Myeloproliferative neoplasms are acquired hematological malignancies, mainly affecting the adult and whose morbidity and mortality stems from haemostasis disorders. The most frequently encountered complications include thrombosis, affecting preferentially the arterial territory, but also atypical locations such as splanchnic vein thrombosis. The pathophysiology of these thromboses is complex and involves different actors: blood cells, endothelium and flow conditions. Numerous studies have been conducted to identify risk factors for thrombosis. To date, only two risk factors have been validated through prospective studies (age over 60 years old, history of thrombotic events) and allow classification of patients as "low risk" and "high risk" as the basis for current treatment recommendations. Haemorrhagic manifestations, less frequent than thrombosis, are mainly related to an alteration of primary haemostasis and are therefore manifested by mucocutaneous bleeding. In these patients, platelet dysfunctions and/or acquired Willebrand syndromes can be found. The pathophysiology of thrombosis and platelet dysfunction during myeloproliferative neoplasms remains to date partially unknown. In this review, we offer to focus on physiopathological mechanisms as well as the latest advances in their understanding. (C) 2020 Societe Nationale Francaise de Medecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Les néoplasies myéloprolifératives sont un ensemble d’hémopathies acquises touchant le plus souvent l’adulte et dont la morbi-mortalité découle, en grande partie, de troubles de l’hémostase. Les complications les plus fréquemment retrouvées sont des thromboses affectant préférentiellement le territoire artériel, mais également des localisations plus atypiques telles que des thromboses des veines splanchniques. La physiopathologie en est complexe et fait intervenir différents acteurs : cellules sanguines, endothélium, conditions de flux. De nombreuses études ont été menées afin d’identifier les facteurs de risque de thromboses. À ce jour, seuls deux facteurs de risque sont validés sur des études prospectives (âge supérieur à 60 ans et un antécédent d’évènements thrombotiques) et permettent la classification des patients en « bas risque » ou « haut risque », base des recommandations thérapeutiques actuelles. Les manifestations hémorragiques, moins fréquentes que les thromboses, sont principalement liées à une altération de l’hémostase primaire et se manifestent par des saignements cutanéo-muqueux. On retrouve chez ces patients des thrombopathies et des syndromes de Willebrand acquis. La physiopathologie des thromboses et thrombopathies au cours des néoplasies myéloprolifératives reste toutefois à ce jour partiellement méconnue. Dans cette revue, nous nous proposons de faire le point sur les différents mécanismes physiopathologiques ainsi que sur les dernières avancées dans la compréhension de ceux-ci.

Myeloproliferative neoplasms are acquired hematological malignancies, mainly affecting the adult and whose morbidity and mortality stems from haemostasis disorders. The most frequently encountered complications include thrombosis, affecting preferentially the arterial territory, but also atypical locations such as splanchnic vein thrombosis. The pathophysiology of these thromboses is complex and involves different actors: blood cells, endothelium and flow conditions. Numerous studies have been conducted to identify risk factors for thrombosis. To date, only two risk factors have been validated through prospective studies (age over 60 years old, history of thrombotic events) and allow classification of patients as \"low risk\" and \"high risk\" as the basis for current treatment recommendations. Haemorrhagic manifestations, less frequent than thrombosis, are mainly related to an alteration of primary haemostasis and are therefore manifested by mucocutaneous bleeding. In these patients, platelet dysfunctions and/or acquired Willebrand syndromes can be found. The pathophysiology of thrombosis and platelet dysfunction during myeloproliferative neoplasms remains to date partially unknown. In this review, we offer to focus on physiopathological mechanisms as well as the latest advances in their understanding.

