Les mélanomes cutanés sont classiquement caractérisés par une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée en raison du fort pouvoir mutationnel des rayonnements ultraviolets. Le TMB est un biomarqueur prédictif connu de réponse aux anti-PD-1, mais encore difficilement accessible. L’héliodermie correspondant aux signes cutanés visibles d’exposition solaire passée, notre étude avait pour objectif d’évaluer le degré d’héliodermie péricicatricielle du mélanome comme marqueur prédictif de réponse aux anti-PD-1. Nous avons mené une étude rétrospective bicentrique incluant 34 patients atteints d’un mélanome de stade IV traités par immunothérapie en première ligne, dont le degré d’héliodermie a été évalué par diverses échelles cliniques. Les critères de jugement étaient la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO). La SSP était significativement plus élevée en cas d’héliodermie sévère avec l’échelle descriptive et l’échelle photo-analogique (HR = 0,32, p < 10−3, et HR = 0,41, p < 10−3, respectivement). De même, la SG était plus élevée lorsque l’héliodermie était sévère. Le TRO à trois mois était meilleur en cas d’héliodermie marquée vs. héliodermie faible, à la fois avec les échelles descriptive et photo-analogique (77 contre 24 % et 61 contre 25 % respectivement). Notre étude suggère que l’héliodermie péritumorale peut être utilisée comme marqueur clinique prédictif de réponse aux anti-PD-1, des niveaux plus élevés étant associés à un meilleur taux de réponse et à une survie sans progression allongée. Cette information facilement accessible est cruciale pour bien choisir le traitement systémique de première intention. Cutaneous melanomas have a high tumor mutational burden (TMB) because of mutations induced by ultraviolet radiations. TMB is a predictive biomarker of response to PD-1 inhibitors but it is unfortunately not yet routinely available. Considering dermatoheliosis as a result of repeated and cumulative exposure to UVR, we hypothesized that signs of photoaging around primary melanoma could predict response to PD-1 inhibitors. We conducted a retrospective bicentric study including 34 patients with stage IV melanoma treated with first-line immunotherapy. Dermatoheliosis was assessed by varios clinical scales. Outcomes were progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and objective response rate (ORR). The clinical scales, graded from 0 to 3, were reproducible, with an ICC of 0.68 for the descriptive scale and 0.72 for the photo-analogic scale. PFS was significantly higher in case of severe photoaging with both the descriptive scale and the photo-analogic scale (HR = 0.32, P < 10−3, and HR = 0.41, P < 10−3, respectively). Similarly, OS was higher when photoaging was assessed severe. Three-month ORR was better in cases of severe photoaging than in cases of mild/no photoaging, both with the descriptive and photo-analogic scales (77 vs. 24% and 61 vs. 25% respectively). Our study suggests that reliable determination of photoaging around a melanoma or its scar can be used as a predictive clinical biomarker of response to PD-1 inhibitors, higher grades being associated with better response rate and progression-free survival.

Le cémiplimab, anticorps monoclonal anti-PD1, est le seul traitement autorisé pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané localement avancé ou métastatique, sur la base d'une étude pivot non comparative. L'étude TOSCA évalue l'efficacité et la tolérance du cémiplimab en vie réelle par rapport aux traitements systémiques historiques (groupe contrôle). TOSCA est une étude française rétrospective, multicentrique, menée chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique ou localement avancé inéligible à la chirurgie ou à la radiothérapie curative, traités par cémiplimab dans le cadre de son autorisation temporaire d'utilisation en 2018-2019, ou par des traitements systémiques historiques reçus entre 2013 et 2018. Le critère principal d'évaluation était la survie globale. Les critères secondaires étaient la survie sans progression, la durée de réponse, le taux de réponse objective et la tolérance. Seuls les patients immunocompétents répondant strictement à l'indication de l'autorisation temporaire d'utilisation étaient considérés pour l'analyse d'efficacité menée selon la méthode statistique de pondération par l'inverse de la probabilité. Les données de tous les patients inclus entraient dans l'analyse de tolérance. Deux cent quatre vingt patients ont été inclus (147 et 133 respectivement dans les groupes cémiplimab et contrôle) et 199 ont été pris en compte dans l'analyse de l'efficacité (129 et 70 respectivement dans les groupes cémiplimab et contrôle). L'âge médian était de 81 et 78 ans et les hommes représentaient respectivement 70 % et 73 % des groupes cémiplimab et contrôle. Le stade était métastatique pour 60 % et 73 % des groupes cémiplimab et contrôle. L'étude TOSCA a montré une supériorité significative du cémiplimab versus contrôle sur la survie globale (HR = 0,57 ; IC 95 % : 0,45–0,73 ; p < 0,0001 ; médiane de 21 mois versus 10 mois) et sur la survie sans progression (HR = 0,57 ; IC 95 % : 0,43–0,76 ; p = 0,0001 ; médiane de 14 mois versus 5 mois) après un suivi médian de 20 et 10 mois respectivement. Des effets indésirables de tous grades ont été rapportés chez 27 % des patients du groupe cémiplimab et 33 % des contrôles. Les résultats concordent avec ceux de l'étude d'enregistrement et des études de vie réelle précédemment publiées. Ils confirment le bénéfice apporté par le cémiplimab, comparé aux traitements historiques, sur la survie globale et la survie sans progression. La principale limite de cette étude est son caractère rétrospectif. Elle apporte néanmoins des données importantes, dans un contexte où une étude prospective comparative n'apparaît plus réalisable à ce jour. L'étude TOSCA, première étude comparant le cémiplimab aux traitements systémiques historiques, montre un bénéfice important du cémiplimab en termes de survie, confirmant son intérêt chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané avancé.

