Abstract Background Management of ZES in MEN1 remains controversial. The objective was to describe surgical indications, procedures and outcome in patients operated for Zollinger-Ellison syndrome (ZES) in Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN1) using a large nationwide cohort. Methods All patients with ZES diagnosed through the MEN1 AFCE/GTE network during the 1985-2015 period. Results Among 233 ZES patients, 66 (28%) were operated for ZES-related gastrinoma(s). Thirty-three (51%) procedures aimed at removing gastrinoma(s) and associated pancreatic neuroendocrine tumor(s) (pNET(s)) by appropriate resection(s). Thirty-two procedures (49%) aimed at removing gastrinoma(s) alone (ZES group). Survival was decreased in metastatic patients at ZES diagnosis (p<0.001). Fifteen-year survival among non-metastatic patients was not significantly better in operated patients (82% (95% CI:67-90) versus 70% (95% CI:60-78)) (p=0.2). Operative mortality was nil. Metastatic lymph nodes were found in 30/42 lymphadenectomies (71%). The choice between duodenopancreatectomy versus duodenal focused surgery in the ZES group was associated with pre-operative detection of adenopathies (p>0.001), leading to more frequent lymphadenectomies (p<0.01). Previous pancreatic surgeries (30%) may have influenced the choice of ZES procedures. Conclusions The high rate of invaded nodes in lymphadenectomies in MEN1 patients operated for ZES, the absence of operative mortality, and the decreased survival in metastatic patients are indirect arguments for surgery. Duodenopancreatectomy was chosen more frequently than duodenal focused surgery in case of suspected lymph nodes in the ZES group. Duodenopancreatectomy may be indicated in young and fit patients to prevent metastatic evolution in the ZES group. Removing gastrinoma(s) when associated with large pNET(s) is justified.

Un insulinome est retrouvé chez 10 à 30 % des patients-NEM1. Le diagnostic de l’insulinome-NEM1 est, empiriquement, calqué sur celui de l’insulinome sporadique. L’objectif de cette étude rétrospective, multicentrique était de préciser les critères de diagnostic biologique de l’insulinome-NEM1. Trente-neuf patients (22 hommes), d’âge médian 26,5ans, avec une NEM1 prouvée génétiquement et un insulinome, ont été inclus. L’insulinome était la première atteinte de la NEM1 chez 6 patients (15,4 %). Une cosécrétion d’hormones hyperglycémiantes était présente chez 8 patients (20,5 %). Trois patients (7,7 %) avaient bénéficié d’une chirurgie pancréatique antérieure à l’insulinome. L’hypoglycémie diagnostique a nécessité une épreuve de jeûne chez 28 patients (71,8 %). La durée médiane de l’épreuve de jeûne était de 24heures. L’hypoglycémie est survenue au-delà de 48heures de jeûne chez 6 patients (21,4 %). Lors de l’hypoglycémie diagnostique à 0,38g/L (0,21 à 0,55g/L), l’insulinémie était à 11,3 mU/L et le C peptide plasmatique à 2,21 ng/mL (médianes). Une insulinémie≥3 mU/L et/ou un C-peptide plasmatique>0,6 ng/mL étaient retrouvés chez 36 patients (92,3 %). Une insulinémie≥3 mU/L ou un C-peptide plasmatique≥0,6 ng/mL lors d’une hypoglycémie avait, respectivement, une sensibilité de 89 % et de 86 % pour affirmer l’insulinome. En conclusion, une glycémie veineuse inférieure à 0,55g/L a une sensibilité de 100 % pour affirmer le diagnostic d’insulinome dans la NEM1. Les valeurs seuils d’insulinémie et de C-peptide à utiliser dans la NEM1 paraissent identiques à celles utilisées dans l’insulinome sporadique.

