Сконструированы, синтезированы и исследованы новые несимметричные аналоги соединения АЛМ-851 — N-бензил-N’-(2,3,4-триметоксибензил)пропандиамины общей формулы 1, в которых проварьировано строение одной из ароматических групп. Показано, что соединения 1 имеют высокую степень соответствия расчетным фармакофорным моделям блокаторов hERG, Kv1.5-, Nav1.5-, Cav1.2- и HCN-каналов, лигандов RyR2-, σ1-рецепторов и β1-адренорецепторов. Изучена противоишемическая и антиаритмическая активность новых соединений 1, а также проведен анализ их ADME-характеристик. Получено подтверждение гипотезы о том, что ключевую роль в активности соединений такого типа играет 2,3,4-триметоксифенильная группа, используемая в качестве одного из ароматических фармакофоров. При этом как длина линкера, так и строение второго ароматического фрагмента оказывают существенно меньшее влияние на их биологические эффекты. Анализ расчетных фармакокинетических параметров соединений группы 1 в целом показал их сходство с таковыми для АЛМ-851 и превосходство над АЛМ-802. Лучшие результаты среди новых соединений показало вещество 1б, продемонстрировавшее наличие статистически значимых эффектов во всех использованных моделях аритмии и ишемии.

Получена новая группа несимметричных аналогов соединения АЛМ-802 — N1-бензил-N2-(2-((2,3,4-триметоксибензил)амино)этил)этан-1,2-диамины общей формулы 1, в которых варьировали строение одной из ароматических групп. Изучены противоишемическая и антиаритмическая активность новых соединений, а также оценены их фармакокинетические характеристики. Установлено, что ключевую роль в проявлении активности соединений такого типа играет 2,3,4-триметоксифенильная группа, используемая в качестве одного из ароматических фармакофоров. Наличие второй ароматической группы также важно, так как ее удаление приводит к исчезновению кардиотропной активности, однако ее строение оказывает существенно меньшее влияние на активность соответствующих соединений, поскольку достаточно широкое варьирование заместителей в этой группе приводит к сохранению активности в большинстве моделей аритмии и ишемии.

В работе получены новые соединения группы бис-(2,3,4-триметоксибензил)пропанди-аминов, изучена их антиишемическая и антиаритмическая активность. Установлено, что введение гидроксильной группы в центральную часть пропанового линкера практически не изменяет спектр кардиотропных свойств незамещенного соединения АЛМ-851, в то время как введение двух метильных групп приводит к полному исчезновению как антиаритмической, так и антиишемической активности. Соединение АЛМ-850 (дигидрохлорид 1,3-бис((2,3,4-три-метоксибензил)амино)пропан-2-ола) в дозе 3 мг/кг значимо препятствовало развитию нарушений ритма и гибели животных на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий, а также снижало депрессию сегмента ST в модели изопротереноловой ишемии.

Получены новые соединения группы бис-(2,3,4-триметоксифенил)азаалканов, отличающихся строением центрального атома. Изучена антиишемическая и антиаритмическая активность новых соединений, а также проанализированы их ADME-характеристики (всасывание, распределение, метаболизм, выведение). Установлено, что замена центрального атома азота на другие атомы (кислород, углерод, сера) практически не влияет на антиаритмические и антиишемические свойства соответствующих соединений, но приводит к улучшению их расчетной пероральной биодоступности. Отобрано перспективное соединение АЛМ-863 (дигидрохлорид 2,2’-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина)), которое в дозе 3 мг/кг (внутривенно) полностью повторяло спектр кардиотропных свойств прототипа АЛМ-802 (2 мг/кг, внутривенно), но было менее токсичным и превосходило его по расчетным фармакокинетическим параметрам.

В работе получены органические соли N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-три- метоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (I) — сукцинат АЛМ-802S и цитрат АЛМ-802С. Установлено, что эти органические соли полностью сохраняют антиаритмические и антиишемические свойства тригидрохлорида I — соединения АЛМ-802 в эквимолярных дозах (2,15 – 2,75 мг/кг, в/в введение). Новые соединения относятся к VI классу токсичности, то есть являются малотоксичными веществами. Значения LD50 для органических солей I в пересчете на основание соответствуют таковому для его тригидрохлорида. При этом рН растворов органических солей I значительно выше, чем для тригидрохлорида I (5,5 – 5,8 против 3,5), что позволяет избежать местнораздражающего действия и нежелательных органолептических свойств.

В работе получена новая группа соединений — бис-(2,3,4-триметоксибензил)алканди-аминов, изучена их антиишемическая и антиаритмическая активность. Установлено, что замена центрального атома азота триазаалканового линкера ранее изученного соединения АЛМ-802 на атом углерода и укорочение длины линкера приводит к сохранению спектра его кардиотропной активности у соответствующих веществ. Наиболее активными соединениями среди нового ряда оказались АЛМ-844 (дигидрохлорид N1,N 5-бис(2,3,4-триметоксибензил)пентан-1,5-диамина), и АЛМ-851 (дигидрохлорид N1,N 3-бис(2,3,4-триметоксибензил)пропан-1,4-диамина).

The investigation purpose. N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine (ALM-802 compounds) cardioprotective effect has been studied in rat models of subendocardial ischemia caused by isoproterenol and dobutamine. Material and methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by infusion of isoproterenol (20 µg/kg/min i.v.) or dobutamine (80 µg/kg/min i.v.). Results. It was shown that in anesthetized rats, isoproterenol and dobutamine caused almost the same ST-segment depression in the II standard ECG lead. The compound ALM-802 (2 mg/kg i.v.), administered 2 minutes before the infusion start of isoproterenol or dobutamine, equally prevented the occurrence of ischemic changes on the ECG. Conclusion. The non-selective beta-adrenomimetic isoproterenol and the selective β1-adrenomimetic dobutamine cause subendocardial ischemia of the same intensity in anesthetized rats. The compound ALM-802 has a pronounced anti-ischemic effect on both models.

Ранее нами были получены соединения АЛМ-802 (тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина) и АЛМ-803 (тригидрохлорид N1-(3,4,5-триметоксибензил)-N2-{2-[(3,4,5-триметоксибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина), сочетающие фармакофорные элементы ингибиторов окисления свободных жирных кислот триметазидина и ранолазина и блокатора медленных кальциевых каналов верапамила. Эти вещества обладали противоишемической и антиаритмической активностью. В данной работе получено новое соединение АЛМ-843 (тригидрохлорид N1-(3,4-диметоксибензил)-N2-{2-[(3,4-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина), проявившее только антиаритмическое действие. На основание этого сделано предположение о том, что антиаритмическая активность линейных производных алкоксифенилтриазаалканов обусловлена наличием в них 3,4-диметоксифенильного фармакофора, содержащегося и в верапамиле. Это предположение было подтверждено методом молекулярного докинга, с использованием которого выявлено сходство в связывании всех перечисленных производных алкоксифенилтриазаалканов с сайтом связывания верапамила потенциал-зависимого Ca2+-канала.

Сконструирована и синтезирована новая группа потенциальных pFOX-ингибиторов в ряду линейных метоксифенилтриазаалканов. У большинства полученных соединений выявлена кардиотропная активность в экспериментах на грызунах. Наиболее активное соединение, тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (ЛМ-1), сочетающее противоишемическую, антиаритмическую и антифибрилляторную активность (1 мг/кг, внутривенно) и невысокую токсичность (LD50 = 119 мг/кг, мыши, внутрибрюшинно), было отобрано для развития в качестве потенциального кардиотропного препарата.

Осуществлен синтез новой группы соединений — 1-(метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил)амино)этил]пиперазинов 1 — и уточнено влияние строения триазаалканового линкера на кардиотропное действие в ряду этих соединений в сравнении с ранее изученными линейными и циклическими метоксифенилтриазаалканами. Наиболее активным соединением новой группы оказалось 1д (тригидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксибензил)-4-{2-[(3,4,5-триметоксибензил)амно]этил}пиперазина), обладающее достоверной антиаритмической активностью на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий.

Осуществлен синтез новой группы соединений — 1-(метоксибензил)-4-[2-((метоксибензил)амино)этил]пиперазин-2,3-дионов. В сравнении с ранее изученными линейными метоксифенилтриазаалканами выявлено влияние строения триазаалканового линкера на кардиотропное действие соответствующих соединений. Наибольшей эффективностью в ряду новой группы обладал 1-(2,4-диметоксибензил)-4{2-[(2,4-диметоксибензил)амино]этил}пиперазин-2,3-дион, который в дозе 2 мг/кг проявлял достоверную антиаритмическую активность на модели хлоридкальциевой аритмии и активность на уровне тенденции на моделях аконитиновой аритмии и реперфузионной фибрилляции желудочков сердца.

A new compound ALM-803 (trihydrochloride N 1 -(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N 2 -{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine) was synthesized as analog of ALM 802, differing from it by the position of the methoxy groups in the phenyl rings. It is established that this structural change leads to the disappearance of anti-ischemic activity and antiarrhythmic activity on the model of aconitine arrhythmia in rats, but the antiarrhythmic activity on models of chloride-calcium arrhythmia and electrical fibrillation of the heart of rats remained (1 mg/kg, intravenously).

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Resume. Relevance. One of the actual problems facing modern medical science is the study of mechanisms and the search for effective ways to activate tissue neovascularization. A possible approach to the decision of this problem is the use of TrkA receptor agonists to activate angiogenesis and, as a consequence, improve the vascularization of ischemic tissues. The aim of this investigation was to study the angiogenic and antiischemic activity of the TrkA receptor agonist the nerve growth factor 4th loop dipeptide mimetic the GK-2 compound. Methods. Experiments were performed on models of hind limb ischemia and myocardial infarction in rats. The compound GK-2 (1 mg/kg) was administered intraperitoneally for 14 days. Effects were evaluated using light microscopy and two-dimensional echocardiography. Results. In the model of the hindlimb ischemia in rats, it was shown that GK-2 (1 mg/kg, i.p.) significantly enhances the vascularization of the ischemic sural muscle. The vascularization index of ischemic tissue in animals treated with GK-2 was almost 2 times higher than in control - 27794 (25218 t 35941) and 14725 (9030 t 19630), respectively (p < 0.001). According to light microscopy, the studied compound reduces the intensity of tissue damage. Under conditions of experimental myocardial infarction, the GK-2 compound reduces the pathological remodeling intensity of the heart left ventricle. Conclusion. It can be assumed that the antiischemic effect of GK-2 is associated with increased vascularization of the affected tissue, i.e. with the stimulation of angiogenesis.

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)