The anti-PD1 antibody cemiplimab, is approved and recommended for patients with la/mCSCC based on a non-comparative pivotal study. In the absence of any prospective comparative study and to evaluate the extent of the benefit of cemiplimab versus previous therapies, the TOSCA study evaluated the effectiveness and safety of cemiplimab versus Historical Systemic Therapies (HST). TOSCA is a large French retrospective, multicenter study in patients with laCSCC ineligible for curative surgery or radiation, or mCSCC, treated with cemiplimab via the Early Access Program (EAP) in 2018-2019, or with HST in 2013-2018 (NCT05302297). Primary endpoint was OS. Secondary endpoints were PFS, DOR, ORR, and safety. Only immunocompetent patients meeting the strict indication of the EAP were considered for effectiveness analysis using inverse probability weighting method (IPW). All patients were considered for safety analysis. A total of 280 patients were included in the study (cemiplimab, n=147 and HST, n=133) and 199 patients were considered for effectiveness analysis (cemiplimab, n=129 and HST, n=70). The median age was 81 (range 48–99) and 78 (52–93) years; males were 70% and 73% for cemiplimab and HST arms, respectively. 60% and 73% of patients had mCSCC, and 50% and 31% of patients received at least one previous systemic therapy in cemiplimab and HST arms. With a median follow-up of 20 and 10 months for cemiplimab and HST arms, and after controlling for confounding using IPW, the median OS was 21 and 10 months (hazard ratio [HR] [95%CI]: 0.57 [0.45-0.73]; P-value <0.0001), respectively. The median PFS was 14 and 5 months (HR [95%CI]: 0.57 [0.43-0.76]; P-value = 0.0001). The median DOR was 22 and 5 months (HR [95%CI]: 0.58 [0.30-1.12]; P-value = 0.1033). The ORR was 57% in cemiplimab group and 33% in HST group (P-value <0.001) including 30% and 15% of complete response, respectively. Adverse drug reactions of all grades were documented in 27% (cemiplimab) and 33% (HST) of patients. TOSCA is the first comparative study in CSCC and showed significantly longer outcomes in patients treated with cemiplimab versus HST, confirming its benefits in patients with la/mCSCCs.

Le mélanome de Dubreuilh ou lentigo malin (LM) est une prolifération mélanocytaire survenant sur une peau photo-exposée qui peut évoluer vers un mélanome invasif. La chirurgie est recommandée comme traitement de première intention, avec des marges d'exérèse de 5 à 10 mm, sans consensus international. Plusieurs études ont montré que l'imiquimod, un immunomodulateur, pouvait induire une régression du LM. Nous avons donc mené une étude visant à évaluer l'effet de l'imiquimod par rapport à un placebo en néoadjuvant dans le traitement du LM. Il s'agit d'une étude prospective, randomisée, multicentrique, de phase III. Les patients ont été randomisés avec un rapport 1:1 pour recevoir de l'imiquimod ou un placebo pendant 4 semaines, suivi d'une exérèse du LM, 4 semaines après la dernière application d'imiquimod ou de placebo. Le critère de jugement principal était l'exérèse extra-lésionnelle, avec une marge de 5 mm par rapport à la pigmentation résiduelle après traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la différence de surface d'exérèse entre les deux groupes, le nombre de reprise nécessaire pour obtenir une exérèse complète, le nombre de rechutes et leur délai et le nombre de rémissions complètes après le traitement. Au total, 283 patients ont participé à cette étude ; 247 patients ont été randomisés, 121 dans le groupe placebo et 126 dans le groupe imiquimod. L'exérèse était extra-lésionnelle chez 116 (92 %) patients du groupe imiquimod et chez 102 (84 %) patients du groupe placebo ; la différence n'était pas significative (p = 0,0743). En ce qui concerne la taille de lésion, l'imiquimod a permis une réduction de la surface du LM (4,6 cm2 à 3,1 cm2) par rapport au placebo (3,9 cm2 à 4,1 cm2) de manière très significative (p < 0,001). Les patients du groupe imiquimod ont eu significativement moins de reprise chirurgicale et plus de rémission complète après traitement topique. Le taux de récidive était similaire dans les deux groupes. L'imiquimod, appliqué sur la lésion et en périphérie, permet de traiter l'invasion infraclinique représentée par les mélanocytes atypiques et donc de proposer une marge d'exérèse de 5 mm et non 1 cm sans augmenter le risque d'exérèse intra-lésionnelle. Par ailleurs, la diminution de taille du LM sous traitement contribue à limiter le préjudice fonctionnel et esthétique de la chirurgie. Il n'existe pas de différence entre les deux bras concernant le taux de récidive sur la période des trois ans de suivi, mais il serait pertinent de l'analyser sur une période plus longe étant donné l'histoire naturelle du LM. Un traitement néoadjuvant par imiquimod pendant 1 mois avant une chirurgie d'exérèse avec des marges de 5 mm permet de réduire la surface du LM et donc d'améliorer le résultat fonctionnel et esthétique de la chirurgie, sans augmenter le risque d'exérèse incomplète.

Le carcinome de Merkel (CCM) est un cancer agressif, dont la survie à 5 ans est estimée à 40 %. Les inhibiteurs de checkpoint (ICP) anti-PD-1/PD-L1 ont modifié le pronostic des patients métastatiques. Les facteurs de réponse aux ICP ne sont pas connus. Notre objectif était d'évaluer la survie et les facteurs de réponse aux ICP chez des patients ayant un CCM avancé. Les patients ayant un CCM avancé (stade III inopérable ou stade IV) ayant reçu un ICP, quelle que soit la ligne de traitement, étaient inclus. Les réponses aux ICP étaient définies à partir des dossiers médicaux sans relecture centralisée des imageries, correspondant aux « real world objective response rates », rwORR). Les survies globales (à partir de la date de début de l'ICP) étaient estimées par la méthode de Kaplan–Meier et comparées par le test de log-rank. Les facteurs de réponses aux ICP étaient comparés entre les répondeurs (réponse complète/partielle) et les non-répondeurs par un test exact de Fisher. Parmi les 498 patients CCM inclus dans la cohorte (1998–2022), 81 avaient une maladie avancée traitée par ICP entre 11/2015 et 06/2022 (caractéristiques). Après un suivi médian de 29,6 mois après instauration de l'ICP, 36 patients (45,0 %) étaient décédés. La survie médiane était de 39,4 mois (18,0–non atteint) et la survie globale à 24 mois était de 57 % (IC 95 % 45,6–68,4). Les patients qui avaient reçu l'ICP en première ligne avaient une survie médiane supérieure (59,0 mois, IC 95 % 13,4–non atteint) qu'en deuxième (39,4 mois IC 95 % 11,7–non atteint) et troisième ligne (18,0 mois, IC 95 % 4,3–39,8), sans significativité statistique (log-rank test p = 0,44). Parmi les 77 patients pour lesquels les rwORR étaient disponibles, la meilleure réponse observée était : réponse complète n = 23 (29,9 %) ; réponse partielle n = 17 (22,1 %) ; maladie stable n = 3 (3,9 %) ; progression n = 34 (44,2 %), correspondant à un taux de réponses (réponses complètes et partielles) de 52,0 % (IC 95 % 40,8–63,1). La survie médiane parmi les répondeurs (réponse complète et partielle) était plus élevée que les non-répondeurs (59,0 mois (IC95 % 39,4–non atteint) versus 8,4 mois (IC 95 % 6,6–17,0), log rank test p < 0,0001). Aucun des facteurs cliniques analysés (âge, sexe, localisation du primitif, délai d'entrée dans la maladie métastatique, nombre de sites métastatiques, métastases viscérales, ECOG, immunodépression, ligne d'immunothérapie, molécule anti-PD1/PD-L1) n'était associé à la réponse. Les taux de réponses et survies observées correspondent à celles observées dans les cohortes « en vraie vie » toutes lignes confondues. La réponse à l'immunothérapie était nettement associée à la survie globale, mais nous n'avons pas mis en évidence de facteur clinique associé à la survie. Cette cohorte de patients CCM avancé montre un taux de réponses d'environ 50 % à l'immunothérapie (toutes lignes et toutes molécules confondues) et une survie globale supérieure à 50 % à 2 ans. Les facteurs cliniques n'étaient pas associés à la réponse aux ICP. Les analyses supplémentaires sont en cours et seront présentées en congrès.

The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.

Le carcinome de Merkel (CCM) est un cancer de mauvais pronostic, dont le risque de récidive est estimé à 40 %. Les facteurs de risque de récidive sont essentiellement le stade tumoral au diagnostic et l’immunodépression. Cependant, peu de données sont disponibles sur le devenir des patients après une première récidive. Notre objectif était d’étudier le devenir des patients après une première récidive de CMM. Nous avons inclus les patients ayant un CCM stades I-II-III (local ou régional) ayant eu une prise en charge initiale à visée curative et ayant présenté une récidive de CCM, à partir d’une cohorte historico-prospective de patients CCM (1998–2023). Le critère de jugement principal était la survie spécifique après une première récidive de CCM. Les critères de jugement secondaires étaient la survie spécifique en fonction des caractéristiques de la récidive, dont le pattern de récidive (local/en-transit/régional/à distance) et le délai de survenue de la récidive après la fin du traitement initial (délai de récidive < 3 mois : « progresseurs rapides »). Les courbes de survie ont été analysées selon la méthode de Kaplan-Meier et comparées selon le test Log rank. Parmi les 498 patients de la cohorte, 387 avaient eu un CCM stades I-II-III avec traitement à visée curative, dont 159 (41,1 %) ont par la suite présenté une récidive. Après un suivi médian de 46 mois (IC95 % 28,4–56,2) post-récidive, 95 patients (60,5 %) sont décédés, dont 84 liés au CCM. La survie spécifique médiane post-récidive était de 18,3 mois (IC 95% 12,8–75,3). La survie spécifique post-récidive était significativement plus courte pour les récidives à distance (médiane 10,4 mois, IC 95% 8,1–14,9) que pour les récidives locales (médiane 88,6 mois, IC 95% 10,4–107,1), en transit (médiane 122,8 mois, IC 95% 16,5–122,8) et régionale (médiane 75,3 mois IC 95% 18,2-non atteint) (log-rank, p = 0,007). La survie spécifique post-récidive était significativement diminuée pour les « progresseurs rapides » (survie médiane 7,9 mois, IC 95% 5,9–12,8) par rapport à ceux présentant une récidive plus tardive (survie médiane 75,3 mois, IC 95% 22,9–107,1) (p < 0,0001). Dans cette cohorte en vie réelle de 498 patients, 159 patients (41,1%) ont présenté une récidive, soit une proportion similaire aux cohortes précédemment rapportées notamment aux USA. Près de la moitié des récidives (45%) étaient d’emblée à distance. La survie spécifique post-récidive était dépendante du pattern de récidive, significativement plus sombre après une récidive à distance mais sans différence significative pour les différences locales/en transit/régionales. Pour la première fois, nous montrons que la cinétique de la récidive est un élément pronostique important, avec une survie spécifique nettement péjorative pour les « progresseurs rapides » récidivant dans les 3 mois suivant la fin du traitement initial. Le pattern de la première récidive et le délai entre la fin du traitement initial et la survenue de la récidive sont des éléments pronostiques associés à la survie spécifique dans le CCM après une première récidive. D’autres analyses sont en cours et seront présentées lors du congrès.

Le syndrome de Stewart-Treves est une maladie rare définie par la survenue d’un angiosarcome sur un lymphœdème, surtout secondaire après traitement de cancer. Le délai de survenue est retardé de plusieurs années par rapport à l’apparition du lymphœdème. Son origine reste incertaine ; la principale hypothèse est celle d’une immunodépression locale induite par le lymphœdème. La présentation clinique est trompeuse, initialement à type de macule violacée pseudo-ecchymotique. L’évolution est rapide sous forme d’une extension locale d’aspect nodulaire et d’une dissémination métastatique. Le diagnostic est histologique et doit être réalisé le plus précocement possible au stade de maladie localisée pour permettre un traitement optimal. Malgré les traitements, le pronostic reste mauvais.Stewart-Treves syndrome (STS) is a rare disease defined by the onset of an angiosarcoma, especially on secondary lymphedema after cancer treatment. The time to onset is delayed by several years from the start of lymphedema. Its cause remains uncertain and the main hypothesis is based on local immunosuppression induced by the lymphedema. The clinical presentation is misleading, initially comprising a type of pseudo-ecchymotic purplish macule. STS progresses rapidly, with local nodular extension and metastatic dissemination. Diagnosis is histological and should be made as early as possible at the stage of localized disease to allow optimal treatment. Despite the existing treatments, the prognosis remains poor.

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI), anti-CTLA-4 et anti-PD-1, ont révolutionné la prise en charge de certains cancers. Les myosites survenant sous ICI (ICI-Myo) sont des effets secondaires rares mais potentiellement graves. Leur description est récente et leur prise en charge n’est pas codifiée. L’objectif de cette étude rétrospective est de préciser les caractéristiques cliniques et paracliniques des ICI-Myo et d’évaluer les différentes stratégies thérapeutiques employées. Cette étude multicentrique rétrospective a inclus des patients ayant développé une Myosite suite à l’introduction d’un traitement par anti-PD-1 (n = 17), l’association anti-PD-1 + Anti-CTLA-4 (n = 2), ou anti-PD-L1 (n = 1) pour mélanome (n = 16) ou tumeur broncho-pulmonaire (n = 4). Les données cliniques, paracliniques et thérapeutiques de patients suivis entre 2016 et janvier 2020 ont été recueillies et analysées. Tous les patients présentaient un élément déficitaire et une augmentation des CPK et 17/20 au moins une anomalie musculaire morphologique (n = 10), electromyographique (n = 11) et/ou histologique (n = 11). Les patients présentant une myocardite concomittante, dont l’issue malgré les traitements reste la plupart du temps fatale, ont été exclus (n = 4). Les patients étaient classés ICI-Myo s’ils présentaient une forme typique (cf Touat M et al. Neurology 2018). Dans le cas contraire, ils étaient considérés comme ICI-Myo-atypique. Les patients présentant une ICI-Myo étaient sévères s’ils présentaient un déficit musculaire ≤ 3 (Échelle MRC) sur au moins un faisceau musculaire, des troubles de déglutition ou une atteinte des muscles respiratoires. Dans le cas contraire, ils constituaient le groupe ICI-Myo-modérée. Parmi les 20 patients inclus (16 hommes, 4 femmes, d’âge médian 70 ans, 45-87) quatre présentaient une ICI-Myo atypique. Selon les critères de classification en vigueur, ils présentaient une dermatomyosite (n = 2, dont une avec anticorps anti-TIF1-g), une myosite de chevauchement de survenue tardive et une myopathie nécrosante auto-immune (anticorps anti-HMGCR négative). Une rémission complète n’était jamais obtenue malgré l’association Corticoides, IV-Ig et Immunosuppresseur pour ¾ des patients. Parmi les 16 patients avec ICI-Myo typique, survenant après un délai habituel de 2 cures (1-9), neuf avaient une atteinte modérée et six une atteinte sévère. Seul un patient présentait des auto-anticorps (anti-récepteur de l’acétylcholine, antérieurs au traitement, sans avoir développé de myasthénie). Le taux médian de CPK (3-55 N) ne différait pas entre les deux groupes (5 vs 18 N, p = 0,19). En plus de l’arrêt de l’ICI, le traitement des patients ICI-Myo modérée était réparti comme suit : absence (n = 1), Prednisone ≤ 0,5 mg/kg/J (n = 5), Prednisone 1 mg/kg/J (n = 4). Tous les patients étaient en rémission complète de l’ICI-Myo, permettant une diminution puis arrêt du traitement en 10 semaines (4-30). Le traitement des patients ICI-Myo sévère était Prednisone 1 mg/kg/J (n = 1), Methylprednisolone-Prednisone (n = 4), Methylprednisolone-Prednisone + IV-Ig (n = 1). Tous les patients répondaient favorablement et le traitement était interrompu en 11 semaines (10-59). Le spectre clinique des myosites survenant sous ICI est probablement plus large que décrit antérieurement. Il apparaît légitime de pousser les investigations diagnostiques afin de dépister des formes atypiques, potentiellement associées au cancer et répondant mal aux traitements immunomodulateurs. Les formes typiques semblent répondre favorablement aux corticoïdes seuls, dont la dose et la durée doivent être adaptées à la sévérité clinique, afin de préserver au mieux l’immunité anti-tumorale.

