This is the fourth chapter of the guideline "Calculated initial parenteral treatment of bacterial infections in adults - update 2018" in the 2nd updated version. The German guideline by the Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) has been translated to address an international audience. Safety and tolerability of antimicrobial agents will be discussed in this chapter. Toxic, allergic and biological effects can be differentiated on the basis of their pathogenesis. The question of differences in the tolerability of specific antibiotics is of particular importance. However, due to limitations of the available data, it cannot be answered for most agents with the desired accuracy. For an assessment of rare side effects, results from the postmarketing surveillance have to be used.

Background: With the worldwide spread of SARS-CoV-2 infection, it is becoming increasingly urgent to develop a vaccine to prevent COVID-19, as well as effective drugs to treat it. Methods: This article is based on a selective literature search in PubMed and ClinicalTrials.gov, followed by an assessment of the ongoing clinical trials that were revealed by the search. Results: A number of substances have been found to prevent the reproduction of SARS-CoV-2 in vitro. These include virustatic agents that have already been approved for the treatment of other types of viral infection, as well as drugs that are currently used for entirely different purposes. High in vitro activity has been found for the nucleotide analogue remdesivir, for the antimalarial drug chloroquine, and for nitazoxanide, a drug used to treat protozoan infections. Because the virus enters human cells by way of the membrane-associated angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), keeping the virus from docking to this receptor is a conceivable treatment approach. Transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) plays a role in the fusion of the virus with cells; inhibitors of this enzyme are known as well. The potential therapeutic efficacy and tolerability of these and other active substances remain to be investigated in clinical trials. At present, more than 80 trials on COVID-10 have already been registered with ClinicalTrials.gov. Some initial findings should already be available in late April 2020. Conclusion: Clinical trials are now indispensable in order to determine the true clinical benefits and risks of the substances that have been found to be active against SARS-CoV-2 in vitro. There is not yet any recommendation for the therapeutic use of any particular agent beyond standard supportive treatment.

This is the fifth chapter of the guideline "Calculated initial parenteral treatment of bacterial infections in adults - update 2018" in the 2nd updated version. The German guideline by the Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) has been translated to address an international audience. It provides recommendations for the empirical and targeted antimicrobial treatment of lower respiratory tract infections, with a special emphasis on the treatment of acute exacerbation of COPD, community-acquired pneumonia and hospital-acquired pneumonia.

This is the fourth chapter of the guideline “Calculated initial parenteral treatment of bacterial infections in adults – update 2018” in the 2 updated version. The German guideline by the Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) has been translated to address an international audience.Safety and tolerability of antimicrobial agents will be discussed in this chapter. Toxic, allergic and biological effects can be differentiated on the basis of their pathogenesis. The question of differences in the tolerability of specific antibiotics is of particular importance. However, due to limitations of the available data, it cannot be answered for most agents with the desired accuracy. For an assessment of rare side effects, results from the postmarketing surveillance have to be used.

Bacterial toxins play a key role in the pathogenesis of lung disease. Based on their structural and functional properties, they employ various strategies to modulate lung barrier function and to impair host defense in order to promote infection. Although in general, these toxins target common cellular signaling pathways and host compartments, toxin- and cell-specific effects have also been reported. Toxins can affect resident pulmonary cells involved in alveolar fluid clearance (AFC) and barrier function through impairing vectorial Na+ transport and through cytoskeletal collapse, as such, destroying cell-cell adhesions. The resulting loss of alveolar-capillary barrier integrity and fluid clearance capacity will induce capillary leak and foster edema formation, which will in turn impair gas exchange and endanger the survival of the host. Toxins modulate or neutralize protective host cell mechanisms of both the innate and adaptive immunity response during chronic infection. In particular, toxins can either recruit or kill central players of the lung's innate immune responses to pathogenic attacks, i.e., alveolar macrophages (AMs) and neutrophils. Pulmonary disorders resulting from these toxin actions include, e.g., acute lung injury (ALI), the acute respiratory syndrome (ARDS), and severe pneumonia. When acute infection converts to persistence, i.e., colonization and chronic infection, lung diseases, such as bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and cystic fibrosis (CF) can arise. The aim of this review is to discuss the impact of bacterial toxins in the lungs and the resulting outcomes for pathogenesis, their roles in promoting bacterial dissemination, and bacterial survival in disease progression.

