Проведено экспериментальное изучение противогипоксической и антиагрегантной активности нового производного (–)-цитизина — соединения А-57. Было установлено, что соединение А-57 при однократном введении внутрь (15 мг/кг) в тесте нормобарической гипоксии с гиперкапнией увеличивает продолжительность жизни мышей на 20,1 % (p < 0,02), при острой гемической гипоксии — на 78,2 % (p < 0,02), по сравнению с контролем, и не оказывает значимого компенсаторного эффекта на модели гистотоксической гипоксии. Соединение А-57 на модели агрегации тромбоцитов крови крыс, вызванной АДФ (2 × 10–5 М), проявляло антиагрегантные свойства, сопоставимые с ацетилсалициловой кислотой (2,14 мг/кг), снижая амплитуду агрегации в 2,4 раза (p < 0,01), по сравнению с контролем.

C30-amides of 3-O-acetylglycyrrhetic acid containing aromatic and heterocyclic pharmacophores were synthesized by the acid chloride method. The antiulcer activity of 3-O-acetylglycyrrhetic acid amides with piperazine (IV), aniline (VI), and 2-aminothiazole-3-phenyl (X) was studied in the indomethacin ulcer model of the gastric mucosa of rats at a dose of 50 mg/kg. Amides IV and X had the highest antiulcer activity comparable to that of the reference drug Omez.

У крыс линии Вистар вызывали гипергликемию стрептозотоцином (80 мг/кг, внутрибрюшинно), после чего животные получали 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]-декан-4-он (Р-11) в дозе 23 мг/кг в течение 14 дней и у них изучали мнестические функции в тесте «Условный рефлекс пассивного избегания». На этапе воспроизведения условного рефлекса, в группе Р-11 время пребывания животных в отсеке составило в среднем 146,2 ± 9,1 с, у контрольных животных с сахарным диабетом — 243,7 ± 10,76 с. В опытах in vivo и in vitro выявлена способность Р-11 улучшать реологические свойства крови у крыс, замедляя агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, и образование тромбина в тесте «Проторомбиновое время». У крыс, получавших Р-11 in vivo в дозе 23 мг/кг, амплитуда агрегации тромбоцитов достигла 6,0 ± 2,0 %, в условиях in vitro в концентрации 4  10–4 г/мл — 9,0 ± 1,0 %. При внесении Р-11 в плазму крови в концентрации 2  10–6 г/мл протромбиновое время увеличилось до 24,3 ± 1,1 с.

У крыс линии Вистар вызывали гипергликемию стрептозотоцином (80 мг/кг, внутрибрюшинно), после чего животные получали 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]-декан-4-он (Р-11) в дозе 23 мг/кг в течение 14 дней и у них изучали мнестические функции в тесте «Условный рефлекс пассивного избегания». На этапе воспроизведения условного рефлекса, в группе Р-11 время пребывания животных в отсеке составило в среднем 146,2 ± 9,1 с, у контрольных животных с сахарным диабетом — 243,7 ± 10,76 с. В опытах in vivo и in vitro выявлена способность Р-11 улучшать реологические свойства крови у крыс, замедляя агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, и образование тромбина в тесте «Проторомбиновое время». У крыс, получавших Р-11 in vivo в дозе 23 мг/кг, амплитуда агрегации тромбоцитов достигла 6,0 ± 2,0 %, в условиях in vitro в концентрации 4  10–4 г/мл — 9,0 ± 1,0 %. При внесении Р-11 в плазму крови в концентрации 2  10–6 г/мл протромбиновое время увеличилось до 24,3 ± 1,1 с.

Хлорангидридным методом осуществлен синтез С30-амидов 3-О-ацетил-глицирретовой кислоты, содержащих ароматические и гетероциклические фармакофорные группы. Исследована противоязвенная активность амидов 3-О-ацетил-глицирретовой кислоты с пиперазином (IV), анилином (VI) и 3-фенил-2-аминотиазолом (X) на модели индометациновых язв слизистой оболочки желудка крыс в дозе 50 мг/кг. Наибольшей противоязвенной активностью, сопоставимой с препаратом сравнения Омез, обладали амиды IV и X.

Этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1 (11-дезоксимизопростол) — аналог синтетического производного простагландина Е1 (ПГЕ1) — мизопростола, широко применяемого для прерывания беременности в ранние сроки и созревания шейки матки. При пероральном введении лекарственного средства на основе 11-дезоксимизопростола (ЛС) в дозе 1,2 мг/кг наблюдали прерывание беременности у 60 % (p = 0,04) самок крыс. При сочетании ЛС с мифепристоном (7 мг/кг) количество животных с абортами возросло до 86,6 % (p = 0,0009), при этом среднее количество плодов уменьшилось в 4,9 раза (p < 0,001) по сравнению с интактными животными. Было показано, что введение ЛС в дозе 1,2 мг/кг снижает уровень прогестерона в яичниках крыс в 2 раза (p < 0,001) по сравнению с интактными беременными животными. ЛС в дозе 1,2 мг/кг при пероральном введении самцам крыс не оказало влияния на тромбоцитарное и плазменное звено гемостаза по сравнению с интактным контролем. ЛС в дозе 0,16 мг/кг понижало максимальную амплитуду агрегации тромбоцитов, вызванную АДФ, в 4,2 раза (p < 0,001) и увеличивало время образования тромба в 1,6 раза (p < 0,01), по сравнению с интактным контролем.

На экспериментальной модели острого токсического гепатита, вызванного четыреххлористым углеродом у крыс, изученные тритерпеновые никотиноаты при ежедневном пероральном введении крысам (12 мг/кг, 10 дней) обладают желчегонной активностью, увеличивая количество выделяемой желчи в среднем на 70 % и скорость ее выделения в среднем на 57 %. Время биотрансформации печенью гексенала изученные соединения сокращали на 17 % (p < 0,05). Наибольшую гепатопротекторную активность проявляли диникотиноат бетулина и его гидрохлорид и гидробромид, при их введении уровень маркерных ферментов трансаминаз в сыворотке крови крыс с токсическим гепатитом в среднем снижался на 34 % (p < 0,05).

Синтезирован комплекс включения 11-дезоксимизопростола (II) с глицирризиновой кислотой состава 1:4 (комплекс III), проявляющий высокую противоязвенную активность на экспериментальных моделях язв слизистой оболочки желудка (СОЖ) у крыс линии Вистар, индуцированных индометацином и диклофенаком. Комплекс III в дозе 1 мг/кг (0,1 мг II) уменьшал количество индометациновых язв СОЖ на 46,4 % (р < 0,012) по сравнению с контрольной группой и на 39,2 % по сравнению с II в той же дозе. На модели язв СОЖ, вызванных диклофенаком, противоязвенная активность комплекса III в дозе 1 мг/кг была в 5,8 раз выше, чем у исходного простагландина в эквивалентной дозе (0,1 мг/кг).

A 1:4 inclusion complex of 11-deoxymisoprostol (II) with glycyrrhizic acid (complex III) was synthesized and exhibited high anti-ulcer activity in experimental models of gastric mucosal ulcers (GMUs) inWistar rats induced by indomethacin and diclofenac. Complex III at a dose of 1 mg/kg (0.1 mg of II) reduced the number of indomethacin gastric ulcers by 46.4% (p < 0.012) as compared with the control group and by 39.2% as compared with II at the same dose. The anti-ulcer activity of complex III at a dose of 1 mg/kg was 5.8 times higher than that of the initial prostaglandin at an equivalent dose (0.1 mg/kg) in a model of gastric ulcers caused by diclofenac.

Conjugates of glycyrrhizic acid (GA) with methyl esters of L-amino acids (valine, methionine, and glutamic acid) containing the amino-acid residues in the carbohydrate moiety of the glycoside were synthesized using 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide. The resulting GA conjugates at a dose of 2 mg/kg stimulated a primary immune response (production of antibody-forming cells, AFCs) in outbred mice by 1.6 - 3 times as compared with the control. The conjugate of GA with Glu(OMe)2 stimulated antibody genesis in outbred mice 1.7 times more efficiently than N-acetylmuramyl dipeptide and showed a stimulating effect on AFC production in the spleen of CBA mice.