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI), anti-CTLA-4 et anti-PD-1, ont révolutionné la prise en charge de certains cancers. Les myosites induites par les ICI (ICI-Myo) sont des effets secondaires rares mais potentiellement graves. Leur survenue nécessite un arrêt de l’immunothérapie et un traitement immunomodulateur dans la plupart des cas. En cas d’aggravation oncologique, la reprise d’un ICI est parfois envisagée, malgré le risque théorique de récidive d’une immunotoxicité. Rares sont les descriptions de patients chez qui l’ICI a été repris : l’objectif de cette étude rétrospective est d’en préciser la faisabilité. Cette étude multicentrique rétrospective a inclus des patients ayant développé une Myosite suite à l’introduction d’un traitement par anti-PD-1 (n = 17), l’association anti-PD-1 + Anti-CTLA-4 (n = 2), anti-PD-L1 (n = 1) pour mélanome (n = 16) ou tumeur broncho-pulmonaire (n = 4). Les patients présentant une myocardite concomittante, dont l’issue malgré les traitements reste la plupart du temps fatale, ont été exclus (n = 4). Les données cliniques, paracliniques et thérapeutiques de patients suivis entre 2016 et janvier 2020 ont été recueillies et analysées. Une rémission complète de l’ICI-Myo correspondait à l’absence de signe clinique et un taux de CPK normales. Dans le cas contraire, on considérait le patient en rémission partielle. Du point de vue oncologique, au moment de la dernière évaluation, chaque patient était considéré en réponse partielle, en réponse complète ou en progression par l’oncologue référent, selon les critères RECIST. Parmi les 20 patients ayant présenté une ICI-Myo (16 hommes, 4 femmes, d’âge médian 70 ans, 45-87), onze (55 %) d’entre eux ont à un moment bénéficié d’un nouveau traitement par ICI, du fait d’une progression tumorale, accessible à aucune alternative thérapeutique (décision prise en réunion de concertation pluridisciplinaire). Deux (18 %) patients avaient présenté une ICI-Myo atypique et neuf (82 %) une ICI-Myo typique ; d’autre part, trois (27 %) une forme sévère et sept (73 %) une forme modérée. Le moment de la reprise de l’ICI survenait en médiane au 105e jour après la dernière perfusion (15-434). Le même ICI était reproposé (n = 6) ou remplacé par un équivalent (n = 3) ou le choix se portait de l’anti-PD-1 vers l’anti-CTLA-4 (n = 2). Deux patients (18 %) avec atteinte modérée -qui n’ont pas eu d’une interruption significative de l’ICI- étaient en rémission seulement partielle. Les neuf autres (82 %) étaient tous en rémission complète au moment de la reprise. Dans un cas (9 %) cette dernière s’est faite sous couvert de Prednisone 50 mg/J + Méthotrexate et IV-Ig, dans sept cas (73 %) sous Prednisone (20 mg/J, 9-30) progressivement arrêté 6 fois sur 7, et dans trois (27 %) cas sans immunomodulateur. Avec un recul médian de 354 jours (62-1126) aucun patient ne présentait de nouvelle ICI-Myo. Du point de vue oncologique, deux patients (18 %) était en réponse complète, quatre (36 %) en réponse partielle mais cinq (45 %) progressaient ou décédaient. Lorsqu’il est nécessaire (absence d’alternative, validation en réunion de concertation pluridisciplinaire, surveillance stricte) un ICI peut être repris sans crainte après une ICI-Myo, notamment en cas de rémission complète de celle-ci. L’intérêt d’une corticothérapie en prévention secondaire est incertain. Le bénéfice oncologique réel est difficilement évaluable en l’absence de cohorte comparative.

