6 sur 51) le codon K601 et 7,8 % (4 sur 51) le codon L597. Une réponse objective aux inhibiteurs de MAPK était trouvée chez 56 % (353 sur 631) des patients porteurs de mutation BRAF V600E/K, 58 % (11 sur 19) de ceux porteurs de mutation BRAF V600 non-E/K et 22 % (2 sur 9) de ceux porteurs de mutation BRAF non-V600, avec une survie sans progression médiane de 7,7, 7,8 et 2,8 mois respectivement. Le taux de réponse objective était plus grand avec l’utilisation combinée d’inhibiteurs de BRAF et inhibiteurs de MEK qu’avec des inhibiteurs de BRAF en monothérapie dans chaque groupe mutationnel. Les mutations rares de BRAF ne sont pas anecdotiques dans la population atteinte de mélanome métastatique. Les mutations BRAF V600 non-E/K semblent conférer une haute sensibilité à la thérapie ciblée, en revanche cette dernière semble moins efficace chez les patients porteurs de mutations BRAF non-V600. Cependant, elle pourrait être une alternative en cas d’échec de l’immunothérapie.