Синтезированы конъюгаты глицирризиновой кислоты (ГК) с метиловыми эфирами L-аминокислот (валина, метионина и глутаминовой кислоты), содержащие остатки аминокислот в углеводной части гликозида, с использованием 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Полученные конъюгаты ГК в дозе 2 мг/кг стимулировали первичный иммунный ответ (выработку антителообразующих клеток, АОК) у беспородных мышей в 1,6 – 3 раза по сравнению с контролем. Конъюгат ГК с Glu(OMe)2 стимулировал антителогенез у беспородных мышей в 1,7 раз эффективнее N-ацетилмурамоилдипептида и оказывал стимулирующий эффект на выработку АОК в селезенке мышей линии CBA.

The hypoglycemic activity of glycyrrhizic acid (GA, I), its trisodium (II) and sodium-dilithium salts (III), and a conjugate with L-methionine methyl ester (IV) was studied using an alloxan diabetes model after peroral administration to male Wistar rats. It was found that GA and its conjugate IV at a dose of 100 mg/kg exhibited hypoglycemic activity and reduced the blood glucose content of the animals by 35.5 and 42.6%, respectively, after 120 min. GA conjugate IV had low toxicity and hypoglycemic activity superior to those of GA and acarbose.

Изучена гипогликемическая активность глицирризиновой кислоты (ГК) (I) и ее производных — тринатриевой (II), натрий-дилитиевой (III) солей и конъюгата с метиловым эфиром L-метионина (IV) при пероральном введении крысам-самцам линии Вистар на модели аллоксанового диабета. Установлено, что ГК и ее конъюгат IV в дозе 100 мг/кг обладают гипогликемической активностью и снижают содержание глюкозы в крови животных на 35,5 и 42,6 %, соответственно, через 120 мин. Конъюгат ГК (IV) является малотоксичным веществом и превосходит по гипогликемической активности ГК и акарбозу.

Осуществлен синтез конъюгата глицирризиновой кислоты (ГК) с метиловым эфиром L-фенилаланина с использованием N-гидроксисукцинимида и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Показано, что химическая модификация ГК за счет введения остатков метилового эфира L-фенилаланина в углеводную часть гликозида приводит к образованию малотоксичного вещества, обладающего высокой противовоспалительной активностью, на моделях каррагенинового и формалинового воспалений у мышей, а также противоязвенным действием у крыс, что выгодно отличает данное соединение от известных противовоспалительных препаратов.

The tetra-O-methyl ether of quercetin (QU) 3 (54%), 3,7,4′-tri-O-methyl ether 4 (30%), and a previously unreported 3,7,3-tri-O-methyl ether of QU 5 (7%) were obtained via methylation of QU by an excess of diazomethane in dioxane. Their structures were established using 2D NMR (1H–1H COSY, 1H–1H NOESY, 1H–13C HSQC, 1H–13C HMBC). Tetra-O-methyl ether of QU 3 exhibited pronounced hypoglycemic activity, reduced alloxan-induced hyperglycemia in rats by 44.5% compared to a control, and was 2.7 times more active than QU.

A conjugate of glycyrrhizic acid (GA) with L-phenylalanine methyl ester was synthesized using N-hydroxysuccinimide and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide. Chemical modification of GA via addition of L-phenylalanine methyl ester moieties in the carbohydrate part of the glycoside was shown to form a marginally toxic compound with high anti-inflammatory activity in carrageenan- and formalin-induced mouse inflammation models and with pronounced antiulcer activity in rats. This was a significant advantage of this compound over known anti-inflammatory drugs.