Les tumeurs thymiques neuroendocrines (ThNET) constituent une des principales causes de mortalité des patients atteints de Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM1) malgré leur rareté. Notre objectif était de définir le profil type des patients NEM1 ayant développé une ThNET. Notre étude rétrospective et multicentrique est basée sur la cohorte des patients NEM1 du Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines, en collaboration avec l’Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne. La cohorte comptait 55 patients atteints de ThNET parmi 1362 patients NEM1, soit une prévalence de 4 %, dont une majorité d’hommes (93 %). Il s’agit de la plus grande cohorte étudiée jusqu’à présent. L’âge moyen au diagnostic était de 44 ans. La probabilité de survie était de 53 % à 10 ans (IC 95 % [37,9 ; 66,4]), avec un âge moyen au décès de 51 ans. 73 % des tumeurs étaient métastatiques. Huit patients de la cohorte étaient en rémission. La taille tumorale supérieure à 6 cm était un facteur de mauvais pronostic. La thymectomie prophylactique par voie cervicale avait été pratiquée chez 8 patients. La prévalence de cas familiaux de ThNET était de 40 %. Des tumeurs thymiques non neuroendocrines ont été identifiées : une hyperplasie thymique et trois thymomes. Les ThNET dans la NEM1 sont des tumeurs agressives de mauvais pronostic. Le sexe masculin et l’antécédent familial de ThNET seraient des facteurs prédisposants. La thymectomie prophylactique par voie cervicale n’empêche pas la survenue d’une ThNET. Des tumeurs thymiques de souche épithéliale pourraient faire partie du spectre tumoral de la NEM1.

Nos objectifs étaient de caractériser les tumeurs carcinoïdes thymiques localement avancées ou métastatiques, d’en évaluer les facteurs pronostiques de survie, et de donner un aperçu de leur prise en charge thérapeutique dans la vraie vie. Etude multicentrique rétrospective du GTE-NEM1 et des réseaux INCA RYTHMIC et RENATEN. Soixante quatorze patients suivis dans 20 centres français entre 1988 et 2020 ont été inclus, 73 % d’hommes, âge médian 46 ans. 34 % mutés MEN-1. Soixante dix sept pour cent de carcinoïdes atypiques dont 14 patients avec carcinoïdes de haut grade, 15 % avaient un syndrome fonctionnel (sécrétion ectopique d’ACTH). 56 % avaient des métastases synchrones; adénopathies 27 %, métastases osseuses 25 %, pulmonaires 16 %, pleurales 15 %. La survie globale était de 66 % à 5 ans. Parmi les résultats préliminaires, un traitement par everolimus (HR 0,45; p = 0,02) montrait une amélioration de survie globale. Trent neuf pour cent de chirurgie R0 du primitif. La description détaillée de l’analyse pronostique finale et des résultats thérapeutiques est en cours de finalisation. Cette série, la plus large actuellement disponible sur le plan international, identifie les particularités de cette population de tumeurs neuroendocrines, notamment la fréquence des carcinoïdes de haut grade, NEM1, Cushing paranéoplasique, les disséminations pleurales plus fréquentes après chirurgie du primitif et l’hétérogénéité pronostique. Pour les réseaux INCA RENATEN et RYTHMIC, et le GTE.

L’adénome hypophysaire (AH) est l’une des trois principales atteintes de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1). Des études récentes suggèrent que les AH seraient moins agressifs qu’initialement évalué. Etude de cohorte nationale observationnelle rétrospective utilisant le registre de patients NEM1 du Groupe français d’étude des tumeurs endocrines (GTE). La base de données comporte 1435 patients. Notre étude a inclus 551 patients (cas-index et apparentés) recrutés depuis 2000 (après mise en place du dépistage familial) avec un suivi minimal de 3 ans. Un objectif était d’évaluer la progression tumorale des AH définie par une augmentation du grade selon la classification de Hardy (CH). Sur 551 patients, 202 (36,7 %) présentaient un AH, parmi lesquels 114 (56,4 %) ont été diagnostiqués chez des apparentés. Cent-dix-sept AH (57,9 %) étaient des microadénomes (CH grade I) et 59 (29,2 %) des macroadénomes, avec 20 CH grade II (macroadénomes enclos) et 39 CH grade III-IV (respectivement envahissement localisé et diffus). La CH n’était pas spécifiée pour 26 patients (12,9 %). Il s’agissait de prolactinomes dans 92 cas (45,5 %) et d’AH non sécrétants dans 73 cas (36,1 %). Parmi les AH de grade I-II, seuls 4 patients ont présenté une progression tumorale (médiane 4,0 ans). La présentation des AH des patients NEM1 a changé suite aux progrès de l’imagerie et au dépistage familial. Les AH désormais diagnostiqués correspondent souvent à des microadénomes non sécrétants, présentant un risque évolutif plus faible. Le rythme de surveillance IRM des sujets NEM1 asymptomatiques doit être adapté en conséquence.