L'obésité, dont la prévalence est en augmentation constante, est un facteur de risque indépendant de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et est associé à des modifications de la pharmacocinétique (PK) des médicaments. Alors que les anticoagulants oraux directs (AOD) sont administrés à dose fixe sans adaptation au poids, aucune étude spécifique d'efficacité et tolérance des AOD chez les obèses n'est disponible et les données de PK dans cette population sont très limitées. L'objectif principal de cette étude pilote, prospective, bicentrique était d'évaluer les concentrations des AOD chez des patients obèses, traités pour MTEV par apixaban ou rivaroxaban en les comparant à celles des patients non obèses, comme suggéré par le Société Internationale d'Hémostase et Thrombose. L'objectif secondaire était d'évaluer les évènements cliniques durant le suivi. Depuis août 2017 dans un centre et mars 2018 dans le second, les patients obèses (IMC > 30 kg/m2) traités par rivaroxaban ou apixaban pour MTEV et suivis dans la « filière thrombose » de 2 CHU français, ont été inclus dans cette étude. Les concentrations plasmatiques des AOD ont été mesurées à l'issue de la consultation, en utilisant une technique basée sur l'activité anti-Xa (STA-Liquid-anti-Xa®). Les délais entre la dernière prise et le dosage ont été précisément collectés pour chaque patient. Les valeurs de concentration des AOD ont été comparées à celles rapportées dans les études de PK chez les patients, pour les 2 molécules. Tous les évènements hémorragiques ou thrombotiques survenus entre le début du traitement par AOD et la consultation ont été colligés. Soixante-cinq patients ont été inclus (36 hommes et 29 femmes) avec un total de 81 dosages d'AOD. L'IMC moyen (± ds) était de 35 ± 5 kg/m2 dont 12 patients avec un IMC > 40 kg/m2. L'âge moyen était de 55 ± 16 ans et la clairance de la créatinine (Cockcroft) moyenne de 84 ± 24 mL/min. Le traitement au moment du prélèvement était : rivaroxaban 20 mg (n = 40), apixaban 5mgx2 (n = 29) et apixaban 2,5 mgx2 (n = 12). Les concentrations d'AOD variaient entre < 20 et 453 ng/mL. Quelque soit le délai entre la prise et le dosage (moy ± sd : 8 ± 7 h), les concentrations de rivaroxaban et d'apixaban mesurées étaient conformes aux valeurs attendues pour tous les patients sauf 3 : 1 patient traité par apixaban 2,5 mgx2 qui n'avait vraisemblablement pas pris son traitement (< 20 ng/mL au pic) ; deux patients traités par rivaroxaban 20 mg (concentrations : 74 ng/mL, 4 h après la prise et 119 ng/mL au pic) dont 1 avec une interaction médicamenteuse possible avec le phenobarbital. Le délai médian depuis le début du traitement était de 10 mois (Min-Max : 1–84) sans complication thrombotique ou hémorragique reportée durant cette période. Les résultats de cette étude pilote montrent que les concentrations d'apixaban et de rivaroxaban chez les patients obèses traités pour MTEV sont pour la plupart (96 % des dosages) conformes aux valeurs attendues décrites pour les patients non obèses dans les études de PK. Des données supplémentaires et des études spécifiques du patient obèse sont nécessaires pour définir précisément le profil PK de ces molécules et évaluer le bénéfice/risque des AOD dans cette population.

Nous rapportons le cas d’une patiente présentant des hématomes sous antivitamine-K avec un INR élevé mais sans efficacité de la supplémentation en vitamine K. Il s’agissait d’une femme de 92 ans. Ses antécédents et comorbidités comportaient des érysipèles, une hypertension artérielle, une fibrillation auriculaire, une embolie pulmonaire, une insuffisance cardiaque et des troubles cognitifs. Son traitement comportait furosémide, nébivolol, esoméprazole, ramipril, olanzapine, vitamine B12 et warfarine. La patiente fût traitée en octobre pour un érysipèle par amoxicilline-acide clavulanique puis par ceftriaxone et dalacine devant une récidive. Fin octobre, elle a présenté des hématomes des membres supérieurs avec sur le bilan biologique un INR à 8, une anémie à 6,4 g/dL. La warfarine a été arrêtée le 24/10 puis de la vitamine K introduite à raison de 2 mg/jour à partir du 26/10. La patiente fût hospitalisée le 06/11 devant la persistance des hématomes et troubles biologiques. Il était retrouvé des ecchymoses étendues des membres supérieurs. Par la suite, la patiente a présenté une ecchymose de la cuisse, des épistaxis et un méléna. Le bilan biologique du 06/11 retrouvait une anémie à 6,4 g/dL normocytaire arégénérative, plaquettes à 205 G/L, TP = 10 %, INR = 8, TCA patient > 180 secondes, fibrinogène = 3,69 g/L, ASAT = 87 U/L, ALAT < 9 U/L, γGT = 77 U/L, PAL = 86 U/L, bilirubine totale = 40 μmol/L. Ensuite, les facteurs furent dosés : II, X, V, VII < 10 %, facteurs de la voie d’amplification < 1 % par la méthode chronométrique (réalisée en pratique courante, reposant sur la mesure d’un temps de Quick ou d’un temps de céphaline kaolin d’un mélange du plasma du malade et du plasma réactif déficitaire en facteur que l’on souhaite doser) [1]. Plusieurs dilutions furent nécessaires pour évaluer les facteurs de la voie intrinsèque et commune. Le dosage du facteur VIII chromogénique était normal. Le facteur Willebrand antigène dosé par Elisa était normal. Le temps de thrombine était normal. La recherche d’anticoagulant circulant par le Rösner était fortement positive. Les d-dimères étaient augmentés à 4,02 μg/mL ; les monomères de fibrine normaux. Le dosage de la vitamine C était revenu abaissé à 7,8 μmol/L. L’électrophorèse des protéines retrouvait une immunoglobuline A lambda monoclonale. La prise en charge initiale a consisté en la transfusion de culots globulaires avec un mauvais rendement transfusionnel, la supplémentation en vitamine K et la perfusion de complexe prothrombique humain (PPSB) qui n’eurent pas d’effet sur les manifestations hémorragiques ni les paramètres biologiques. Devant l’étendue des signes hémorragiques, l’inefficacité thérapeutique de la vitamine K et du PPSB, un bilan biologique plus poussé fût réalisé avec notamment la recherche d’ anti-II le 13/11, revenu positif. Un traitement par corticoïdes fut débuté le 14/11 mais la patiente est malheureusement décédée le soir même. Chez cette patiente, la symptomatologie cutanée était fortement évocatrice d’une pathologie hémorragique acquise. La présence de fibrinogène dosable alors que tous les facteurs dosés étaient effondrés était un autre drapeau rouge. La prothrombine, une fois activée en thrombine, va notamment transformer le fibrinogène en fibrine, étape clé dans la formation du caillot. L’anticorps anti-prothrombine présent dans le plasma empêche toute formation de caillot in vivo ainsi que lors des tests chronométriques pour doser les facteurs. En effet, l’anticorps empêche l’étape de formation de thrombine. Toutefois, le dosage du fibrinogène et le temps de thrombine se faisant en présence de thrombine, l’anticorps anti-prothrombine n’interfère pas avec ces tests. De même, les techniques de dosage chromogénique et ELISA ne sont pas impactées. Les anticorps anti-facteurs de la coagulation peuvent être neutralisants ou être à l’origine d’une élimination plus rapide du facteur cible par le système réticulo-endothélial [2]. L’apparition d’un anticorps anti-prothrombine peut survenir au décours d’une infection, d’une pathologie auto-immune notamment lupus, d’une prise médicamenteuse, d’un myélome. Le traitement majoritairement retrouvé dans la littérature est la corticothérapie [3], [4]. Cette histoire met en exergue la nécessité d’une coopération entre les cliniciens et les biologistes et de la compréhension des dosages que nous prescrivons au quotidien. Elle nous rappelle aussi que devant des saignements chez un patient sous antivitamine K, il faut toujours rechercher un surdosage mais que d’autres étiologies peuvent être en cause. Ainsi, notre patiente présentait un syndrome hémorragique non pas en lien avec un surdosage en anti-vitamine K malgré un INR élevé mais avec un anticorps anti-facteur II.

