Сконструированы, синтезированы и исследованы новые несимметричные аналоги соединения АЛМ-851 — N-бензил-N’-(2,3,4-триметоксибензил)пропандиамины общей формулы 1, в которых проварьировано строение одной из ароматических групп. Показано, что соединения 1 имеют высокую степень соответствия расчетным фармакофорным моделям блокаторов hERG, Kv1.5-, Nav1.5-, Cav1.2- и HCN-каналов, лигандов RyR2-, σ1-рецепторов и β1-адренорецепторов. Изучена противоишемическая и антиаритмическая активность новых соединений 1, а также проведен анализ их ADME-характеристик. Получено подтверждение гипотезы о том, что ключевую роль в активности соединений такого типа играет 2,3,4-триметоксифенильная группа, используемая в качестве одного из ароматических фармакофоров. При этом как длина линкера, так и строение второго ароматического фрагмента оказывают существенно меньшее влияние на их биологические эффекты. Анализ расчетных фармакокинетических параметров соединений группы 1 в целом показал их сходство с таковыми для АЛМ-851 и превосходство над АЛМ-802. Лучшие результаты среди новых соединений показало вещество 1б, продемонстрировавшее наличие статистически значимых эффектов во всех использованных моделях аритмии и ишемии.

Ранее нами была предложена фармакофорная модель ингибиторов матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов (ММП-2 и ММП-9). На основании этой модели и метода молекулярного докинга сконструирован и синтезирован новый ингибитор ММП-2 и ММП-9, 1-({4-[(2, 4-дихлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота (рабочий шифр ГГМ-27). В эксперименте in vitro с использованием флуорогенного субстрата Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 и рекомбинантных ММП-2 и ММП-9 человека показана ингибирующая активность ГГМ-27 по отношению к ММП-2 (Ki 9,4  10–5 М) и ММП-9 (Ki 9,0  10–4 М). Исследование на модели аденокарциномы молочной железы Са755 у самок мышей линии C57Bl/6 показало противоопухолевую активность у соединения ГГМ-27 в дозах 1 и 10 мг/кг при 14-дневном внутрибрюшинном введении. Торможение роста опухоли (ТРО) под влиянием ГГМ-27 в дозах 1 и 10 мг/кг составило, соответственно, 76 и 71 % на 15-е сутки развития опухоли, 63 и 62 % на 21-е сутки. Увеличение средней продолжительности жизни мышей после использования соединения в тех же дозах составило 45 и 47 %. Таким образом, у производного фенилсульфонил-L-оксипролина ГГМ-27, обладающего свойствами ингибитора ММП-2 и ММП-9, установлена противоопухолевая активность на модели аденокарциномы молочной железы Са755.

Производные оксимов бензоилпиридинов и родственных им соединений активно используются в широком спектре исследований, направленных на поиск новых биологически активных веществ. В этой группе были выявлены вещества с противоязвенной, кардиотропной, антигистаминовой, противосудорожной и фунгицидной активностью. В частности, в группе производных оксима 3-бензоилпиридина был создан препарат Ридо-грел, использующийся для профилактики системной тромбоэмболии и в качестве дополнительного средства к тромболитической терапии. Среди оксимов 4-бензоилпиридина было открыто соединение ГИЖ-298, развиваемое в качестве потенциального противосудорожного средства.

Получена новая группа несимметричных аналогов соединения АЛМ-802 — N1-бензил-N2-(2-((2,3,4-триметоксибензил)амино)этил)этан-1,2-диамины общей формулы 1, в которых варьировали строение одной из ароматических групп. Изучены противоишемическая и антиаритмическая активность новых соединений, а также оценены их фармакокинетические характеристики. Установлено, что ключевую роль в проявлении активности соединений такого типа играет 2,3,4-триметоксифенильная группа, используемая в качестве одного из ароматических фармакофоров. Наличие второй ароматической группы также важно, так как ее удаление приводит к исчезновению кардиотропной активности, однако ее строение оказывает существенно меньшее влияние на активность соответствующих соединений, поскольку достаточно широкое варьирование заместителей в этой группе приводит к сохранению активности в большинстве моделей аритмии и ишемии.

Исследована нейропротекторная активность оригинальных лигандов транслокаторного белка 18 кДа (TSPO) соединений ГМЛ-1 и ГМЛ-3 in vitro. Окислительный стресс, вызванный H2O2 (1,5 мМ), приводил к достоверному снижению жизнеспособности клеток гиппокампа мышей линии НТ-22. Соединения ГМЛ-1 и ГМЛ-3 защищали клетки от гибели при внесении как за 24 ч до, так и сразу после повреждения перекисью водорода, в концентрациях 10–6 – 10–9 М.

В работе получены новые соединения группы бис-(2,3,4-триметоксибензил)пропанди-аминов, изучена их антиишемическая и антиаритмическая активность. Установлено, что введение гидроксильной группы в центральную часть пропанового линкера практически не изменяет спектр кардиотропных свойств незамещенного соединения АЛМ-851, в то время как введение двух метильных групп приводит к полному исчезновению как антиаритмической, так и антиишемической активности. Соединение АЛМ-850 (дигидрохлорид 1,3-бис((2,3,4-три-метоксибензил)амино)пропан-2-ола) в дозе 3 мг/кг значимо препятствовало развитию нарушений ритма и гибели животных на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий, а также снижало депрессию сегмента ST в модели изопротереноловой ишемии.

Получены новые соединения группы бис-(2,3,4-триметоксифенил)азаалканов, отличающихся строением центрального атома. Изучена антиишемическая и антиаритмическая активность новых соединений, а также проанализированы их ADME-характеристики (всасывание, распределение, метаболизм, выведение). Установлено, что замена центрального атома азота на другие атомы (кислород, углерод, сера) практически не влияет на антиаритмические и антиишемические свойства соответствующих соединений, но приводит к улучшению их расчетной пероральной биодоступности. Отобрано перспективное соединение АЛМ-863 (дигидрохлорид 2,2’-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина)), которое в дозе 3 мг/кг (внутривенно) полностью повторяло спектр кардиотропных свойств прототипа АЛМ-802 (2 мг/кг, внутривенно), но было менее токсичным и превосходило его по расчетным фармакокинетическим параметрам.

В работе получены органические соли N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-три- метоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (I) — сукцинат АЛМ-802S и цитрат АЛМ-802С. Установлено, что эти органические соли полностью сохраняют антиаритмические и антиишемические свойства тригидрохлорида I — соединения АЛМ-802 в эквимолярных дозах (2,15 – 2,75 мг/кг, в/в введение). Новые соединения относятся к VI классу токсичности, то есть являются малотоксичными веществами. Значения LD50 для органических солей I в пересчете на основание соответствуют таковому для его тригидрохлорида. При этом рН растворов органических солей I значительно выше, чем для тригидрохлорида I (5,5 – 5,8 против 3,5), что позволяет избежать местнораздражающего действия и нежелательных органолептических свойств.

Матриксные металлопротеиназы 2 и 9 типов (ММП-2, ММП-9) относятся к семейству цинк-зависимых эндопептидаз и играют важную роль в патогенезе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). В связи с этим можно предположить, что использование ингибиторов ММП-2/-9 может стать одним из возможных вариантов лекарственного лечения ЛАГ. Ранее нами было сконструировано и синтезировано соединение АЛ-828 (1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин), которое в экспериментах in vitro продемонстрировало ингибирующую активность по отношению к ММП-2 (Ki = 45 мкМ). В экспериментах in vivo, выполненных на модели острого инфаркта миокарда у крыс, показано, что соединение АЛ-828 (30 мг/кг внутрижелудочно) проявляет кардиопротективную активность. В настоящей работе на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией у беспородных мышей-самцов изучена антигипоксическая активность соединения АЛ-828 в интервале доз 0,001 – 30 мг/кг внутрибрюшинно. Показано, что соединение АЛ-828 проявляет антигипоксическую активность в дозе 0,01 мг/кг, сравнимую с таковой для пирацетама в дозе 1000 мг/кг внутрибрюшинно.

В работе получены органические соли N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-три- метоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (I) — сукцинат АЛМ-802S и цитрат АЛМ-802С. Установлено, что эти органические соли полностью сохраняют антиаритмические и антиишемические свойства тригидрохлорида I — соединения АЛМ-802 в эквимолярных дозах (2,15 – 2,75 мг/кг, в/в введение). Новые соединения относятся к VI классу токсичности, то есть являются малотоксичными веществами. Значения LD50 для органических солей I в пересчете на основание соответствуют таковому для его тригидрохлорида. При этом рН растворов органических солей I значительно выше, чем для тригидрохлорида I (5,5 – 5,8 против 3,5), что позволяет избежать местнораздражающего действия и нежелательных органолептических свойств.

Представлен обзор собственных работ по синтезу и изучению фармакологических свойств дипептидных лигандов транслокаторного белка TSPO. Соединения сконструированы на основе оригинальной химико-фармакологической стратегии дизайна коротких пептидных препаратов, подобных известным лекарственным средствам. Рассматривается два ряда дипептидных лигандов TSPO — замещенные триптофанил-изолейцины и замещенные триптофанил-лейцины. Приводятся данные об их анксиолитической активности и предполагаемых молекулярных механизмах действия соединений-лидеров, связь структуры и анксиолитической активности в ряду их аналогов. Описываются фармакофорные элементы, необходимые для проявления анксиолитического эффекта этих соединений. Формулируется гипотеза о структуре эндогенного лиганда TSPO.