The neurodegenerative diseases have a complex pathogenetic mechanism comprising oxidative stress and receptor system dysfunction caused by various damaging factors such as, for example, brain hypoxia. The purpose of this study was to elucidate the influence of hexahydropyrimidine derivatives on learning, memory, and orientation and locomotor activities in the passive avoidance (PA) and open field (OF) tests and to evaluate these compounds for their potential antihypoxic and antioxidant action on normobaric hypercapnic hypoxia and toxic hypoxia models. We demonstrated that compounds 1a and 1e administered as a single 100 mg/kg dose (p.o.) one hour before the tests increased the latency time to enter the dark compartment for the first time and reduced the time spent in the dark compartment on the 2nd, 7th, and 14th days of PAT and increased the number of squares crossed and hole-pokings in the OF test. It was also shown that single administration of compounds 1a and 1e (in 100 mg/kg dose, p.o.) one hour before generation of hypoxia increased the life span of mice under normobaric hypoxia by 30% (P < 0.05) and, after injection of sodium nitroprusside, they decreased the malondialdehyde (MDA) level and increased the catalase level in the brain of mice. According to molecular docking results, compounds 1a and 1e are bound in the orthosteric active site of M1 muscarinic receptor via supramolecular interactions with a number of functional amino acids. The results indicate that hexahydropyrimidine derivatives have a beneficial effect on the memory, learning processes, and orientation and locomotor activities of rats in an unfamiliar environment and exhibit antihypoxic and antioxidant activities under hypoxia in mice. The cognitive enhancement can be mediated by the effect of lead compounds on the M1 muscarinic acetylcholine receptor.

Introduction. Nootropic drugs are components of complex therapy for various neurological dysfunctions. One of the classes of ND are pyrrolidone derivatives, which, in addition to a direct effect on cognitive functions, increase the brain's resistance to hypoxia. Aim. The work was to study the effect of the 3-aminopyrrolidin-2-one derivative containing the norbornane fragment (P-11) on different memory phases in rats and to evaluate its antihypoxic properties. Materials and methods. The effect of P-11 on memory was assessed on passive avoidance test (PAT) in rats. The antihypoxic properties of P-11 were studied on a model of acute normobaric hypoxia with hypercapnia, assessing the life span of laboratory animals and the level of lipid peroxidation processes in the brain. Results and discussion. It was shown that the introduction of P-11 at different stages of the development of passive avoidance reaction improves the ability of animals to learn and extract a memorable trace of pain stimulation 24 hours after the development of a reflex. On a model of normobaric hypoxia with a single injection, P-11 showed a tendency to increase the life span of rats relative to the control, and with a 14-day treatment, pronounced antihypoxic properties were observed compared with other pyrrolidone derivatives, pyracetam and phenotropil, which manifested in an increase in life span of mice, as well as in lowering lipid peroxidation processes in brain tissue. Conclusion. Thus, it was shown that a new derivative 3-aminopyrrolidin-2-it exhibits nootropic and antihypoxic properties.

Introduction . Nootropic drugs are components of complex therapy for various neurological dysfunctions. One of the classes of ND are pyrrolidone derivatives, which, in addition to a direct effect on cognitive functions, increase the brain's resistance to hypoxia. Aim . The work was to study the effect of the 3-aminopyrrolidin-2-one derivative containing the norbornane fragment (P-11) on different memory phases in rats and to evaluate its antihypoxic properties. Materials and methods . The effect of P-11 on memory was assessed on passive avoidance test (PAT) in rats. The antihypoxic properties of P-11 were studied on a model of acute normobaric hypoxia with hypercapnia, assessing the life span of laboratory animals and the level of lipid peroxidation processes in the brain. Results and discussion . It was shown that the introduction of P-11 at different stages of the development of passive avoidance reaction improves the ability of animals to learn and extract a memorable trace of pain stimulation 24 hours after the development of a reflex. On a model of normobaric hypoxia with a single injection, P-11 showed a tendency to increase the life span of rats relative to the control, and with a 14-day treatment, pronounced antihypoxic properties were observed compared with other pyrrolidone derivatives, pyracetam and phenotropil, which manifested in an increase in life span of mice, as well as in lowering lipid peroxidation processes in brain tissue. Conclusion . Thus, it was shown that a new derivative 3-aminopyrrolidin-2-it exhibits nootropic and antihypoxic properties.