This is the fifth chapter of the guideline “Calculated initial parenteral treatment of bacterial infections in adults – update 2018” in the 2 updated version. The German guideline by the Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) has been translated to address an international audience.It provides recommendations for the empirical and targeted antimicrobial treatment of lower respiratory tract infections, with a special emphasis on the treatment of acute exacerbation of COPD, community-acquired pneumonia and hospital-acquired pneumonia.

D as vor einigen Monaten erstmals in Wuhan, China, isolierte Virus SARS-CoV-2, der Erreger von COVID-19, breitet sich weltweit rasch aus. Damit stellt sich immer drängender die Frage nach Impfstoffen zur Prophylaxe der Coronavirus-Infektion und therapeutisch wirksamen Virustatika. Mittlerweile wurden mehr als 80 klinische Studien bei Patienten mit COVID-19 initiiert, um die zahlreichen Fragen, die mit der Erkrankung zusammenhängen, zu klären. Coronaviren sind seit langem als Erreger von Atemwegsinfektionen beim Menschen bekannt. Ihr Genom besteht aus der längsten bekannten Plus-Strang-RNA von etwa 30 000 Basen. Aufgrund ihrer genetischen Variabilität entstehen immer wieder neuartige Varianten. Die Krankheitserreger standen erstmals im Mittelpunkt des öffentlichen Interesses, als sich die als SARS („severe acute respiratory syndrome“) bezeichnete Zoonose ab 2002 von China her ausbreitete. Zehn Jahre später machte MERS („middle east respiratory syndrome“) Schlagzeilen. MERS wurde 2012 erstmals in Saudiarabien diagnostiziert. Etwa jeder dritte Patient verstarb an der Infektion. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) bezeichnet das neue Virus als SARS-CoV-2 („severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“), die Erkrankung wird COVID-19 („corona virus disease 2019“) genannt. Ein Vergleich mit anderen Coronaviren zeigt die beste Übereinstimmung mit Viren aus Fledermäusen, eine direkte Übertragung von Fledermäusen auf den Menschen ist jedoch nicht anzunehmen. Vieles deutet darauf hin, dass es einen Zwischenwirt gibt, der bisher nicht identifiziert wurde (1, 2, 3).

Zusammenfassung Vor dem Hintergrund der abnehmenden Empfindlichkeit vieler Erreger gegen die verfügbaren antibakteriellen Wirkstoffe erscheint eine optimale Dosierung der Antibiotika notwendiger als je zuvor, um ein Therapieversagen und / oder eine Förderung der Resistenzentwicklung zu vermeiden. Eine Berücksichtigung des jeweiligen Körpergewichts, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten, sowie der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des verabreichten Antibiotikums sollte individuelle Dosierungen ermöglichen. Dieses optimierte Vorgehen könnte die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie bedeutsam erhöhen. Als eine wesentliche Voraussetzung für eine pharmakokinetisch basierte, optimierte Dosierung werden entsprechende Studien bei übergewichtigen Patienten während der klinischen Prüfung neuer Antibiotika gefordert. Auch bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ist aufgrund der pathophysiologischen Veränderungen das pharmakokinetische Verhalten von Antibiotika oft deutlich verändert. Ein vergrößertes Verteilungsvolumen, eine erhöhte Clearance und eine reduzierte Proteinbindung machen höhere Dosierungen notwendig. Andererseits muss bei einer akuten renalen Insuffizienz die Dosis in der Regel reduziert werden und / oder das Dosierungsintervall muss verlängert werden. Die Nierenfunktion sollte mit Hilfe der Kreatinin-Clearance beurteilt werden. Eine Abschätzung mit den üblichen Formeln führt bei kritisch Kranken zu falschen Ergebnissen, eine Ermittlung über Sammelurin ist sinnvoll. Allerdings ist bisher nur in wenigen prospektiven Studien der Einfluss alternativer Dosierungen hinsichtlich des Therapieergebnisses überprüft worden. Hier sind weitere, umfangreiche Studien notwendig.