L’hypercalcémie maternelle peut être responsable de complications obstétricales et néonatales. L’hyperparathyroïdie primaire (HPTP) est fréquente chez les femmes jeunes, atteintes de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1). Notre étude analysait la prévalence de ces complications dans la NEM1 et leur lien avec l’hypercalcémie. Nous avons étudié, rétrospectivement, les patientes NEM1 entre 18 et 40 ans, avec HPTP, répertoriées par l’observatoire francophone des NEM1 et suivies dans 9 centres universitaires français entre 1991 et 2018. Chaque grossesse survenue était analysée séparément, classée selon le statut calcique maternel : HPTP hypercalcémique, normocalcémie, hypoparathyroïdie. Les deux derniers groupes correspondaient à une HPTP opérée. Le critère de jugement était composite, considéré positif devant au moins un des évènements suivants : fausse couche, mort fœtale, retard de croissance, prématurité, prééclampsie, hypocalcémie néonatale. Parmi 122 patientes étudiées, 76 grossesses ont été analysées (47 en HPTP, 15 normocalcémiques, 14 en hypoparathyroïdie). La prévalence des complications (critère positif) était de 44,7 % en HPTP, contre 33,3 % en normocalcémie et 28,6 % en hypoparathyroïdie, sans différence significative. Parmi elles, les fausses couches prédominaient en HPTP (23,4 %). Les évènements étaient significativement associés à une calcémie médiane supérieure, dans la population totale (2,61 versus 2,52 mmol/L, p = 0,03) et en HPTP (2,67 versus 2,61 mmol/L, p = 0,02). Dans la NEM1, les complications obstétricales et néonatales tendent à augmenter en cas d’HPTP hypercalcémique, en comparaison de la normocalcémie ou de l’hypoparathyroïdie. Une étude prospective, incluant plus de grossesses, est nécessaire pour confirmer ces résultats.

La NEM-1 est suspectée d’augmenter le risque de méningiomes et d’épendymomes, mais les données de la littérature sont très sommaires. L’objectif de ce travail est de décrire les caractéristiques cliniques, radiologiques, anatomopathologiques et moléculaires, ainsi que la prévalence et la survie dans la population NEM-1 française. Nous avons recueilli les données concernant les méningiomes, les épendymomes, les schwannomes et les astrocytomes et tumeurs apparentés (MESA) dans le cadre de la cohorte NEM-1 du Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines (GTE). Les analyses moléculaires ont été réalisées sur 2 méningiomes et 2 épendymomes. 27/1369 patients (2 %) étaient porteurs de MESA, 12 patients (0,9 %) de méningiomes, 6 patients (0,4 %) d’épendymomes, 4 patients (0,3 %) de schwannomes et 5 patients (0,4 %) d’ astrocytomes et apparentés. 50 % des méningiomes n’ont pas été opérés. Le ratio H/F est 1/1 avec un âge médian à 46,5 ans. 4/5 étaient de sous-type méningothélial. Aucun patient n’est décédé de son méningiome. 5/6 épendymomes on été opérés. Un patient est décédé de son épendymome pinéal. Les 5 autres cas d’épendymomes sont spinaux. 4/5 astrocytomes ont été opérés. 2 astrocytomes se sont transformés en grade III et IV et sont décédés. Les analyses moléculaires ont retrouvé une LOH de NEM-1 dans 1 cas sur 2 de méningiomes et dans 2 cas/2 d’épendymomes testés. La mutation de NEM-1 augmente modérément le risque de méningiome et d’astrocytome et de manière plus intense le risque d’épendymome en comparaison à la population générale.

