The present work was to study the GSB-106 effect on the immobility behavior of mice Balb/c in the Porsolt test. GSB-106 was administered sub-chronically and chronically intraperitoneal in dose 1 mg/kg. GSB-106 administration significantly decreased immobility time in mice by 1.2 times after 4 days, by 1.3 times after 14 days and 1.2 times after 21 days’ injections. Thus, the dependence of the GSB-106 effect-time administration in the Porsolt test was not established.

Сконструирован и синтезирован димерный дипептидный миметик 2-й петли мозгового нейротрофического фактора гексаметилендиамид бис-(N-гексаноил-серил-лизина), ГТС-201. Он обладает нейропротекторной активностью в концентрациях 10–5 – 10–8 М на культуре иммортализованных гиппокампальных нейронов линии НТ-22 в условиях окислительного стресса, вызванного Н2О2. Методом Вестерн-блот анализа показано, что он активирует TrkB рецепторы и Erk, но не активирует Akt. ГТС-201, в отличие от ранее синтезированного димерного дипептидного миметика 4-й петли ГСБ-106 не обнаруживал антидепрессивную активность в тесте Порсолта на мышах BALB/c в дозах 0,1; 1,0 и 5,0 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Полученные результаты подтверждают ранее выдвинутую Гудашевой Т. А. и Середениным С. Б. оригинальную гипотезу о возможности дивергенции функций нейротрофинов с помощью низкомолекулярных миметиков их отдельных петлеобразных структур.

РЕФЕРАТ Участие BDNF в регуляции нейропластичности и нейрогенеза в гиппокампе, нарушение которой лежит в основе патофизиологии депрессии, позволяет рассматривать этот эндогенный белок как перспективный объект для разработки нового поколения антидепрессантов с нейрофизиологически обоснованным механизмом действия. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова сконструирован и синтезирован низкомолекулярный миметик BDNF ГСБ-106, представляющий собой замещенный димерный дипептид, гексаметилендиамид бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина). Установлено, что ГСБ-106 активирует специфические для BDNF рецепторы TrkB и их основные пострецепторные сигнальные пути MAPK/ERK и PI3K/AKT. ГСБ-106 проявил выраженную антидепрессивную активность в батарее тестов на грызунах при внутрибрюшинном введении в дозах 0.1–1.0 мг/кг. Поскольку при депрессии предпочтительной является пероральная лекарственная форма, что обусловлено длительностью курса фармакотерапии и проведением ее во внебольничных условиях, нами изучены антидепрессивные свойства ГСБ-106, перорально вводимого в виде фармацевтической субстанции и таблетированной лекарственной формы (ЛФ). В тесте вынужденного плавания по Порсолту проведено сравнительное исследование ГСБ-106 и классического антидепрессанта амитриптилина у крыс. Установлено, что антидепрессивная активность ГСБ-106 сохраняется при пероральном введении и проявляется в дозах 0.5–5.0 мг/кг для фармацевтической субстанции и 0.01–5.0 мг/кг для таблетированной формы. Таблетированная форма была активна в 50 раз более низких дозах, чем фармацевтическая субстанция, и по выраженности эффектов превосходила амитриптилин – «золотой стандарт» антидепрессантов. Таким образом, можно заключить, что как в виде субстанции, так и в виде таблетированной лекарственной формы ГСБ-106 обладает антидепрессивными свойствами, что позволяет рассматривать его в качестве перспективного антидепрессивного лекарственного средства, первого в классе – миметиков BDNF. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА ГСБ-106, депрессия, димерный дипептидный миметик BDNF, пероральная лекарственная форма.

На основе структуры бета-изгиба петли 2 мозгового нейротрофического фактора (BDNF) создан его новый дипептидный димерный миметик - гексаметилендиамид бис-(А-гексаноил-Х-се-рил-Х-лизина) (ГТС-201). Он активировал рецепторы TrkB и Erk, не активировал Akt и обладал нейропротекторной активностью in vitro в концентрациях 10-10 М. В отличие от миметиков, активирующих Erk и Akt, ГТС-201 не имел антидепрессивных свойств. Для проявления антидепрессивной активности миметиков BDNF необходима активация его обоих основных сигнальных путей.

A literature overview on the structure and physiological effects of the Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has been carried out. Particular attention was paid to the involvement of BDNF in the pathogenesis of depression and approaches to its low-molecular mimetics design.

TSPO - белок-переносчик холестерина в митохондриальный матрикс (транслокаторный белок), участвует в биосинтезе нейростероидов. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова сконструирован топологический аналог лиганда TSPO Алпидема - дипептид ГД-23 (амид N-карбобензокси-L-триптофанил-L-изолейцина). Установлено, что ГД-23 в дозах 0.05-0.5 мг/кг (в/б) проявляет анксиолитическую активность в приподнятом крестообразном лабиринте и ноотропную активность в тесте распознавания нового объекта в условиях скополаминовой амнезии у грызунов. Показано, что ГД-23 не влияет на спонтанную двигательную активность, что исключает его седативное действие. Анксиолитическая и ноотропная активности ГД-23 блокируются антагонистом TSPO PK11195, что подтверждает участие TSPO в фармакологических эффектах дипептида.

The effect of a new dimeric dipeptide mimetic GK-2 of the loop-4 human NGF (hexamethylendiamide-bis-N-monosuccinyl-glycil-L-lysine) was investigated for the first time on the dynamics of hyperglycemia and body weight loss caused in Wistar rats by streptozotocin (45 mg/kg i.p.) Prophylactic (2 weeks before streptozotocin) daily administration combined with therapeutic (4 weeks after STZ) administration of GK-2 (0.1 mg/kg i.p.) was shown to attenuate significantly the degree of hyperglycemia and to reverse the streptozotocin-induced weight loss.