Impfungen gehören zu den erfolgreichsten und kosteneffektivsten Maßnahmen in der Prävention von Infektionen. Wichtige Erreger von respiratorischen Infektionen (Influenzaviren, Pneumokokken) können durch Impfungen wirksam beeinflusst werden. Der saisonale tri- und neuerdings auch quadrivalente Influenzaimpfstoff besteht aus Antigenen von Influenzaviren der Typen A und B, die jährlich auf der Basis zirkulierender Virustypen neu zusammengestellt werden müssen. In höherem Alter werden Konjugatvakzine empfohlen. Die Schutzwirkung der Influenzaimpfung schwankt erheblich (zu kurzer Impfschutz, „mismatch“), weshalb eine möglichst späte Applikation (November/Dezember) sinnvoll ist. Zwei Pneumokokkenimpfstoffe werden für Erwachsene empfohlen: der über 30 Jahre alte 23-valente Polysaccharidimpfstoff (PPV23) und der neuere 13-valente Konjugatimpfstoff (PCV13). Die immunologische und klinische Effektivität von PPV23 ist umstritten, allenfalls wird von einer geringen Reduktion invasiver Infektionen ausgegangen. PCV13 ist wegen der T-Zell-Stimulation immunologisch wirksamer und hat kürzlich in einer überzeugenden Studie (CAPiTA) seine klinische Wirksamkeit bewiesen. Allerdings erfasst PCV13 zurzeit nur knapp die Hälfte der invasiven Pneumokokkenserotypen.

Against the background of reduced susceptibility of many pathogens to available antibacterial agents an optimized dosing of antibiotics is of increasing importance to avoid therapeutic failures and / or microbial resistance. Consideration of the individual body weight, as well as kidney and liver function of a patient and the pharmacodynamics and pharmacokinetic properties of the antibiotic should enable an individualized dosing. An optimized approach could increase efficacy and safety of an antimicrobial therapy significantly. Aimed studies in overweight patients during the clinical development of a new antibiotic are necessary as a substantial prerequisite for a pharmacokinetically based optimized dosing. Intensive care patients also exhibit major changes in pharmacokinetics of antibiotics due to pathophysiological changes. An increased volume of distribution, an increased clearance and reduced protein binding require treatment with increased doses. On the other hand, in patients with acute renal failure often doses have to be reduced and / or the dosing interval has to be prolonged. Renal function should be assessed on the basis of the creatinine clearance. An estimation with the often applied plasma creatinine-based equations can lead to wrong results in critically ill patients, a directly measured urinary creatinine clearance is a more reasonable procedure. However, so far only few prospective studies which investigated the effect of alternative dosing strategies on the therapeutic outcome have been published. Certainly, further comprehensive studies are necessary.

Vaccinations are the most successful and cost-effective measures for prevention of infections. Important pathogens of respiratory tract infections (e. g. influenza viruses and pneumococci) can be effectively treated by vaccinations. The seasonal trivalent and recently now quadrivalent influenza vaccines include antigens from influenza A and B type viruses, which have to be modified annually oriented to the circulating strains. The effective protection by influenza vaccination varies considerably (too short protection time, mismatch); therefore, administration late in the year is the best approach (November/December). Two pneumococcal vaccines are recommended for adults: the over 30-year-old 23-valent polysaccharide vaccine (PPV23) and the 4-year-old 13-valent conjugate vaccine (PCV13). The immunological and clinical efficacy of PPV23 is controversially discussed; however, a moderate reduction of invasive pneumococcal infections is widely accepted. The PCV13 stimulates a T-cell response and has currently demonstrated its clinical efficacy in an impressive study (CAPiTA). The problem of PCV13 is the relatively limited coverage of only 47 % of the currently circulating invasive pneumococcal serotypes.

As antibiotic resistance is increasing worldwide, it is important to prescribe fluoroquinolone (FQ) antibiotics appropriately for a given infection to preserve class efficacy. Clinical studies reveal good efficacy and tolerability of the currently approved FQs (ciprofloxacin, levofloxacin and moxifloxacin) in a wide range of community- and hospital-acquired infections. However, certain features supporting their clinical efficacy suggest a rationale for inclusion of moxifloxacin and ciprofloxacin with complementary clinical benefit on a formulary rather than levofloxacin alone; it may also be more cost-effective. Ciprofloxacin has advantages over levofloxacin in the treatment of Gram-negative infections, whilst moxifloxacin has certain efficacy and ease of use advantages over levofloxacin in respiratory tract infections. To preserve the potential of FQs and to minimise the risk of resistance selection, agents with the highest in vitro activity and supportive pharmacokinetic/pharmacodynamic profiles should be used first-line, as appropriate for local guidelines and prescribing information.