Acute traumatic coagulopathy (ATC) is an acute and endogenous mechanism triggered by the association of trauma and hemorrhage. Several animal models have been developed, but some major biases have not yet been identified. Our aim was to develop a robust and clinically relevant murine model to study this condition. Anesthetized adult Sprague Dawley rats were randomized into 4 groups: C, control; T, trauma; H, hemorrhage; TH, trauma and hemorrhage (n = 7 each). Trauma consisted of laparotomy associated with four-limb and splenic fractures. Clinical variables, ionograms, arterial and hemostasis blood tests were compared at 0 and 90 min. ATC and un-compensated shock were observed in group TH. In this group, the rise in prothrombin time and activated partial thromboplastin was 29 and 40%, respectively. Shock markers, compensation mechanisms and coagulation pathways were all consistent with human pathophysiology. The absence of confounding factors, such as trauma-related bleeding or dilution due to trans-capillary refill was verified. This ethic, cost effective and bias-controlled model reproduced the specific and endogenous mechanism of ATC and will allow to identify potential targets for therapeutics in case of trauma-related hemorrhage.

Les patients obèses morbides ont une hypercoagulabilité biologique en rapport avec une inflammation de bas grade. Le but de notre étude était de comparer l'état de coagulabilité de patients obèses morbides avant et 1 an après chirurgie bariatrique (CB) à l'aide d'un test de génération de thrombine, une méthode validée d'étude globale de la coagulation in vitro. Tous les patients opérés d'une CB dans un centre hospitalo-universitaire entre le 1er septembre 2014 et le 1er janvier 2016 (n = 100) étaient éligibles pour cette étude prospective. Le critère de jugement principal était le potentiel endogène de thrombine générée (PET) à 1 an comparé au préopératoire. Après exclusions, 90 patients étaient inclus. À un an postopératoire, la variation d'IMC était de 14,2 ± 6,5 ; le fibrinogène diminuait de 4,2 ± 0,7 à 3,7 ± 0,8 g/L (p < 0,001). Le PET ( %) diminuait de 111 (95–128) à 83 (71–105) (p < 0,001). En analyse multivariée, la baisse de fibrinogène (Δ relative) était associée significativement (p < 0,001) à une diminution de l'ETP (Δ relative) : β=0,36 (IC95 % : 0,06–0,26) indépendamment de la perte de poids. Notre étude retrouve une baisse significative du potentiel de thrombine générée un an après CB reliée significativement à la réduction de l'état inflammatoire.

Factor XIII (FXIII) deficiency is a rare hemorrhagic disorder whose early diagnosis is crucial for appropriate treatment and prophylactic supplementation in cases of severe deficiency. International guidelines recommend a quantitative FXIII activity assay as first‐line screening test. FXIII antigen measurement may be performed to establish the subtype of FXIII deficiency (FXIIID) when activity is decreased.