В работе получена новая группа соединений — бис-(2,3,4-триметоксибензил)алканди-аминов, изучена их антиишемическая и антиаритмическая активность. Установлено, что замена центрального атома азота триазаалканового линкера ранее изученного соединения АЛМ-802 на атом углерода и укорочение длины линкера приводит к сохранению спектра его кардиотропной активности у соответствующих веществ. Наиболее активными соединениями среди нового ряда оказались АЛМ-844 (дигидрохлорид N1,N 5-бис(2,3,4-триметоксибензил)пентан-1,5-диамина), и АЛМ-851 (дигидрохлорид N1,N 3-бис(2,3,4-триметоксибензил)пропан-1,4-диамина).

The investigation purpose. N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine (ALM-802 compounds) cardioprotective effect has been studied in rat models of subendocardial ischemia caused by isoproterenol and dobutamine. Material and methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by infusion of isoproterenol (20 µg/kg/min i.v.) or dobutamine (80 µg/kg/min i.v.). Results. It was shown that in anesthetized rats, isoproterenol and dobutamine caused almost the same ST-segment depression in the II standard ECG lead. The compound ALM-802 (2 mg/kg i.v.), administered 2 minutes before the infusion start of isoproterenol or dobutamine, equally prevented the occurrence of ischemic changes on the ECG. Conclusion. The non-selective beta-adrenomimetic isoproterenol and the selective β1-adrenomimetic dobutamine cause subendocardial ischemia of the same intensity in anesthetized rats. The compound ALM-802 has a pronounced anti-ischemic effect on both models.

Сконструирована и синтезирована новая группа аминоалкильных производных оксима дибензофуранона. В тесте максимального электрошока выявлена противосудорожная активность у ряда соединений. Наибольшей активностью обладал оксалат О-(2-(диэтил-амино)этил)оксима 3,4,6,7,8,9-гексагидродибензо[b,d]фуран-1(2H)-она (ГИЖ-347), который в дозе 60 мг/кг (мыши, внутрибрюшинно) не уступал по своей эффективности вальпроевой кислоте в дозе 200 мг/кг.

Ранее нами были получены соединения АЛМ-802 (тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина) и АЛМ-803 (тригидрохлорид N1-(3,4,5-триметоксибензил)-N2-{2-[(3,4,5-триметоксибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина), сочетающие фармакофорные элементы ингибиторов окисления свободных жирных кислот триметазидина и ранолазина и блокатора медленных кальциевых каналов верапамила. Эти вещества обладали противоишемической и антиаритмической активностью. В данной работе получено новое соединение АЛМ-843 (тригидрохлорид N1-(3,4-диметоксибензил)-N2-{2-[(3,4-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина), проявившее только антиаритмическое действие. На основание этого сделано предположение о том, что антиаритмическая активность линейных производных алкоксифенилтриазаалканов обусловлена наличием в них 3,4-диметоксифенильного фармакофора, содержащегося и в верапамиле. Это предположение было подтверждено методом молекулярного докинга, с использованием которого выявлено сходство в связывании всех перечисленных производных алкоксифенилтриазаалканов с сайтом связывания верапамила потенциал-зависимого Ca2+-канала.

The review discusses modern views about the structure and functions of Epac proteins (exchange proteins directly activated by cyclic adenosine monophosphate). The involvement of Epac proteins both in the regulation of the physiological functions of the body and in the initiation of various pathological processes allows to consider them as a fundamentally new biological target for creating original, highly effective drugs. Information on existing Epac protein agonists and antagonists was collected, and the influence of Epac ligands structure on the values of their affinity and selectivity was analyzed. Presumptive mechanisms of the interaction of ligands with Epac proteins are presented.

Разработана методика определения родственных примесей в субстанции нового соединения с анксиолитической активностью ГМЛ-3. Разработаны методики ВЭЖХ и ТСХ, позволяющие обнаружить в субстанции исходные и промежуточные продукты синтеза в содержании 0,05 % и менее, а также неидентифицированные примеси. Разработанные методики могут быть использованы в дальнейшем для контроля качества фармацевтической субстанции ГМЛ-3.

Metalloproteinase was discovered by Gross and Lapierre in 1962 for the first time. Since then, more than 20 enzymes of this family have been characterized, and their functions have been studied in detail. Metalloproteinases take part in blood pressure regulation, the cell matrix extension and remodeling, anesthesia, multiple sclerosis, blood coagulation, wound healing, tumor transformation and metastasis, etc. This review covers structure of matrix metalloproteinases, their mechanism of action, as well as MMP's endogenous and exogenous inhibitors. A special place is occupied by analysis of approaches to matrix metalloproteinases synthetic inhibitors and their activity. This review demonstrates the perspectivity of new selective matrix metalloproteinase inhibitors design.

Сконструирована и синтезирована новая группа потенциальных pFOX-ингибиторов в ряду линейных метоксифенилтриазаалканов. У большинства полученных соединений выявлена кардиотропная активность в экспериментах на грызунах. Наиболее активное соединение, тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (ЛМ-1), сочетающее противоишемическую, антиаритмическую и антифибрилляторную активность (1 мг/кг, внутривенно) и невысокую токсичность (LD50 = 119 мг/кг, мыши, внутрибрюшинно), было отобрано для развития в качестве потенциального кардиотропного препарата.