В работе получена новая группа соединений — бис-(2,3,4-триметоксибензил)алканди-аминов, изучена их антиишемическая и антиаритмическая активность. Установлено, что замена центрального атома азота триазаалканового линкера ранее изученного соединения АЛМ-802 на атом углерода и укорочение длины линкера приводит к сохранению спектра его кардиотропной активности у соответствующих веществ. Наиболее активными соединениями среди нового ряда оказались АЛМ-844 (дигидрохлорид N1,N 5-бис(2,3,4-триметоксибензил)пентан-1,5-диамина), и АЛМ-851 (дигидрохлорид N1,N 3-бис(2,3,4-триметоксибензил)пропан-1,4-диамина).

Ранее нами были получены соединения АЛМ-802 (тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина) и АЛМ-803 (тригидрохлорид N1-(3,4,5-триметоксибензил)-N2-{2-[(3,4,5-триметоксибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина), сочетающие фармакофорные элементы ингибиторов окисления свободных жирных кислот триметазидина и ранолазина и блокатора медленных кальциевых каналов верапамила. Эти вещества обладали противоишемической и антиаритмической активностью. В данной работе получено новое соединение АЛМ-843 (тригидрохлорид N1-(3,4-диметоксибензил)-N2-{2-[(3,4-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина), проявившее только антиаритмическое действие. На основание этого сделано предположение о том, что антиаритмическая активность линейных производных алкоксифенилтриазаалканов обусловлена наличием в них 3,4-диметоксифенильного фармакофора, содержащегося и в верапамиле. Это предположение было подтверждено методом молекулярного докинга, с использованием которого выявлено сходство в связывании всех перечисленных производных алкоксифенилтриазаалканов с сайтом связывания верапамила потенциал-зависимого Ca2+-канала.

Сконструирована и синтезирована новая группа потенциальных pFOX-ингибиторов в ряду линейных метоксифенилтриазаалканов. У большинства полученных соединений выявлена кардиотропная активность в экспериментах на грызунах. Наиболее активное соединение, тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (ЛМ-1), сочетающее противоишемическую, антиаритмическую и антифибрилляторную активность (1 мг/кг, внутривенно) и невысокую токсичность (LD50 = 119 мг/кг, мыши, внутрибрюшинно), было отобрано для развития в качестве потенциального кардиотропного препарата.

Resume. Methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by isoproterenol (20 |jg/kg/ min, i.v.). Endothelial dysfunction was induced, causing hyperhomocysteinemia in rats (methionine 3 g/kg intragastrically 1 time per day for 7 days). The aim. To study on the subendocardial ischemia model in rats the peculiarities of the anti-ischemic action of p-FOX inhibitor trimetazidine and trihydrochloride N 1 -(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N 2 -{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine constructed on the basis of its structure (compound ALM-802) under conditions of endothelial dysfunction. Results. It was shown that in rats with an intact vascular bed and the reference drug trimetazidine (30 mg/kg, i.v.) and the compound ALM-802 (2 mg/kg, i.v.) demonstrated pronounced anti-ischemic activity, while in animals with endothelial dysfunction only the compound ALM-802 was effective. Conclusion. Endothelial dysfunction prevents the implementation of the trimetazidine anti-ischemic action, but does not affect on the compound ALM-802 effect. When studying the anti-ischemic properties of new pharmacological substances, it is advisable to carry out a certain part of the experiments in model experiments that reproduce endothelial dysfunction.

Осуществлен синтез новой группы соединений — 1-(метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил)амино)этил]пиперазинов 1 — и уточнено влияние строения триазаалканового линкера на кардиотропное действие в ряду этих соединений в сравнении с ранее изученными линейными и циклическими метоксифенилтриазаалканами. Наиболее активным соединением новой группы оказалось 1д (тригидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксибензил)-4-{2-[(3,4,5-триметоксибензил)амно]этил}пиперазина), обладающее достоверной антиаритмической активностью на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий.

Осуществлен синтез новой группы соединений — 1-(метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил)амино)этил]пиперазин-2,3-дионов. В сравнении с ранее изученными линейными метоксифенилтриазаалканами выявлено влияние строения триазаалканового линкера на кардиотропное действие соответствующих соединений. Наибольшей эффективностью в ряду новой группы обладал 1-(2,4-диметоксибензил)-4{2-[(2,4-диметоксибензил)амино]этил}пиперазин-2,3-дион, который в дозе 2 мг/кг проявлял достоверную антиаритмическую активность на модели хлоридкальциевой аритмии и активность на уровне тенденции на моделях аконитиновой аритмии и реперфузионной фибрилляции желудочков сердца.

A new compound ALM-803 (trihydrochloride N 1 -(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N 2 -{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine) was synthesized as analog of ALM 802, differing from it by the position of the methoxy groups in the phenyl rings. It is established that this structural change leads to the disappearance of anti-ischemic activity and antiarrhythmic activity on the model of aconitine arrhythmia in rats, but the antiarrhythmic activity on models of chloride-calcium arrhythmia and electrical fibrillation of the heart of rats remained (1 mg/kg, intravenously).

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Синтезирована новая химическая группа N-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-N-(ω-аминоалкил)амидов нитробензойных кислот, обладающих оригинальным спектром антиаритмической активности. Изучена связь между химическим строением полученных соединений и их действием. Наиболее активное соединение группы — гидрохлорид N-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-N-[3-(диэтиламино)пропил]-4-нитробензолкарбоксамида — отобрано в качестве потенциального препарата для подробных фармакологических и токсикологических исследований.