Le traitement de référence du carcinome de Merkel (CCM) aux stades précoces (I à III AJCC) est la chirurgie élargie. Bien que l'exérèse de la tumeur primitive avec des marges de 1 à 2 cm soit recommandée, certains auteurs préconisent des marges plus étroites dans cette population âgée. En l'absence de données pour conforter cette recommandation, notre objectif était d'évaluer si des marges « étroites » (0,5 à 1 cm) étaient associées au risque de récidive ou de décès dans une cohorte rétrospective. À partir d'une cohorte multicentrique établie entre 2008 et 2019, nous avons inclus les patients CCM ayant une atteinte locale ou loco-régionale (stades I à III AJCC) traitée par chirurgie (marge latérale minimale 0,5 cm), associée à un traitement à visée curative de l'aire ganglionnaire si N+. Les survies spécifique, globale et sans récidive étaient comparées entre les groupes « marges étroites » (0,5 à 1 cm) vs « marges élargies » (> 1 cm), en analyse multivariée. Parmi les 214 patients inclus (stade I : 45,3 % ; stade II : 32,3 % ; stade III : 22,4 %), la marge latérale médiane était de 2 cm (Q1–Q3 : 1–2,8 cm), majoritairement en tissu sain (92,5 %) et complétée par une radiothérapie du site opératoire (79,0 %). Les patients du groupe « marges étroites » (27,1 %) étaient plus âgés (p = 0,0005), plus souvent de sexe féminin (p = 0,01), immunodéprimés (p = 0,018) avec des tumeurs cervicocéphaliques (p = 0,001), en comparaison avec les patients du groupe « marges élargies » (72,9 %). Au cours d'un suivi médian de 50,7 mois (IC95 % 44,3–62,1), la survie spécifique, la survie sans récidive et la survie globale ne différaient pas entre les groupes « marges étroites » vs « marges élargies ». L'analyse de survie stratifiée par stades AJCC ne montrait pas de différence entre les groupes « marges étroites » vs « marges élargies ». En analyse multivariée, l'âge, le sexe masculin, le stade III et les marges non saines (R1) étaient associés au décès spécifique ; l'âge, le sexe masculin et les marges non saines (R1) étaient associées au risque de récidive. Les marges non saines (n = 16 marges R1 chez 15 patients) étaient plus souvent situées en profondeur (n = 14) que latéralement (n = 2). Cette étude est la première évaluation de l'impact des marges « étroites » (0,5–1 cm) sur le pronostic des patients CCM, qui prenne en compte des facteurs de confusion essentiels tels que le stade, le statut des marges et la radiothérapie adjuvante. Des marges « étroites » n'étaient pas associées au risque de récidive, de décès spécifique ou global, quel que soit le stade AJCC, dans une population ayant majoritairement des marges saines et une radiothérapie du site opératoire. Les marges non saines (R1), facteur pronostique péjoratif, étaient le plus souvent situées en profondeur, soulignant l'importance d'une résection chirurgicale emportant le plan anatomique profond.

Le pronostic du mélanome métastatique a été considérablement amélioré par la mise à disposition de l'immunothérapie, ciblant notamment programmed cell death 1 (PD-1) depuis juin 2015. Cependant, plusieurs études récentes suggèrent une perte d'efficacité de l'immunothérapie quand son initiation est immédiatement précédée d'une antibiothérapie. Une dysbiose intestinale induite par l'antibiothérapie limiterait l'effet de l'immunothérapie sur les cellules tumorales. Notre objectif était d'estimer l'effet de l'antibiothérapie dans le mois qui précède l'initiation d'un anti-PD-1, sur l'efficacité de l'immunothérapie, chez des patients atteints de mélanome métastatique. Nous avons reconstruit à partir de la base de données de l'Assurance-Maladie (Système National des Données de Santé) une cohorte comprenant tous les patients ayant reçu un anti-PD-1 en traitement de première ligne d'un mélanome métastatique en France entre 2015 et 2017. Nous avons estimé l'effet de l'antibiothérapie sur la survie globale et la durée de l'immunothérapie par un modèle de Cox. Les potentiels facteurs de confusion concernant les caractéristiques des patients (âge, sexe, comorbidités), du mélanome (sites de métastases, radiothérapie ou métastasectomie récentes), ont ensuite été pris en compte par une analyse multivariée. La survie globale et la durée de traitement par anti-PD-1 ont été représentés en fonction de la prise ou non d'antibiotique par une courbe de Kaplan–Meier. Des analyses de sensibilité ont fait varier la fenêtre d'exposition à l'antibiothérapie, et le type d'antibiothérapie reçue. Parmi les 2605 patients ayant été traités par anti-PD-1 en première ligne, 336 (12,9 %) ont reçu un antibiotique dans le mois qui précédait. La survie était similaire chez les patients ayant reçu ou non un antibiotique dans le mois qui précédait, en analyse univariée (hazard ratio [HR], 0,97, intervalle de confiance à 95 % [IC95 %], [0,81–1,18]), ou multivariée (HR = 0,91 [0,75–1,10]). La durée de traitement par anti-PD-1 était également similaire dans les 2 groupes, en analyse univariée (HR = 1,01 [0,87–1,16]), ou multivariée (HR = 0,99 [0,86–1,15]). Lorsque l'antibiothérapie était reçue entre 2 mois avant et 1 mois après l'initiation de l'anti-PD-1, ou lorsque seule la prise d'amoxicilline-acide clavulanique était considérée, la survie et la durée de traitement n'étaient pas non plus modifiées. Ces résultats, obtenus à partir de données exhaustives nationales et sans perdu de vue, contredisent les études précédentes, d'effectif plus faible. Ils doivent inciter à la prudence avant de remettre en question la prescription d'antibiotique précédant l'initiation d'un anti-PD-1 quand ils sont nécessaires, voire de retarder l'initiation de l'immunothérapie.