Die Zahl der adipösen Patienten nimmt in Deutschland und anderen Ländern zu. Die Bedeutung des erhöhten Körpergewichts als Risikofaktor für diverse Erkrankungen ist gut untersucht, zur Frage der Adipositas-bedingten Disposition für Infektionen gibt es allerdings relativ wenige Studien. Pulmonale Infektionen, Hautinfektionen, postoperative Infektionen und einige andere werden aber offenbar durch eine Adipositas begünstigt. Angesichts der abnehmenden Empfindlichkeit vieler Erreger gegen die verfügbaren antibakteriellen Wirkstoffe, erscheint eine optimale Dosierung der Antibiotika notwendiger als je zuvor. Durch individuell berechnete Dosierungen sollte eine optimierte Therapie zur Anwendung kommen. Ein solches Vorgehen kann den Erfolg der Therapie erhöhen, einer Resistenzausbreitung entgegenwirken und schließlich auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen reduzieren. Als eine wesentliche Voraussetzung für eine optimierte Therapie wird die Durchführung entsprechender Studien bei übergewichtigen Patienten gefordert, da die Theorie-basierten Möglichkeiten der Dosisberechnung begrenzt sind.

Telavancin was the first marketed lipoglycopeptide. Although licensed in Europe in 2011 for the treatment of nosocomial pneumonia caused by meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), it did not become clinically available until March 2014. Given the limited clinical experience with telavancin in Europe, this review provides an overview of its antimicrobial and clinical activity as well as its position among today's antimicrobials, with particular focus on the implications of its licensing requirements. Telavancin has potent in vitro activity against isolates of Gram-positive pathogens, including MRSA and glycopeptide-intermediate S. aureus strains. In addition, at clinically attainable doses telavancin inhibits Gram-positive isolates of antibiotic-resistant strains from biofilm models. The in vitro potency of telavancin has been corroborated in the clinical setting. Comparative clinical studies of telavancin demonstrate non-inferiority compared with vancomycin in the treatment of hospital-acquired Gram-positive pneumonia, with high cure rates for telavancin-treated patients with monomicrobial S. aureus infection, including isolates with reduced vancomycin susceptibility. These studies also demonstrate an overall similar safety profile for telavancin and vancomycin, although importantly, patients with moderate-to-severe renal impairment at baseline are at greater risk for mortality with telavancin and this feature must be taken into account when selecting patients for its usage. In Europe, telavancin is a useful alternative for patients with difficult-to-treat, hospital-acquired MRSA pneumonia when there are very few alternatives. For example, it should be considered in such patients when vancomycin and linezolid are not suitable and where renal function permits.

Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine seltene genetische Krankheit, die durch einen quantitativen oder funktionellen Mangel an C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) verursacht wird, was eine übermäßig starke Zunahme der Bradykininproduktion zur Folge hat. Dies kann zu akuten, episodenartig auftretenden, umschriebenen Schwellungen von Haut und Schleimhäuten des Mundes, Kopfes und Halses, der Extremitäten, des Gastrointestinaltrakts, der Genitalien, des Rumpfs und Larynx führen. Im Respirationstrakt kann ein Angioödem zu einer Obstruktion der Atemwege führen. Bei einem Angioödem im Gastrointestinaltrakt kann es zu starken Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall kommen. Ein HAE kann, abhängig von den jeweiligen Umständen, von HAE-Spezialisten oder Primärärzten diagnostiziert und behandelt werden. Für eine richtige Behandlung ist die Differenzierung von anderen Angioödemarten erforderlich. Bei Patienten mit HAE, die die richtigen Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung akuter Episoden erhalten, kann das Risiko, an einem Larynxödem zu sterben, wahrscheinlich reduziert und die Lebensqualität gebessert werden. Wenn die Episoden seltener auftreten und weniger schwer sind, sind die mit HAE einhergehenden Schmerzen und Verunstaltungen geringer. Dem Patienten wird ermöglicht, sich regelmäßiger Arbeit, Schule und Freizeitbeschäftigungen zu widmen.