Сконструированы, синтезированы и исследованы новые несимметричные аналоги соединения АЛМ-851 — N-бензил-N’-(2,3,4-триметоксибензил)пропандиамины общей формулы 1, в которых проварьировано строение одной из ароматических групп. Показано, что соединения 1 имеют высокую степень соответствия расчетным фармакофорным моделям блокаторов hERG, Kv1.5-, Nav1.5-, Cav1.2- и HCN-каналов, лигандов RyR2-, σ1-рецепторов и β1-адренорецепторов. Изучена противоишемическая и антиаритмическая активность новых соединений 1, а также проведен анализ их ADME-характеристик. Получено подтверждение гипотезы о том, что ключевую роль в активности соединений такого типа играет 2,3,4-триметоксифенильная группа, используемая в качестве одного из ароматических фармакофоров. При этом как длина линкера, так и строение второго ароматического фрагмента оказывают существенно меньшее влияние на их биологические эффекты. Анализ расчетных фармакокинетических параметров соединений группы 1 в целом показал их сходство с таковыми для АЛМ-851 и превосходство над АЛМ-802. Лучшие результаты среди новых соединений показало вещество 1б, продемонстрировавшее наличие статистически значимых эффектов во всех использованных моделях аритмии и ишемии.

Получена новая группа несимметричных аналогов соединения АЛМ-802 — N1-бензил-N2-(2-((2,3,4-триметоксибензил)амино)этил)этан-1,2-диамины общей формулы 1, в которых варьировали строение одной из ароматических групп. Изучены противоишемическая и антиаритмическая активность новых соединений, а также оценены их фармакокинетические характеристики. Установлено, что ключевую роль в проявлении активности соединений такого типа играет 2,3,4-триметоксифенильная группа, используемая в качестве одного из ароматических фармакофоров. Наличие второй ароматической группы также важно, так как ее удаление приводит к исчезновению кардиотропной активности, однако ее строение оказывает существенно меньшее влияние на активность соответствующих соединений, поскольку достаточно широкое варьирование заместителей в этой группе приводит к сохранению активности в большинстве моделей аритмии и ишемии.

В работе получены новые соединения группы бис-(2,3,4-триметоксибензил)пропанди-аминов, изучена их антиишемическая и антиаритмическая активность. Установлено, что введение гидроксильной группы в центральную часть пропанового линкера практически не изменяет спектр кардиотропных свойств незамещенного соединения АЛМ-851, в то время как введение двух метильных групп приводит к полному исчезновению как антиаритмической, так и антиишемической активности. Соединение АЛМ-850 (дигидрохлорид 1,3-бис((2,3,4-три-метоксибензил)амино)пропан-2-ола) в дозе 3 мг/кг значимо препятствовало развитию нарушений ритма и гибели животных на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий, а также снижало депрессию сегмента ST в модели изопротереноловой ишемии.

Получены новые соединения группы бис-(2,3,4-триметоксифенил)азаалканов, отличающихся строением центрального атома. Изучена антиишемическая и антиаритмическая активность новых соединений, а также проанализированы их ADME-характеристики (всасывание, распределение, метаболизм, выведение). Установлено, что замена центрального атома азота на другие атомы (кислород, углерод, сера) практически не влияет на антиаритмические и антиишемические свойства соответствующих соединений, но приводит к улучшению их расчетной пероральной биодоступности. Отобрано перспективное соединение АЛМ-863 (дигидрохлорид 2,2’-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина)), которое в дозе 3 мг/кг (внутривенно) полностью повторяло спектр кардиотропных свойств прототипа АЛМ-802 (2 мг/кг, внутривенно), но было менее токсичным и превосходило его по расчетным фармакокинетическим параметрам.

В работе получены органические соли N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-три- метоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (I) — сукцинат АЛМ-802S и цитрат АЛМ-802С. Установлено, что эти органические соли полностью сохраняют антиаритмические и антиишемические свойства тригидрохлорида I — соединения АЛМ-802 в эквимолярных дозах (2,15 – 2,75 мг/кг, в/в введение). Новые соединения относятся к VI классу токсичности, то есть являются малотоксичными веществами. Значения LD50 для органических солей I в пересчете на основание соответствуют таковому для его тригидрохлорида. При этом рН растворов органических солей I значительно выше, чем для тригидрохлорида I (5,5 – 5,8 против 3,5), что позволяет избежать местнораздражающего действия и нежелательных органолептических свойств.

В работе получены органические соли N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-три- метоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (I) — сукцинат АЛМ-802S и цитрат АЛМ-802С. Установлено, что эти органические соли полностью сохраняют антиаритмические и антиишемические свойства тригидрохлорида I — соединения АЛМ-802 в эквимолярных дозах (2,15 – 2,75 мг/кг, в/в введение). Новые соединения относятся к VI классу токсичности, то есть являются малотоксичными веществами. Значения LD50 для органических солей I в пересчете на основание соответствуют таковому для его тригидрохлорида. При этом рН растворов органических солей I значительно выше, чем для тригидрохлорида I (5,5 – 5,8 против 3,5), что позволяет избежать местнораздражающего действия и нежелательных органолептических свойств.

В работе получена новая группа соединений — бис-(2,3,4-триметоксибензил)алканди-аминов, изучена их антиишемическая и антиаритмическая активность. Установлено, что замена центрального атома азота триазаалканового линкера ранее изученного соединения АЛМ-802 на атом углерода и укорочение длины линкера приводит к сохранению спектра его кардиотропной активности у соответствующих веществ. Наиболее активными соединениями среди нового ряда оказались АЛМ-844 (дигидрохлорид N1,N 5-бис(2,3,4-триметоксибензил)пентан-1,5-диамина), и АЛМ-851 (дигидрохлорид N1,N 3-бис(2,3,4-триметоксибензил)пропан-1,4-диамина).