La publication récente d’essais randomisés testant l’intérêt des traitements adjuvants et du curage ganglionnaire au stade III microscopique amène à reconsidérer la prise en charge du mélanome sur plusieurs aspects : l’indication de recherche du ganglion sentinelle, l’indication de curage ganglionnaire au stade microscopique et les traitements adjuvants. L’objectif de notre étude était d’évaluer les pratiques actuelles et d’interroger les onco-dermatologues sur les changements envisagés dans leur pratique à la lumière des publications récentes. Nous avons effectué un sondage auprès des médecins membres du Groupe de cancérologie cutanée de la Société française de dermatologie en octobre 2017. Quarante centres français étaient représentés et 53 réponses individuelles ont été enregistrées. La technique du ganglion sentinelle était pratiquée par 75 % des centres. Avant l’été 2017 et la publication de l’essai MSLT-II, (démontrant l’absence de bénéfice thérapeutique à la réalisation d’un curage ganglionnaire lors de la découverte d’un ganglion sentinelle positif), 90 % des centres effectuaient un curage ganglionnaire en cas de positivité du ganglion sentinelle. À la lumière des résultats de l’étude MSLT-II, 45 % des répondeurs envisageaient de ne plus le réaliser. Le rapport bénéfice/risque incitait à la prescription, à visée adjuvante, du nivolumab pour 96 % et de l’association dabrafénib + tramétinib pour 79 % des médecins répondeurs, alors que l’interféron et l’ipilimumab n’étaient plébiscités que par respectivement 21 % et 15 % des répondeurs. La prise en charge du mélanome au stade précoce va connaître d’importants changements grâce à l’arrivée de traitements adjuvants au rapport bénéfice/risque favorable ; on peut également s’attendre à une diminution des indications de curage ganglionnaire pour les patients au stade III microscopique. The recent publication of randomized trials investigating the efficacy of adjuvant therapy and completion lymph node dissection at microscopic stage III melanoma calls for a reappraisal of melanoma management from different angles: indications for sentinel lymph node biopsy, indications for completion lymph node dissection in microscopic-stage disease, and adjuvant therapies. Our objective was to evaluate current practices and to question French onco-dermatologists about any changes they envisaged in their practices in the light of recent publications. We conducted a national survey among members of the Cutaneous Oncology Group of the French Society of Dermatology in October 2017. Forty French health centers were included, and 53 individual responses were collected. Sentinel lymph node biopsy for melanoma was performed at 75 % of the centers. Before the summer of 2017 and the publication of MSLT-II (proving the absence of any therapeutic benefits for complete lymph node dissection in microscopic stage III melanoma), when a positive sentinel lymph node was diagnosed, immediate completion lymph node dissection was performed at 90 % of the centers. After the publication of MSLT-II, 45 % of the respondents considered stopping this practice. The risk-benefit ratio prompted prescription of nivolumab and of combined dabrafenib + trametinib as adjuvant therapy by respectively 96 % and 79 % of respondents, while the corresponding rates for interferon and ipilimumab were only 21 % and 15 %. Early melanoma management stands on the verge of major changes thanks to the arrival of efficient adjuvant therapies and a decrease in immediate completion lymph node dissections for patients with microscopic stage III is also anticipated.

Cette étude avait pour objectif principal d’évaluer la valeur pronostique des dysthyroïdies chez les patients traités par anti-PD-1 pour un mélanome métastatique. L’objectif secondaire était d’évaluer l’impact pronostique des effets secondaires auto-immuns, et en particulier du vitiligo. Au total 110 patients avec un mélanome de stade IV ou de stade III inopérable, traités par anticorps anti-PD-1 seuls ou en association aux anticorps anti-CTLA-4 au centre Eugène Marquis entre janvier 2015 et décembre 2017, ont été inclus dans cette étude rétrospective. Le suivi médian était de 32,8 mois. Les dysthyroïdies permanentes (DP) ont été distinguées des dysthyroïdies transitoires (DT). Le critère principal était la survie sans progression (SSP). Les critères secondaires étaient la meilleure réponse observée et la survie globale (SG). Les courbes de survie ont été comparées par un test du log rank et un modèle de Cox a permis d’ajuster les caractéristiques des patients et des mélanomes. Trente-huit (35 %) dysthyroïdies été observées au cours du suivi dont 25 DT (23 %) et 13 DP (12 %). La SSP était plus longue chez les patients avec une dysthyroïdies (18,1 mois versus 3,9 mois ; p = 0,0085). En analyse multivariée, les dysthyroïdies n’étaient pas un facteur pronostique indépendant pour une meilleure SSP. Les patients avec une dysthyroïdie avaient une survie globale plus longue (p = 0,0021), un risque de mortalité plus faible (hazard ratio [HR] = 0,40 ; p = 0,005) et une meilleure réponse observée (p = 0,048). Les toxicités auto-immunes n’étaient pas indépendamment associées avec une meilleure SSP ou SG. Seul le vitiligo avait un impact pronostique indépendant sur la SSP (HR = 0,42) et la SG (HR = 0,22). Les dysthyroïdies sous anti-PD-1 chez les patients avec un mélanome métastatique n’étaient pas un facteur pronostique indépendant d’une meilleure SSP mais semblaient associés à une meilleure réponse et à un risque plus faible de décès. Il n’y avait pas d’impact pronostique indépendant des toxicités auto-immunes sur la SSP et la SG. Seul le vitiligo, comme cela a déjà été démontré dans la littérature, était indépendamment associé à une meilleure SSP et SG.

Dans l’essai de phase 2 évaluant le cémiplimab (CEM) chez des patients (pts) ayant un carcinome épidermoïde cutané (CEC) localement évolué ou métastatique, le taux de meilleure réponse (TMR) était de 47 % et la survie globale (SG) à un an de 81 %. Une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative a permis à ces pts d’accéder au CEM hors protocole. Notre objectif était d’analyser les données d’efficacité et de tolérance de cette ATU. Les 58 centres ayant inclus des pts entre le 08/18 et le 10/19 dans cette étude rétrospective ont été sollicités pour compléter une fiche standardisée par pt. L’objectif principal était le TMR, les objectifs secondaires étaient la survie sans progression (SSP), la SG, la durée de la réponse (DDR) et la tolérance. La réponse était évaluée dans les centres. Les effets indésirables (EI) étaient évalués selon la classification CTCAEv5. La SSP, la SG et la DDR ont été calculées par la méthode de Kaplan–Meier. La date de point était le 19/06/20. Les cas de 245 pts (178H/67F, âge moyen 77,1 ± 13) ont été analysés. Il y avait 189 pts inclus dans l’ATU nominative et 56 dans celle de cohorte ; 59 % des pts avaient déjà reçu une radiothérapie et 52 % des pts ont reçu le CEM en 1re ligne de traitement systémique ; 68 % des CEC étaient localisés à la tête et au cou. Ils étaient localement évolués (35 %), régionaux (39 %) ou métastatiques à distance (26 %) ; 24 % des pts étaient immunodéprimés : hémopathies, 15 % ; VIH, 3 % ; transplantés, 3 % ; immunosuppresseurs, 2 %, autre, 1 % ; 3 % avaient une génodermatose et 12 % une dermatose chronique. Un neurotropisme était présent dans 23 % des CEC. Le PS était ≥ 2 chez 28 % des pts. Le nombre moyen de perfusions de CEM était de 10 (4–22). Parmi les 240 pts ayant reçu ≥ 1 perfusion, le TMR (IC 95 %) était de 50,4 % (43,9–56,9) avec 51 RC (21 %) et 70 RP (29 %). Le suivi médian était de 12,6 mois. La SSP médiane (IC95 %) était de 8,2 mois (6,7–11,7). Les médianes de SG/DDR n’étaient pas atteintes ; la SG (IC95 %) à 1 an était de 63,1 % (56,8–70,1). La durée médiane de traitement était de 5,5 mois et 29 % des pts étaient encore traités à un an. Des EI survenaient chez 75 pts (31 %) ; les plus fréquents (> 2,5 %) étaient asthénie, diarrhées, cholestase et prurit ; 22 pts (9 %) ont présenté ≥ 1 EI de grade 3–4. Un pt est décédé d’un syndrome de Lyell lié au CEM et 16 pts (7 %) ont arrêté le CEM du fait d’un EI. Ces premières données d’étude en vie réelle permettent de caractériser les pts susceptibles d’être traités par CEM. Ils incluent une fréquence élevée (15 %) de pts atteints d’hémopathies. Elles confirment le taux de réponse élevé du CEM ainsi que sa bonne tolérance. L’inclusion dans cette étude d’une proportion importante de pts immunodéprimés et de pts au PS altéré, habituellement non inclus dans les essais, a pu contribuer à une SG à un an plus faible que dans l’essai de phase 2.

Le mélanome de Dubreuilh in situ ou lentigo malin (LM), prolifération mélanocytaire des zones photo-exposées peut évoluer vers un mélanome invasif. La chirurgie est recommandée en 1re intention. Cependant, le principal défi en cas de lésion de grande taille est l’étendue de l’exérèse (marges 10 mm théoriquement recommandées en chirurgie classique) qui est parfois soit refusée par les patients soit non réalisable. Plusieurs études ont montré que l’imiquimod (IMQ) induisait une régression du LM en augmentant la production locale d’IFN-γ et la fonction effectrice des cellules T. L’objectif principal de cette étude est d’investiguer l’effet de l’IMQ vs placebo en situation néoadjuvante pour réduire la taille du LM et optimiser l’exérèse dès la 1re chirurgie. Etude prospective, randomisée, ouverte, multicentrique, de phase III (NCT01720407) dont l’objectif principal était de démontrer qu’en situation néoadjuvante, l’IMQ pouvait réduire la taille d’excision du LM avec une marge de tissu sain de 5 mm. Les principaux critères d’inclusion étaient : âge > 18 ans. LM de la tête confirmé histologiquement et non traité auparavant. Lésion ≥ à 1 cm2 et ≤ à 20 cm2. Les deux bras de traitement étaient l’IMQ ou le placebo suivis d’une chirurgie. L’IMQ ou le placebo étaient appliqués une fois par jour, 5 jours/semaine pendant 4 semaines, suivis d’une chirurgie avec une marge de 5 mm réalisée 4 semaines après la dernière application du traitement. Pour la taille de l’échantillon, 268 patients étaient attendus pour une différence de 15 % entre les deux bras avec un risque alpha de 5 % et un risque bêta de 20 %. L’essai a porté sur 273 patients (sexe- ratio H/F = 0,78), d’un âge moyen de 71 ± 10,2 ans. L’analyse statistique, en ITT modifiée, a été effectuée sur 122 patients dans le bras IMQ et 116 patients dans le bras placebo. Pour le critère d’évaluation principal, la première exérèse extralésionnelle a été réalisée chez 112 (91,8 %) patients dans le bras IMQ et chez 98 (84,5 %) patients du groupe placebo (non significatif p = 0,1067). Cependant, l’IMQ a permis une réduction très significative de la surface du LM (4,2 cm2 ± 4,6 à 2,3 cm2 ± 3,3) par rapport à ceux traitées par placebo (4,0 cm2 ± 3,5 à 4,0 cm2 ± 3,3 ; p < 0,0001). Le traitement s’accompagnait histologiquement d’une disparition de la prolifération mélanocytaire avec aspect inflammatoire lymphocytaire + - marqué dans le derme. Cette étude prospective randomisée montre que l’IMQ réduit la surface des LM (−50 %) après un mois de traitement. La réduction de la surface des LM avec l’imiquimod n’est pas associée à un risque plus élevé d’exérèse intralésionnelle (marge de 5 mm), avec un résultat esthétique significatif (moins de surface excisée).