Le ganglioneurome (GN) est une tumeur neuroblastique différenciée, rare, issue du système nerveux sympathique périphérique. Il se développe aux dépens de la glande surrénale dans 20 à 25 % des cas. L’objectif de cette étude est de caractériser les GN surrénaliens et d’étudier le risque de récidive après chirurgie. Étude rétrospective multicentrique des cas de GN surrénaliens dans 20 centres français appartenant au réseau COMETE et un centre belge. Parmi les 106 cas recensés, 60,4 % sont des femmes (N = 64/106), l’âge médian au diagnostic est de 29 ans avec 25 cas pédiatriques. 60,4 % (N = 64/106) des GN sont des incidentalomes. Les tumeurs ne secrètent pas dans 90 % des cas (N = 90/100), le bilan hormonal préopératoire est douteux pour 10 % des patients (N = 10/100). Au niveau radiologique, ce sont des tumeurs de grande taille (médiane à 50 mm) avec une densité spontanée > 10 UH dans 98 % des cas (N = 54/55) et des calcifications dans 65,3 % des cas (N = 32/49). Un hypermétabolisme en scintigraphie 123I-MIBG et en TEP 18FDG est retrouvé dans respectivement 25,8 % (N = 8/31) et 41,3 % (N = 19/46) des tumeurs. 104 patients ont été opérés. Parmi les 42 patients ayant eu un suivi d’imagerie de plus de 3 mois (suivi moyen de 29,6 mois ; médiane 18 mois [4–156]), aucune récidive radiologique n’est retrouvée. Les GN surrénaliens sont des tumeurs de grande taille, classiquement non sécrétantes, ne possédant pas les caractéristiques radiologiques de bénignité. Cependant, aucune récidive n’a été identifiée dans notre cohorte. La revue des données de la littérature conforte l’absence de récidive post-opératoire.

To evaluate the natural history of MEN1-related bronchial endocrine tumors (br-NETs) and to determine their histological characteristics, survival and causes of death.

BACKGROUND:MEN1, which is secondary to the mutation of the MEN1 gene, is a rare autosomal-dominant disease that predisposes mutation carriers to endocrine tumors. Most studies demonstrated the absence of direct genotype-phenotype correlations. The existence of a higher risk of death in the Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines-cohort associated with a mutation in the JunD interacting domain suggests heterogeneity across families in disease expressivity. This study aims to assess the existence of modifying genetic factors by estimating the intrafamilial correlations and heritability of the six main tumor types in MEN1.METHODS:The study included 797 patients from 265 kindred and studied seven phenotypic criteria: parathyroid and pancreatic neuroendocrine tumors (NETs) and pituitary, adrenal, bronchial, and thymic (thNET) tumors and the presence of metastasis. Intrafamilial correlations and heritability estimates were calculated from family tree data using specific validated statistical analysis software.RESULTS:Intrafamilial correlations were significant and decreased along parental degrees distance for pituitary, adrenal and thNETs. The heritability of these three tumor types was consistently strong and significant with 64% (s.e.m.=0.13; P<0.001) for pituitary tumor, 65% (s.e.m.=0.21; P<0.001) for adrenal tumors, and 97% (s.e.m.=0.41; P=0.006) for thNETs.CONCLUSION:The present study shows the existence of modifying genetic factors for thymus, adrenal, and pituitary MEN1 tumor types. The identification of at-risk subgroups of individuals within cohorts is the first step toward personalization of care. Next generation sequencing on this subset of tumors will help identify the molecular basis of MEN1 variable genetic expressivity.

CONTEXTMultiple endocrine neoplasia Type-1 (MEN1) in young patients is only described by case reports.OBJECTIVETo improve the knowledge of MEN1 natural history before 21 years old.METHODSObtain a description of the first symptoms occurring before 21 years old (clinical symptoms, biological or imaging abnormalities), surgical outcomes related to MEN1 Neuro Endocrine Tumors (NETs) occurring in a group of 160 patients extracted from the "Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines" MEN1 cohort.RESULTSThe first symptoms were related to hyperparathyroidism in 122 cases (75%), pituitary adenoma in 55 cases (34%), nonsecreting pancreatic tumor (NSPT) in 14 cases (9%), insulinoma in 20 cases (12%), gastrinoma in three cases (2%), malignant adrenal tumors in 2 cases (1%), and malignant thymic-NET in one case (1%). Hyperparathyrodism was the first lesion in 90 cases (56%). The first symptoms occurred before 10 years old in 22 cases (14%) and before 5 years old in five cases (3%). Surgery was performed before age 21 in 66 patients (41%) with a total of 74 operations: pituitary adenoma (n = 9, 16%), hyperparathyroidism (n = 38, 31%), gastrinoma (n = 1, 33%), NSPT (n = 5, 36%), and all cases of insulinoma, adrenal tumors, and thymic-NET. One patient died before age 21 due to a thymic-NET. Overall, lesions were malignant in four cases.CONCLUSIONSVarious MEN1 lesions occurred frequently before 21 years old, but mainly after 10 years of age. Rare, aggressive tumors may develop at any age. Hyperparathyroidism was the most frequently encountered lesion but was not always the first biological or clinical abnormality to appear during the course of MEN1.