The investigation purpose. N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine (ALM-802 compounds) cardioprotective effect has been studied in rat models of subendocardial ischemia caused by isoproterenol and dobutamine. Material and methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by infusion of isoproterenol (20 µg/kg/min i.v.) or dobutamine (80 µg/kg/min i.v.). Results. It was shown that in anesthetized rats, isoproterenol and dobutamine caused almost the same ST-segment depression in the II standard ECG lead. The compound ALM-802 (2 mg/kg i.v.), administered 2 minutes before the infusion start of isoproterenol or dobutamine, equally prevented the occurrence of ischemic changes on the ECG. Conclusion. The non-selective beta-adrenomimetic isoproterenol and the selective β1-adrenomimetic dobutamine cause subendocardial ischemia of the same intensity in anesthetized rats. The compound ALM-802 has a pronounced anti-ischemic effect on both models.

Ранее нами были получены соединения АЛМ-802 (тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина) и АЛМ-803 (тригидрохлорид N1-(3,4,5-триметоксибензил)-N2-{2-[(3,4,5-триметоксибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина), сочетающие фармакофорные элементы ингибиторов окисления свободных жирных кислот триметазидина и ранолазина и блокатора медленных кальциевых каналов верапамила. Эти вещества обладали противоишемической и антиаритмической активностью. В данной работе получено новое соединение АЛМ-843 (тригидрохлорид N1-(3,4-диметоксибензил)-N2-{2-[(3,4-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина), проявившее только антиаритмическое действие. На основание этого сделано предположение о том, что антиаритмическая активность линейных производных алкоксифенилтриазаалканов обусловлена наличием в них 3,4-диметоксифенильного фармакофора, содержащегося и в верапамиле. Это предположение было подтверждено методом молекулярного докинга, с использованием которого выявлено сходство в связывании всех перечисленных производных алкоксифенилтриазаалканов с сайтом связывания верапамила потенциал-зависимого Ca2+-канала.

The review discusses modern views about the structure and functions of Epac proteins (exchange proteins directly activated by cyclic adenosine monophosphate). The involvement of Epac proteins both in the regulation of the physiological functions of the body and in the initiation of various pathological processes allows to consider them as a fundamentally new biological target for creating original, highly effective drugs. Information on existing Epac protein agonists and antagonists was collected, and the influence of Epac ligands structure on the values of their affinity and selectivity was analyzed. Presumptive mechanisms of the interaction of ligands with Epac proteins are presented.

Resume. To study the features of an atrium depolarization on the dynamics of the cardioelectric field on the body surface at rats with an alcoholic cardiomyopathy. The cardioelectric field on the body surface of rats with an alcoholic cardiomyopathy was investigated during an atrium depolarization by the method of multiple synchronous cardioelectrotopography. In experimental and control animals, reflecting atrial depolarization, is formed before the appearance of the P„ wave on the ECG, inversion of the body surface potential mapping (BSMP) regions occurs before the beginning of the ascending phase of the P„ wave. In rats of the experimental group, it is shown an increase in the heart rate, the total duration of atrial depolarization, the period of the ascending and descending phases of the P„ wave on the ECG; later (relative to the peak of the R M -wave) inversion of the BSMP regions and the beginning of the P II wave by comparison with the control animals. The duration of inversion in experimental rats significantly increased compared with the control. Alcoholic cardiomyopathy leads to significant changes in the spatial and temporal parameters of the cardioelectric field at the initial stages of atrium depolarization, an increase in the non-uniformity of depolarization and a high risk of atrial arrhythmias.

Сконструирована и синтезирована новая группа потенциальных pFOX-ингибиторов в ряду линейных метоксифенилтриазаалканов. У большинства полученных соединений выявлена кардиотропная активность в экспериментах на грызунах. Наиболее активное соединение, тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (ЛМ-1), сочетающее противоишемическую, антиаритмическую и антифибрилляторную активность (1 мг/кг, внутривенно) и невысокую токсичность (LD50 = 119 мг/кг, мыши, внутрибрюшинно), было отобрано для развития в качестве потенциального кардиотропного препарата.

Resume. Methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by isoproterenol (20 |jg/kg/ min, i.v.). Endothelial dysfunction was induced, causing hyperhomocysteinemia in rats (methionine 3 g/kg intragastrically 1 time per day for 7 days). The aim. To study on the subendocardial ischemia model in rats the peculiarities of the anti-ischemic action of p-FOX inhibitor trimetazidine and trihydrochloride N 1 -(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N 2 -{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine constructed on the basis of its structure (compound ALM-802) under conditions of endothelial dysfunction. Results. It was shown that in rats with an intact vascular bed and the reference drug trimetazidine (30 mg/kg, i.v.) and the compound ALM-802 (2 mg/kg, i.v.) demonstrated pronounced anti-ischemic activity, while in animals with endothelial dysfunction only the compound ALM-802 was effective. Conclusion. Endothelial dysfunction prevents the implementation of the trimetazidine anti-ischemic action, but does not affect on the compound ALM-802 effect. When studying the anti-ischemic properties of new pharmacological substances, it is advisable to carry out a certain part of the experiments in model experiments that reproduce endothelial dysfunction.

Осуществлен синтез новой группы соединений — 1-(метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил)амино)этил]пиперазинов 1 — и уточнено влияние строения триазаалканового линкера на кардиотропное действие в ряду этих соединений в сравнении с ранее изученными линейными и циклическими метоксифенилтриазаалканами. Наиболее активным соединением новой группы оказалось 1д (тригидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксибензил)-4-{2-[(3,4,5-триметоксибензил)амно]этил}пиперазина), обладающее достоверной антиаритмической активностью на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий.